Neurotransmission Dopaminergique Flashcards
1
Q
Quel est le précurseur de la dopamine?
A
La tyrosine
2
Q
Quelle est la voie de synthèse de la dopamine?
A
- Tyrosine
- tyrosine hydroxylase
- Dopa
- L-décarboxylase acide aminé aromatique
- Dopamine
3
Q
Quelles molécules peuvent être synthétiser à partir de la dopamine?
A
Noradrénaline et adrénaline
4
Q
Quelles sont les voies de neurotransmission dopaminergique?
A
- Voie nigro-striée
- Voie méso-limbique
- Voie mése-limbique
- voie hypothalamique et spinale
- Voie tubéro-infondibulaire
5
Q
Quelles sont les fonctions et les caractéristiques de la voie nigro-striée?
A
- contrôle la motricité
- contient 80% de la DA du cerveau
6
Q
Quelles sont les fonctions et les caractéristiques de la voie méso-limbique?
A
- contrôle des émotions et la cognition
- système de récompense, comportement motivé
- contrôle de l’humeur
7
Q
Quelles sont les fonctions et les caractéristiques de la voie méso-corticale?
A
- contrôle des émotions et la cognitions
- mémoire affective et attention
8
Q
Quelles sont les fonctions et les caractéristiques de la voie hypothalamique et spinale?
A
- thermorégulation, faim et soif
- pression artérielle et vomissement
9
Q
Quelle est la fonction de la voie tubéro-infondibulaire?
A
- contrôle la libération de prolactine
10
Q
Quelles sont les voies de la neurotransmission dopaminergique fonctionnent en synergie?
A
Voie méso-limbique et la voie méso-corticale.
11
Q
Combien y a-t-il de sous-types de récepteurs dopaminergique et quelles sont leur sous-classe?
A
5: D1 à D5
-D1 like: D1 et D5
-D2 like: D2, D3, D4
- dépendemment du couplage
12
Q
Quelle est l’éthiologie de la maladie de Parkinson?
A
Idiopathique/Sporadique
13
Q
Qu’est-ce qui cause les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson?
A
La neurodégénérescence (> de 70%) des neurones qui produisent la dopamine au niveau de la substance noire compacte, dans la Claudate et le Putamen de la voie nigro-striée.
14
Q
Décrivez la progression de la maladie de Parkinson au niveau anatomique?
A
Débute dans le tronc cérébral et se propage à travers tout l’encéphal et plusieur corps de lewy se forment.
15
Q
Quels sont les symtômes cardinaux du Parkinson?
A
– Tremblement de repos
– Akinésie et bradykinésie
– Rigidité musculaire
– Instabilité posturale
16
Q
Est-ce que les symptômes du Parkinson sont seulement de type moteurs?
A
NON
- Moteurs
- Neuro-végétatif
- sensoriels
- cognitifs
- psychiatriques
17
Q
Quel isotope peut être utilisé afin de mesurer l’évolution de la maladie de Parkinson in vivo?
A
La fluorodopa 18
18
Q
Quel est le but du traitement du Parkinson?
A
Rétablir les niveaux de dopamine ou mimer son action.
19
Q
Quels sont les traitement de la maladie de Parkinson?
A
- Précurseur de la dopamine: lévodopa combinée à un inhibiteur de décarboxylation périphérique (principale approche)
- Agonistes dopaminergiques
- Inhibiteurs enzymatiques de la dégradation de la dopamine
- IMAO-B
-ICOMT
- IMAO-B
20
Q
Quelles sont les indications de l’utilisation des traitements pour le Parkinson, à quel stade de la maladie on les utilise?
A
- Lévodopa: tous les stades
- Agoniste dopaminergiques: monothérapie pour les stades précoces
- retade l’introduction de la lévodopa pour ainsi retardé l’apparition des complications motrices
- Inhibiteurs enzymatiques
- IMAO-B: monothérapie pour les stades précoces en association avec la lévodopa
- ICOMT: en association avec la lévodopa
21
Q
Pourquoi lorsqu’on utilise la lévodopa comme traitement du Parkinson on ajoute un inhibiteur de décarboxylation périphérique?
A
Car ce dernier augmente la biodisponibilité de la lévodopa, un plus grand % de lévodopa se rend dans le cerveau (permet de passe la BHE).
22
Q
Pendant combien de temps les traitement du Parkinson fonctionne bien, après qu’est-ce qui arrive?
A
3-5 ans, après on voit apparaître plusieurs complications motrices qui cause un inconfort aux patients et qui nuisent de façon importante au traitement.
23
Q
Quelles sont les comlications motrices lié au Parkinson qui surviennent après 3-5 ans de traitement?
A
- Dyskinésies, mouvements involontaires anormaux
- Efficacité non soutenue et résistance au traitement
- Détérioration en fin d’intervalle posologique (plus petite fenêtre thérapeutique)
- Fluctuations soudaines de la motricité (phénomène on-off et freezing)
24
Q
Comment on traite les complications motrices et la dyskinésie liées au Parkinson?
A
Complications motrices: en ajustant le traitement
Dyskinésie: Amantadine (agoniste du récepteur NMDA)
25
Quels sont les effets indésirables du traitement antiparkinsonien?
1. Effets indésirables périphériques
– **Nausées et vomissements** (le plus fréquent)
– Anorexie
– Troubles digestifs (diarrhée importante avec *ICOMT*)
– Hypotension orthostatique
– Arythmie cardiaque, tachycardie
2. Effets indésirables centraux
– Confusion
– Dépression
– Hallucinations et délires de type psychotique
– Hyperthermie
– **Changements de comportement** (impulsivité, TOC, hypersexualisation, jeu pathologique, hobbyisme excessif, dépendance à la médication),
surtout observés avec les *agonistes DA*.
26
Nommez un type d'agoniste dopaminergique?
Agoniste synthétique non-ergolinique (non dérivé de l'ergot de seigle)
27
Nommez des inhibiteurs de la dégradation de la dopamine.
1. Inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B (IMAO-B), action centrale
2. Inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (ICOMT), action périphérique
28
Nommez des éléments qui ont des effets destructeurs sur les neurones dopaminergiques (neurotoxines).
1. Pesticides/herbicides
2. 6-hydroxy-dopamine (6-OHDA)
3. MPTP
29
Qu'est-ce qui est nécessaire afin de pouvoir ralentir la pathologie du Parkinson?
1. Être capable de diagnostiquer la maladie avant l'apparition de symptômes
2. Trouver d'autres modèles animaux pour trouver la neuroprotection
30
Quel est le mécanisme d'action des MPTP?
1. Transforme le MPTP en MPP+ dans la cellule gliale par l'entremise du MAOB
2. Intercation de MPP+ avec l'activité mitochondriale
3. Bloquage de transport des électrons
31
Quel est le lien entre les MPTP et VMAT2/DAT?
L'effet toxique du MPP+ dépend du ration VMAT2/DAT
- plus il y a de VMAT2, moins il y a de toxicité car ils ont un effet de séquestration de la toxine
32
Qu'est-ce qui est impliqué dans la schizophrénie?
1. Psychose majeure
2. Nombeux symptômes
33
Quels sont les symptômes de la schizophrénie?
1. Symptômes positifs:
-délire, hallucination, discours désorganisé, catatonie
2. Symptômes négatifs:
-Affect plat, alogie, avolition, anhedonie, retrait social
3. Déficits cognitifs
-attention, mémoire, fonctions exécutives
4. Troubles de l'humeur
-dépression, désespoir, idées suicidaires, anxiété, agitation, hostilité
5. Co-morbidité - abus de substance
34
Quels sont les troubles mentaux sévères associés à la schizophrénie?
- Réactions psychotiques
- Schizophrénie
- Psychoses affectives
35
Qu'est-ce qu'une psychose majeure délirante?
Démence précoce caractérisée par une séparation de la personnalité cognitive et de la personnalité affective. Il y a donc discordance de la pensée, de la vie émotionnelle et du rapport au monde affectif.
36
Quelle est l'évolution des symptômes de la schizophrénie selon l'âge?
- 0-15 ans: pré-morbide
- 15-20 ans: prodromal (symptôme peut apparaître, épisode possible)
- 20-40 ans: maladie active, détérioration et dérégulation neurochimique
- 40 ans et plus: résiduelle/stabilisée
37
Quelles sont les causes hypothétiques de la schizophrénie?
- Gène (hérédité, prédisposition, BDNF, dysbindine, neuréguline, DISC-1)
- Développement (défaut de maturation, perte dendritique)
- Environnement (complications obstétricales, infection virale, toxine, grand stress, carence nutritionnelle)
38
Quel est l'impact de la schizophrénie sur la structure du cerveau?
- Réduction du volume de certianes régions du cerveau
- Élargissement des ventricules
- Réduction de la densité des épines dendritiques du cortex
39
Pourquoi on pense que la dopamine et le glutamate aurait un lien avec la schizophrénie?
Dopamine:
-Hyperactivité de la voie méso-limbique causerait des symptômes positifs
-Hypoactivité de la voie méso-corticale causerait des symptômes négatifs
-Psychostimulants causent des psychose
Glutamate:
-Antagonistes NMDA cause des psychoses
40
De quoi sont dérivés les premiers neuroleptiques?
Des antihistaminiques.
41
Au début, les antipsychotiques avant quel effet?
Ils étaient plus sédatifs (faible potentiel dopamino-bloquant) qu'antiphychotiques (fort potentiel dopamino-bloquant).
42
Quand à eu lieu la naissance psychopharmacologique et quel est le premier «neuroleptique»?
Après 1950, on découvre la chlopromazine, le premier «neuroleptique».
43
Quand est-ce qu'on a découvert et quel est le premier antipsychotique **atypique**?
Après 1980, on découvre la clozapine.
44
Avec quoi interagissent toutes les molécules ayant démontrés une activité antipsychotiques?
Ils interagissent tous d’une façon ou d’une autre avec le **récepteur D2 de la dopamine**.
45
Quel est le rôle de la composante 5-HT avec l'activité antipsychotique des récepteurs D2?
5-HT réduit les effets secondaires moteurs
-freine la voie nigro-striée (capacité motrices)
46
Quels sont les types/cibles d'antipsychotiques possibles?
- Antagonistes sélectifs du récepteur D2 (conventionnel, typique)
- Antagonistes mixtes D2/5-HT2 (atypique)
- Antagonistes mixtes complexes (atypique)
- Tous les antipsychotiques ont aussi des activités cholinergique (muscarinique), noradrénergique et histaminique
47
Quelles sont les indications des antipsychotiques, avec quelle pathologie est-ce qu'on les utilise?
- Psychoses hallucinatoires et délirantes inaugurant ou compliquant une maladie schizophrénique
- Psychose maniaque ou dépression psychotique inaugurant ou compliquant l'évolution d'une maladie affective
- Psychoses d'étiologie toxique ou de sevrage avec excitation, désorientation, délire onirique et hallucinations
- Dépression majure
- Désordres bipolaires
48
Quel est l'évolution du traitement de la schizophrénie?
- 1-3 jours: contrôle du comportement
- 7-14 jours: traitement de symptômes positifs
- 6 mois et +: Traitement des symptômes négatifs et prévention de rechutes
49
Quels sont les types d'effets indésirables des antipsychotiques?
- Effets au SNC
- Syndrome parkinsonien
- Syndrome hyperkinésique
- Dyskinésie tardive
- Effets sur le système parasympathique (muscarinique)
- Effets sur le système sympathique (alpha-adrénergique)
- Effets endocriniens
50
Quels sont les effets indésirables des antipsychotiques sur le SNC?
- Effet psychique (ralentissement psychomoteur, anxiété, dépression)
- Diminution du seuil de convulsion (phénothiazines)
- Effet hypno-sédatif (diminution de la vigilance, prolongement de l’effet des sédatifs, normalisation du sommeil)
- Modification des mécanismes de thermorégulation (hypothermie->chlorpromazine)
- Effet antiémétique: Action sur la zone chimiosensible de la médulla (area
postrema)
**-Effets moteurs d'origine extra-pyramidale: voie nigro-striée**
51
Quels sont les effets indésirables des antipsychotiques sur le syndrome parkinsonien?
Blocage des récepteurs DA, aigu, 15-50%
– Bradykinésie
– Akinésie
– Rigidité musculaire
– Tremblements
» Traitement: anticholinergiques (biperiden)
52
Quels sont les effets indésirables des antipsychotiques sur le syndrome hyperkinésique?
Augmentation système DA:
– Dystonies aiguës
– Akatisie
53
Quels sont les effets indésirables des antipsychotiques sur la dyskinésie tardive?
Caractérisée par des mouvements involontaires répétitifs/anormaux, choréiformes, touchant les lèvres, la langue, la face, les mâchoires, le tronc ou les membres, chronique, 15-25%, difficile à traiter et souvent irréversible.
54
Quels sont les effets indésirables des antipsychotiques sur le système parasympathique (muscarinique)?
– Bouche sèche
– Constipation
– Rétention urinaire
– Tachycardie
– Mydriase
– Difficulté d’érection
55
Quels sont les effets indésirables des antipsychotiques sur le système sympathique (alpha-adrénergique)?
– Hypotension posturale
– Difficulté d’éjaculation
56
Quels sont les effets indésirables des antipsychotiques sur le système endocrinien?
– Galactorrhée
– Syndrome métabolique et gain de poids (fréquent avec les atypiques)
– Dysfonctions sexuelles
57
Quels sont les avantages des nouveaux antipsychotiques?
Contrairement aux autres antipsychotiques, pas de somnolence, d’effet moteur ou de gain de poids
- reste à voir sur le long terme...
58
Quelle est la différence entre la nouvelle géneration (3e) d'antipsychotique et la 1ere et 2e génération?
La 3e génération ne possède pas d'activité D2 directement.
59
Quel est le mécanisme d'action des nouveaux antipsychotiques de 3e génération
Ils module les voies mésolimbique et mésocorticale en agissant sur les récepteurs muscarinique et ils modulent indirectement le système DA
- agoniste muscarinique M1 et M4 + antagoniste muscarinique périphérique pour contrer les effets négatifs de l'agoniste
60
Quels sont les de psychostimulants mineurs? (4)
les méthylxanthines
- caféine
- théophylline (thé)
- théobromine (cacao)
- nicotine
61
Quels sont les types de psychostimulants majeurs? (3)
- amphitamine (meth-amph)
- cocaine
- MDMA/ecstasy
62
Quels sont les psychostimulants à usage médical? ( pour le TDAH)
– Méthylphénidate
– Dexamphétamine
– Pémoline
– Modafinil
63
Quels sont les mécanismes d'action de la caféine, la théobromine et la Théophylline? (4)
– Antagonistes des récepteurs de l’adénosine.
– Inhibiteurs de phosphodiestérases (PDE) qui dégradent l’AMPc.
– Interaction (agoniste inverse) avec le récepteur GABAA.
– Augmentent la mobilisation du calcium intracellulaire.
64
Quel est le mécanisme d'action de la nicotine? (1)
stimule les recepteurs nicotiniques de l'acétylcholine
65
Quels sont les mécanismes des amphétamines? (2)
– Augmentent la libération de noradrénaline et de dopamine (effet sur le
transporteur vésiculaire des monoamines, VMAT2).
– Inhibent la recapture de la noradrenaline, dopamine (DAT) et sérotonine.
66
Quel est le mécanisme d'action de la cocaine?
Bloque la recapture des catécholamines (surtout dopamine) par les transporteurs
présynaptiques (DAT).
67
Quel est le mécanisme d'action de la MDMA?
Augmente la neurotransmission sérotoninergique en bloquant le transporteur présynaptique de la 5-HT.
68
Quels sont les effets des amphétamines et de ses dérivés? (3)
– Psychostimulant
– Hallucinogène
– Anorexigène
69
Quel groupement chimique est propre aux amphitamines?
le noyau phényléthylamine
70
Quels sont les symptomes du TDAH? (3)
- manque d'attention
- hyperactivité
- impulsivité
71
Quelles sont les deux voies de signalisations impliquée dans le TDAH
1. voie dopaminergique
- nigro-strié
- méso-cortico-limbique
2. voie noradrénergique
72
Expliquer la physiopathologie du TDAH
**voie dopaminergique**
- Impliquée dans la réponse motrice
(hyperactivité et impulsivité)
– Activité accrue (au niveau nigro-striée)
– Résulte en une activité trop forte du cortex préfrontal (perte d’attention)
**voie noradrénergique**
- Impliquée dans le processus cognitif (manque d’attention)
– Activité augmentée dans le cortex préfrontal à la suite d’une dysfonction des récepteurs a2-adrénergiques postsynaptiques ou présynaptiques.
73
Quels sont les effets secondaires des psychostimulants dans le traitement du TDAH?
– Perte d’appétit (41%)
– Insomnie (28%)
– Irritabilité (26%)
– Maux de tête (10%)
74
Quels sont les traitements alternatifs au psychostimulant dans le traitement du TDAH?
antidépresseurs tricycliques
antipsychotique
75
Quel est le mécanisme du methylphenidate pour le traitement du TDAH?
Dérivé de l’amphétamine qui inhibe la recapture de la dopamine et de la noradrénaline (agis plus comme la cocaïne)
76
Quels sont les but cliniques du méthylphénidate?
– Réduction de l’hyperactivité
– Augmentation de la faculté de concentration
77
Quels sont les principaux effets indésirables du méthylphénidate dans le traitement du TDAH?
– Diminution de l’appétit
– Insomnie
– Irritabilité, nervosité
– Maux de tête
78
Quels sont les 2 indications thérapeutique du méthylphénidate?
TDAH
Narcolepsie
79
Nommez tous les traitements pour le TDAH
1. A base de psychostimulant
- dérivé d'amphétamine
- méthylphénidate
2. Non psychostimulant
- inhibiteur sélectif de la recapture de noradrénaline
- agoniste alpha-2-adrénergique
- antidépresseur tricyclique
- antipsychotique
80
Quelles sont les enzymes de dégradation de la dopamine?
MAO et COMT
