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Pharmacologie 2 > Transmission Sérotoninergique > Flashcards

Transmission Sérotoninergique Flashcards

1
Q

Quel est le précurseur de la sérotonine?

A

L’acide aminé tryptophane.

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Q

Quel est la voie de synthèse de la sérotonine?

A
  1. Tryptophane
    -tryptophane hydroxylase
  2. 5-hydroxytriptophane
    -décarboxylase
  3. Sérotonine (5-hydroxy-tryptamine)
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Q

Quel est la voie de dégradation de la sérotonine?

A
  1. Sérotonine (5-hydroxy-tryptamine)
    -MAO
  2. 5-hydroxy-indole acétaldéhyde
    -Aldéhyde déshydrogénase ou aldéhyde réductase
    3.1 Acide-5-hydroxy-indole acétique
    3.2 5-hydroxy-tryptophol
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4
Q

Quel est la précurseur de la mélatonine?

A

La sérotonine

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5
Q

Comment se déroule la transmission sérotoninergique au niveau de la synapse?

A
  1. L’acide aminée le tryptophane rentre dans la terminaison nerveuse au moyen de transporteur
  2. le tryptophane sera hydroxylé par la tryptophane hydroxylase afin de former le 5-hydroxy-tryptophane
  3. La décarboxylase transforme ce dernier en sérotonine (5-HT)
  4. La 5-HT est transporter vers la vésicule synaptique au moyen du transporteur VMAT
  5. Suite à une dépolarisation, les canaux voltage-dépendants permettent l’entré du Ca2+ et du Na+ dans la terminaison pré-synaptique
  6. Libération de la 5-HT dans la fente synaptique
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6
Q

Qu’est-ce qu’un hétérorécepteur et quelle est sa fonction?

A

C’est un recepteur qui est présent sur une terminaison nerveuse mais qui n’est pas de la même nature que cette dernière. Ils modulent la libération du médiateur considéré tout en étant activés par d’autres médiateurs.

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7
Q

VRAI ou FAUX: le système de neurotransmission de la 5-HT est diffus?

A

Vrai

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8
Q

Combien il y a t-il de grande famille de récepteur de la 5-HT et de quels type sont-ils?

A
  • 7 grandes familles de récepteurs
  • ils sont tous couplés à une proteine G (métabotrope) sauf un qui est ionotrope (5-HT3).
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9
Q

Dans quelle région du cerveau la sérotonine est-elle synthétisée?

A

Dans le noyau Raphé

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10
Q

Où se trouvent les récepteurs 5-HT au niveau des terminaisons nerveuse?

A

Certains sont pré-synaptique ou post-synaptique ou même pré et post-synaptique.

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11
Q

Dans quelles maladie observe-t-on un défaut de la neurotransmission sérotoninergique?

A

On observe une neurodégérecence partielle dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.

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12
Q

Qu’est-ce que la dépression?

A

C’est une condition pathologique fréquente, débilitante, ayant des impacts sociaux et économiques majeurs.

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13
Q

Quelle est la physiopathologie de la dépression?

A

Le dérèglement des systèmes monoaminergiques, plus particulièrement du système sérotoninergique et de ces récepteurs.

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14
Q

Quelles sont les faits observés qui ont mené à l’hypothèses d’un dérèglement monoaminergique et de ses récepteurs?

A
  • Blocage de la recapture synaptique des monoamines par les tricycliques
  • Diminution des neuromédiateurs noradrénaline et sérotonine centraux (action de la réserpine, inhibiteur du VMAT) -> dépression
  • IMAO et inhibiteurs de la recapture des monoamines comme les tricycliques permettent de rétablir la neurotransmission aminergique et ainsi exercent un effet antidépresseur
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15
Q

Quels sont les hypothèses qui pourraient expliquer le dérèglement du neurotransmetteur sérotoninergique et ses récepteurs clés?

A
  • Diminution de 5-HIAA, le métabolite principal de la dégradation de la sérotonine, dans le liquide céphalo-rachidien
  • Réduction du contenu plaquettaire en 5-HT
  • Diète pauvre en tryptophane
  • Hausse du nombre de récepteurs 5-HT2 postsynaptiques
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16
Q

Quel type d’antidépresseur démontre une bonne efficacité clinique?

A

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

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17
Q

Quels sont les avantages des ISRS?

A
  • ils sont dépourvus d’affinité pour les récepteurs monoaminergiques
  • Ne bloque pas la recapture de la NA et de la DA
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18
Q

Quel est le % d’efficacité clinique des antidépresseur?

A

65%

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19
Q

Quel est l’inconvénient majeur des antidépresseurs?

A

Le délai d’action de 2-4 semaines

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20
Q

Comment le stress chronique peut-il engendrer une dépression?

A
  • Le stress chronique provoque une altération synaptique qui altère la neurotransmission glutamatergique
  • le nombre de contact entre les synapse diminue.
  • cela conduit a une réduction de l’arborisation dendritique, donc d’une réduction du volume dans certaines régions du cerveau responsables de la cognition et de l’humeur.
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21
Q

Quelle molécule renverse les effets du stress chronique?

A

La kétamine (antagoniste NMDA)
- en induisant une synaptogenèse rapide qui renverse les déficits synaptiques causés par un stress chronique.

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22
Q

Quels sont les symptomes de la dépression

A
  • Perte d’intérêt dans les activités (anhédonie)
  • Manque de réactivité aux stimulations habituelles
  • Réveil matinal précoce ou sommeil souvent difficile
  • Agitation ou ralentissement psychomoteur
  • Anorexie ou perte significative de poids (mais gain de poids aussi possible)
  • Pensées récurrentes de la mort (pouvant aller dans certains cas jusqu’au suicide)
  • Hypercortisolémie avec insensibilité relative de l’axe hypothalamo-surrénalien à la dexaméthasone
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23
Q

Quels sont les mécanismes de traitement de la dépression?

A

rétablir la neurotransmission sérotoninergique au moyen de:
- réduire la dégradation de la 5-HT
- moduler l’activité de certains sous-types de récepteurs 5-HT
- réduire la recapture de la 5-HT

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24
Q

Quels sont les type d’antidépresseurs pour le traitement de la dépression

A
  • première génération
  • deuxième génération
25
Q

Quels sont les antidépresseur de première génération?

A
  • inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)
  • antidépresseur tricyclique (ADT)
26
Q

Quel est le type d’antidépresseur de deuxième génération?

A
  • inhibiteur de la recapture des monoamines
  • inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotine (ISRS)
27
Q

Comment a été découvert les premiers antidépresseurs?

A

Découverte accidentelle avant même de connaitre leur mécanisme d’action.

28
Q

Quel est l’inconvénient des inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)

A
  • L’irréversibilité
  • À une dose trop élevée, IMAO bloque de façon permanente l’enzyme. Il faut donc synthétiser de nouvelle enzyme, ce qui prend du temps.
29
Q

Quels sont les inconvénients des antidépresseurs tricycliques?

A
  • ils sont de puissants inhibiteurs de la recapture de la NA et de la 5HT
  • ils bloquent les récepteurs de l’acétylcholine de type muscariniques
  • ils bloquent les récepteurs histaminergiques H1
  • ils bloquent les récepteurs adrénergiques a1 et a2
30
Q

Quels sont les effets indésirables de l’inhibition des récepteurs cholinergique (muscarinique) par les antidépresseur tricycliques?

A
  • Troubles de l’accomodations
  • Sécheresse buccale
  • Constipation
  • Tachycardie sinusale
  • Rétention urinaire
  • Troubles de la mémoire
31
Q

Quels sont les effets indésirables de l’inhibition des récepteurs alpha-1 adrénergiques par les antidépresseur tricycliques?

A
  • Potentialisation des effets hypertenseurs de la prazosine
  • Hypotension orthostatique
  • Vertiges
  • Tachycardie réflexe
31
Q

Quels sont les effets indésirables de l’inhibition des récepteurs de l’histamine H1 par les antidépresseur tricycliques?

A
  • Potentialisation des dépresseurs du SNC (alcool, hypno-sédatifs)
  • Sédation
  • Hypotention
  • Prise de poids?
32
Q

Quels sont les types d’antidépresseurs de la recapture des monoamines?

A
  • ISRS: Inhibiteur Sélectif de la Recapture de Sérotonine
  • ISRN: Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Noradrénaline
  • IRNS: Inhibiteur de la Recapture de Noradrénaline et Sérotonine
  • IRND: Inhibiteur de la Recapture de la Noradrénaline et de la Dopamine
33
Q

Quel est l’inconvénient de la fluoxétine (prozac)(ISRS)

A

À cause de la désinhibition psychomotrice il y a un risque accru de passage à l’acte chez les suicidaires.

34
Q

Quels sont les principales indications thérapeutique des ISRS?

A
  • principalement la dépression
  • trouble anxieux
35
Q

Nommez les différents mécanismes utilisé pour traité la dépression.

A
  1. Recapture de la 5-HT (ISRS) (citalopram)
  2. Recapture de la NA et de la 5-HT (venlafaxine et duloxetine)
  3. Recapture de la NA (Reboxétine)
  4. Recapture de la NA et de la DA
  5. Antagoniste des récepteurs post-synaptique 5-HT2 et possiblement 5-HT3 (mirtazapine)
  6. Antagoniste des hétéro-récepteurs pré-synaptiques α2 adrénergiques aux terminaisons sérotoninergiques
  7. Antagoniste des autorécepteurs adrénergiques
36
Q

Quelle est l’avantage des ISRS comparé aux IMAO et tricycliques?

A

Les ISRS ont une plus grandes sécurité en surdosage.

37
Q

Quelles sont les autres indications thérapeutiques, autre que la dépression, des ISRS?

A
  • Troubles paniques et agoraphobie (TCA, IMAO et ISRS)
    - Anxiété généralisée (TCA)
  • Phobie sociale (IMAO)
  • Troubles obsessionnels compulsifs (TOC) (clomipramine et ISRS
    - Troubles alimentaires (clomipramine et ISRS)
    - Alcoolisme et toxicomanies (ISRS réduisent l’appétence de l’alcool; antidépresseurs réduisent le syndrome déficitaire et dépressif associé au sevrage)
    - Algies rebelles (chez cancéreux, névralgie et douleurs chroniques)
    - Céphalées et migraines (TCA et IMAO)
    - Éjaculation précoce (clomipramine, amoxapine)
    - Énurésie (dérivés imipraminiques)
    - Déficits de l’attention chez l’enfant (ADHD, atomoxétine)
38
Q

Quels sont les effets indésirables des ISRS?

A

– Nausées, vomissements, céphalées, insomnie, anorexie, rhinite, dysfonctionnement sexuel en particulier l’anorgasmie (sauf pour la mirtazépine?)
– Toxicité hépatique grave dans de rares cas
– Quelques cas d’hémorragie gastrique surtout chez patients très âgés
– Tendance à prolonger le segment QT

39
Q

Quel pourcentage représente les dysfonctions sexuelles associées aux anti-dépresseurs?

A

30 à 70%

40
Q

Expliquez le mécanisme des ISRS qui causerait les dysfonctions sexuelles?

A
  1. ISRS antagonise l’enzyme NO synthase
  2. Cela bloque la production de NO qui est responsable de la synthèse du GMPc
  3. L’absence de GMPc empêche l’afflux de sang au corps caverneux menant à l’érection physiologique.
41
Q

Quel sexe est affecté au niveau des dysfonctions sexuelles causées par les ISRS?

A

Autant les hommes que les femmes.

42
Q

Pourquoi les antidépresseur ont un délais de 2 à 4 semaines?

A

À cause de la présence d’autorécepteurs présynaptiques, la sérotonine est recapté. Cependant après 2 à 4 semaines, les autorécepteurs se font internaliser ou détruire et la recapture commence à être inhibée.

43
Q

Quels sont les autres approches thérapeutiques ciblant la dépression?

A
  1. Dérivés des ISRS (inhibiteur triple ou double; NA, DA, 5-HT)
  2. Olanzapine-fluoxetine combo (ISRS + antipsychotique, antagoniste RDA et 5-HT)
  3. Autres drogues sérotoninerfiques (antagonistes 5-HT et agonistes partiels 5-HT1A)
  4. Neuropeptides
44
Q

Quelles sont les autres utilisations des drogues 5-HT au niveau central?

A
  1. Anxiolitique
  2. Drogues hallucinogènes
  3. Antipsychotiques atypiques
45
Q

Comment fonctionne les antipsychotiques atypiques et quels sont leurs effets?

A

Ce sont des antagonistes du récepteur 5-HT2A, 5-HT2C ou des agonistes 5-HT1A

  • Réduisent les effets moteurs indésirables observés avec les antipsychotiques conventionnles et améliore l’efficacité antipsychotique
46
Q

Quelles sont les autres utilisations des drogues 5-HT au niveau périphérique?

A

Tractus digestif:
- antinauséeux (antagoniste du récepteur 5-HT)
- antireflux (agoniste 5-HT)

Vascularisation:
- antimigraineux (agoniste 5-HT1B et 5-HT1D ou antagoniste non-sélectifs)

47
Q

Quel est le mécanisme des drogues agoniste du récepteur 5-HT1B et 5-HT1D qui sont antimigraineux?

A
  • 5-HT1B: Ils produisent une vasoconstriction des vaisseaux sanguins crâniens
  • 5-HT1D/1F: S’opposent à la libération de neuromodulateurs peptidiques qui participent aux signaux douloureux et inflammatoires
    => préviennent donc la vasodilatation et la douleur lors de la 2e phase du syndrome et réduisent ainsi les symptômes migraineux.
48
Q

Quelles sont les symptômes d’une migraine?

A

Syndrome incluant:
- maux de tête unilatéral
- nausées et vomissements
- autres symptômes neurologiques
- aura (vision trouble/blanchâtre)

49
Q

Qu’est-ce qui peut déclancher les migraines?

A

Le vin rouge, café, les menstruations, la faim, la colère, le manque de sommeil, un parfum, lumière intense, le stress…

50
Q

Quelle est la physiopathologie d’une migraine?

A

Activité vasculaire anormale:
1. Vasoconstruction des vaisseaux
- phase prodromale (phase où les signes avant-coureurs se manifestent)
- augmentation de 5-HT et histamine
2. Vasodilatation
- mécanisme de compensation qui serait responsable des céphalées (maux de tête)

51
Q

Qu’est-ce que les triptans et quel est leur mécanisme d’action?

A

Des agonistes des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D/1F qui:
- 5-HT1B produit une vasoconstriction des vaisseaux sanguins crâniens
- s’opposent à la libération de neuromodulateurs peptidiques qui participent aux signaux douloureux et au processus inflammatoire via une activité 5HT1D/1F

52
Q

Quel est le rôle de triptan?

A

Ils préviennent la vasodilatation et la douleur lors de la 2e phase du syndrome et réduisent ainsi les symptômes migraineux.

53
Q

Est-ce que les triptans préviennent la migraine?

A

NON, ils ne font que soulager les symptômes.

54
Q

Qu’est-ce qu’on devrait utiliser pour réllement prévenir les migraines?

A

En théorie on devrait utiliser des antagonistes sérotoninergiques, mais en pratique on utilise b-bloquant, anticonvulsivant et antidépresseur.

55
Q

Dans quel cas on utiliserait la kétamine comme antidépresseur?

A

Chez les patients qui sont résistants aux antidépresseur classiques.

56
Q

Quels sont les avantges et les inconvénients de la kétamine?

A

Avantage:
- agit rapidement

Inconvénients:
- Anesthétique dissociatif
– Potentiel d’abus important
– Bloque l’action du récepteur NMDA du glutamate
– Autres mécanismes d’action complexes, pas encore bien compris
– Effet paradoxal puisqu’une réduction de l’activité glutamatergique est associée
aux symptômes dépressifs

57
Q

Quels sont les mécanismes potentiels de la kétamine?

A
  1. Déshinibition glutamatergique
    -inhibition des interneurones GABAergiques qui modulent l’activité des neurones glutamatergiques du cortex
  2. Inhibition des récepteurs NMDA extra-synaptiques
  3. Blocage de l’activation spontanée des récepteurs NMDA
  4. Intervention d’un métabolite de la kétamine: l’hydroxynorkétamine
    -favorise l’activité des récepteurs AMPA
  5. Augmentation de la libération de 5-HT dans le cortex préfrontal
  6. Activité opioïde

Pharmacologie 2 (7 decks)

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