Biomarqueurs Flashcards
Quelle est la cause principale d’échec en essais cliniques?
Le manque d’efficacité
Quelles sont les principales causes de l’échec dans les essais cliniques?
- Mauvaise connaissance de la voie ciblée dans le contexte de la maladie à traiter, dans l’espèce à traiter
- Manque de biomarqueurs fiables
Qu’est-ce qu’un biomarqueur?
Une caractéristiques mesurée objectivement (quantifiable) et utile comme indicateur de:
1. Processus physiologiques normaux
2. Processus pathologiques
3. Réponse à une intervention thérapeutique (efficacité ou toxicité)
Quelle est l’utilité des biomarqueurs?
- Diagnostique (identification de la maladie, sélection des patients)
- Prognostique (prévoir l’évolution de la maladie sans traitement)
- Prédictif (prévoir l’effet du médicament/évolution de la maladie en présence de traitement)
- Mécanistique (clarification du mécanisme d’action)
Qu’est-ce qu’un biomarqueur diagnostique?
Un biomarqueur utile pour identifier la maladie.
Qu’est-ce qu’un biomarqueur prognostique?
Un biomarqueur utile pour prévoir l’évolution de la maladie non traitée.
Qu’est-ce qu’un biomarqueur prédictif?
Un biomarqueur utile pour prévoir l’effet du médicament.
Qu’est-ce qui cause un défi important et incontournable en R&D du médicament? Pourquoi?
Le développement et la validation de modèles animaux représentant de manière fiable les
caractéristiques clés des maladies humaines puisqu’il existe des molécules efficaces et/ou bien tolérées uniquement chez les animaux, uniquement chez les humains et bien tolérées chez les animaux et les humains.
Pourquoi les modèles animaux en R&D du médicament est important?
Car ils représentent de manière fiable les caractéristiques clés des maladies humaines.
Qu’est-ce que l’issue clinique?
La manifestation clinique de la maladie.
-perte de fonction, qualité de vie, espérence de vie
Qu’est-ce qu’un biomarqueur de substitution qualifiée?
Un biomarqueur qui a le niveau de performance de substitution le plus élevé reconnu par la FDA.
Quelle est la corrélation entre la facilité à mesurer une maladie avec un biomarqueur et le nombre de médicament?
Plus on a de la facilité à évaluer la maladie à l’aide d’un biomarqueur, plus il y a de médicaments sur le marché.
Que permet un «Efficient Clinical Endpoint»?
Permet une preuve de concept clinique (en phase II) en moins de 6 semaines et une démonstration d’efficacité clinique (en phase III) en moins de 6 mois; réflète bien l’issue clinique (clinical outcome)
Que réflète l’issue clinique (clinical outcome)?
Comment un patient se sent, fonctionne ou survit.
Qu’est-ce que le critère de jugement clinique (clinical endpoint)?
Un biomarqueur qui permet de quantifier l’issue clinique.
De quelle nature peuvent être les critères de jugement clinique (clinical endpoint)?
- Fonctionnelle (distance marchée en 6 min; nombre d’items mémorisés dans une liste)
- Biochimique (expression protéique, activité enzymatique, occupation de récepteur)
- Physique (pression artérielle, indice de masse corporelle)
- Anatomique (imagerie non-invasive)
- Clinique aiguë (infarctus, AVC)
- Terminale (mortalité)
Sur quoi est basée la fiabilité d’un critère de substitution (surrogate endpoint)?
Sur des données probantes épidémiologiques, cliniques et pathophysiologiques.
Que doit démontrer un biomarqueur de critère de substitution?
- Bonne sensibilité
- Bonne spécificité
- Bonnes capacités pronostiques
- Bonnes capacités prédictive
Quand-est-ce qu’une preuve de concept (PoC) est obtenue?
Lorsqu’on établi qu’un cadidat thérapeutique améliore une condition clinique de la façon prédite par le mécanisme d’action (MoA)
EFFET SUR LA CIBLE + EFFET THÉRAPEUTIQUE
Qu’est-ce que le processus de stratification des individus lorsqu’on veut observer les bénéfice?
Plus il y a de patient, plus il y a un petit % de bénéfice puisqu’un médicament ne peut pas fonctionner pour tous
-les trousses diagnostiques cible les patients afin d’avoir un meilleur % de bénéfice
Est-ce possible qu’un biomarqueur soit à la fois diagnostique, prognostique et prédictif?
OUI
Quelles sont les phases du développement/validation des biomarqueurs?
- Études exploratoires précliniques (identification de BM prometteurs)
- Développement tests cliniques (sensibles, spécifiques)
- Validation rétrospective (banque de données, matériel bio)
- Validation prospective (confirmation via essais cliniques prospectifs)
- Utilité clinique (valeur prongostique/prédictive)
Qu’est-ce qui croît de manière croissante en même temps que les phases du développement/validation des biomarqueurs?
La fiabilité et l’utilité clinique
Qu’est-ce qu’un design d’étude rétrospectif?
Ceux qui ont répondu au Rx exprimaient-ils le biomarqueur ?
1. Commence en divisant les sujets en groupe placebo et médicamment
2. Sous-divise ceux ayant reçu le médicamment en: Responder et non-responder au médicament
3. Observe si exprime le biomarqueur
-peut prédire que le patient exprimera le biomarqueur s’il répond au médicament
Qu’est-ce qu’un design d’étude prospectif?
Ceux qui expriment le biomarqueur vont-ils répondre au Rx ?
1. Divise les patients en fonction de la présence du biomarqueur
2. Divise chaque groupe en sous-groupe placebo ou médicament
3. Observe maladie
-observe si exprime biomarqueur avant de décider de donner le médicament -> sert à rien de donner médicament si n’exprime pas le biomarqueur
Quelles sont les caractéristiques d’un biomarqueurs utile et fiable?
❖ Quantifiable (peut être exprimé / converti sur échelle numérique)
❖ Sensible (rapporte fidèlement l’état de la maladie visée)
❖ Spécifique (peu sensible aux maladies non pertinentes)
❖ Plausible (mécanisme connu, au moins partiellement)
❖ Reproductible (robustesse des résultats, peu importe les circonstances, utilisateurs)
❖ Pratique (formation de personnel, installation dans milieux divers)
❖ Abordable économiquement
Quelle est l’utilité des critères de substitution comparé aux critère d’évaluation clinique ou d’issue clinique?
Il est souvent plus rapide à mesurer
-si le critère de substitution est qualifié -> études cliniques plus courtes et approbation accélérée
Quels sont les 7 biomarqueurs de substitution qualifiés (FDA)?
- HIV-CD4+ et HIV-1 RNA
- Tumor imaging and progression-free survival (PFS) in oncology
- LDL cholestérol in heart disease
- Hemoglobine A1c in diabetic control
- Blood pressure in hypertension
- Plasma testosterone in prostate cancer
- Bone mineral density in osteoporosis
Quelles sont les éléments absolument requis pour qu’un biomarqueur soit qualifié?
- Doit être prognostique
-basé sur des données épidémiologiques (observationnelles) - Doit être plausible biologiquement
-compatible avec le modèle patho-physiologique de la maladie - Doit être prédictif
-basé sur des données thérapeutiques (interventionnelles), une modification du biomarqueur par un mécanisme thérapeutique précis modifie de manière prévisible l’évolution de la maladie
Quelle est la caractéristique importante de la grande majorité des biomarqueur utilisé en clinique (endpoint)?
Ne sont pas qualifiés
-corrélation pas parfaite
Quel est le parcours traditionnel des biomarqueur candidats?
- Découverte en laboratoire académique
- Résultats cliniques publiés
- Quelques autres études cliniques publiées
- Adoption par certains de laboratoire académiques
- Mise en marché comme trousse / service de laboratoire
- Un nombre limité sont intégré dans la pratique clinique
- Les données probantes sont souvent incomplètes et controversées.
- Le processus prend souvent plus de 10 ans.
- On peut faire mieux.
Qu’est-ce que le Critical Path Institute (C-Path)?
- Il agit comme partenaire et catalyseur de projets entre l’industrie, l’académie et les autorités réglementaires.
- Institut sans but lucratif financé à même des fonds publics offrant un terrain neutre pour la R&D
À quoi sert le C-Path/Consortium public - privé?
Sert de processus collaboratif de recherche pré-compétitive
À quoi sert le processus collaboratif de recherche pré-compétitive du consortium public - privé?
- Genèse et mise en commun des données probantes
- Publication des données (enrichissement de l’écosystème de la R&D)
- Évaluation par agences réglementaires pour approbation
Quels sont les caractéristiques d’un consortium?
- La recherche précompétitive est considérée «structurante » plutôt que « innovante ».
- La recherche précompétitive n’assure pas nécessairement un retour exclusif sur son investissement
- Nécessite quand même des investissements importants
- Données distribuées : une grande partie des données qualifiantes sont générées comme sous-produits d’études traditionnelles d’efficacité au sein de plusieurs compagnies.
À quoi sert les trousses diagnostiques?
Elles servent à déterminer quel type de patient réponderait bien au médicament.
