Opioides et Endocannabinoide Flashcards
Quelle est la première utilisation des opiacés?
Ils sont utilisés pour réduire la perception de la douleur au niveau du système nerveux central (SNC), ils augmentent le seuil de perception de la douleur.
Quel est le mécanisme d’action des opiacés?
Les analgésiques opiacés altèrent la libération de neuromédiateurs au niveau du SNC (spinal/supraspinal), au niveau des fibres sensibles et des stimuli nociceptifs.
Qu’est-ce qu’un opiacé? De quoi ça provient?
C’est du suc épais provenant de pavots qui provoque un état d’euphorie.
Quelles sont les grandes catégories de ligands endogènes des récepteurs opiacés?
- Enképhalines
- Endorphines
- Dynorphines
Quel type de récepteur sont les récepteurs aux opiacés?
Récepteurs métabotropes, à 7 passage transmembranaires.
Quels sont les 3 sous-types de récepteurs opiacés et quelles sont leurs caractéristiques?
– µ: analgésie, sédation, constipation, dépression respiratoire, euphorie (enképhalines, endorphines)
– delta: analgésie (enképhalines)
– kappa: analgésie, sédation, dysphorie (hallucinations) (dynorphines)
Quelles sont les 3 types de fibres sensorielles et quelles sont leurs caractéristiques?
– A alpha/bêta: grosses, fortement myélinisées (rapide), stimuli mécaniques modérés (touché, pression)
– A delta: fines (2-5 um de diamètre) et faiblement myélinisées (vitesse moyenne, 12-30 m/s), douleur vive localisée (piqûre)
– C: fines (0,4-1,2 um) et non myélinisées (lente, 0,5-2 m/s), douleur diffuse (brûlure)
Quel type de récepteur est impliqué dans les propriétés analgésiques des opiacés?
Le récepteur de type µ. Ce récepteur est présent aux niveaux spinal et supraspinal
(moelle épinière).
Comment les opiacés réussisent à contrôler la douleur?
Récepteurs µ pré-synaptique:
- Inhibition canaux calciques (déclanché par la liaison d’un agoniste µ à un récepteur aux opioïdes)
- Inhibition de la libération des neurotransmetteurs puisque pas d’entrée de Na+ donc pas de dépolarisation (substance P, CGRP, glutamate)
Récepteurs µ post-synaptique
- Augmentation de la conductance potassique (K+ sort de la terminaison post-synaptique)
- Réduction de l’excitabilité du neurone post synaptique (hyperpolarisation donc pas de potentiel d’action)
Quelles sont les propriétés pharmacologiques possibles des opioïdes?
Agoniste:
- Analgésique
- Antitussif
- Anti-diarrhéiques
- Sédatifs et Anesthésique
Antagoniste:
- Antidote en cas de surdose
- Traite la pharmaco-dépendance
Quels sont les principaux effets indésirables des opiacés?
- Euphorie/dystonie
- Somnolence
- Constipation (principal effet après l’euphorie)
- Abus et dépendance
Quelles sont les caractéristiques de la morphine?
- Constituant majeur de l’opium
- Base faible
- Ionisée à pH physiologique
- Relativement polaire
- Sel d’acide (sulfate, HCL) augmente sa solubilité
- La (-) morphine est active
De quoi est constitué la morphine au niveau de ses cycles?
5 cycles:
A: Cycle aromatique
B: Cyclohexane
C: Cyclohexène
D: Pipéridine
E: Dihydrofurane
De quoi est constitué la morphine au niveau de ses groupes fonctionnels?
- Fonction phénolique (C3)
- Alcool allylique (C6)
- Lien éther entre C4 et C5
- Lien insaturé entre C7 et C8
- Amine tertiaire en position 17
- 5 centres chiraux (C5, C6, C9, C13 et C14)
Quels sont les 3 points d’interaction importants qui doivent être présent sur le site de liaison pour que la liaison se fasse?
- Site anionique
-lie à l’azote chargé - Cavité
-s’accommode au cycle pipéridine - Surface plane
-interaction avec la portion aromatique de la molécule
Quels sont les 3 éléments qui sont requis sur la molécule opioïdes pour agir sur les récepteurs µ?
- Atome d’azote protoné à pH physiologique
-interagit avec le site anionique - Cycle aromatique séparé de 3 carbones de l’azote
- Carbone quaternaire en position 1 du cycle aromatique
Quelle caractéristique est nécessaire pour que les mépéridine soit acitfs?
Le cycle phényle doit être en position axiale.
Comparé à la morphine, comment est la mépéridine?
- Aussi une base faible
- Lipophile et moins polaire que la morphine
- Le seul analgésique de type 4-PP
Quelles sont les caractéristiques du 4-phénylpipéridine?
- Grande affinité avec les récepteurs µ
- Ne traverse pas la BHE
- Peu ou pas de sédation
- Peu ou pas d’analgésie
Quel est l’utilité du 4-phénylpipéridine et quel est son mécanisme d’action?
Anti-diarrhéique
- Se fixe aux récepteutrs µ périhériques du tractus gastro-intestinal
- Inhibe la motilité du tractus gastro-intestinal (constipation)
Quelles sont les caractéristique de la méthadone?
- Très liposoluble et se distribue facilement dans les tissus
- Bonne biodisponibilité orale
- Durée d’action plus élevée grâce aux métabolites actifs
Dans quel cas on utilise la méthadone et pourquoi?
Comme traitement de soutient chez les narcomanes (héroïnomane) puisqu’il se dissocie lentement du récepteur µ.
Quelles sont les caractéristiques de l’action du fentanyl?
- Analgésique très puissants
- Propriétés sédatives
- Début d’action très court
-très liposoluble
-distribution rapide - Durée d’action très courte
-courte demi-vie (Rémifentanyl)
-moins liposoluble (Alfentanyl)
Quelles sont les utilités cliniques du fentanyl?
- En anesthésie pour induire la sédation
- Soulager les symptôme post-opératoire
Quel est l’opioïde le plus puissant entre: le fentnayl, le carfentanyl et l’héroïne?
Héroïne < Fentanyl < Carfentanyl
Est-ce qu’on utilise la méthadone pour induire l’euphorie?
Non, il a peu d’effet euphorisant. On l’utilise plutôt pour soulager la douleur ou pour soulager les héroïnomane.
Comment la méthadone aide les héroïnomane?
La méthadone permet de garder le patient dans une zone de confort relative (sans trop d’euphorie et sans trop de syndrome de sevrage) puisqu’elle a une durée d’action plus longue (métabolites actifs) et une dissociation lente.
Quel est le principal élément psychoactif du cannabis?
Le THC (Δ-9-tétrahydrocannabinol)
Quelle est la particularité des cannabinoïdes endogènes ou des endocannabinoïdes?
Ils ont un système de neurotransmission rétrograde:
-synthèse des endocannabinoïdes/cannabinoïdes dans le neurone pos-synaptique
-agit sur le neurone pré-synaptique
Quel est l’agoniste naturel des récepteurs du cannabis?
L’Anandamine
Quelles sont les famille des cannabinoïdes?
- Endocannabinoïdes endogènes
- anandamide
- 2-AG
- Phytocannabinoïdes (extraits du cannabis)
- THC
- CBD
- Cannabinoïdes synthétiques
-rimonabant
Quel enzyme permet la conversion de l’endocannabinoïde/cannabinoïde en anandamide?
PLD
Quels sont les types de récepteurs aux cannabinoïdes?
-CB1:
- Lie l’anandamide, 2-AG et THC
- GPCR, au niveau des terminaisons nerveuses du SNC
-CB2:
- Lie le 2-AG et le THC
- GPCR, au niveau des cellules immunitaires et des cellules gliales
-TRPV1:
- Lie le CBD
- Récepteur canal (H+) des vanilloïdes et de la capsaïcine
-Autres
- GPR55
- PPAR
Quel est la relation entre les cannabinoïdes et la douleur?
Ce sont des analgésiques qui soulage la douleur neuropathiques lors de la sclérose en plaque et les douleurs cancéreuses.
Quels sont les mécanismes des cannabinoïdes?
- Canaux calcique présynaptique
- Canaux potassique, postsynaptique
- Activité sur les voies de neuromodulation de la douleur ???
Comment agit le cannabidiol (CBD)?
- Agoniste du TRPV1
- Agoniste pour les récepteurs 5-HT1A, adénosine A2A et PPAR gamma
- Antagoniste pour le GPR55
Dans les médicaments, comment on utilise les cannabinoïdes/cannabis?
Ont les utilise comme adjuvant à d’autres médicaments analgésiques.
Quelles sont les indications thérapeutique qui ont des données convainquantes sur l’utilisation des cannabinoïdes/cannabis?
- Douleur chronique (surtout neuropathique)
- Nausées/vomissements secondaire à
chimiothérapie - Perte d’appétit et perte de poids
- Spasticité associée à la sclérose en plaque
- Épilepsie
Quelles sont les utilisations actuelle des cannabinoïdes?
- Stimulant de l’appétit
- Antiémétique
- Antispasmodique et relaxant musculaire
- Anticonvulsivant
- Diminution de la pression intraoculaire
- Effet anorexigène et contre la dépendance au tabac
Quels sont les effets indésirables des cannabinoïdes sur le SNC?
- Euphorie, agitation psychologique ou hallucination
- Somnolence
- Étourdissement, vertiges
- Sécheresse de la bouche
- Altération des fonctions sensorielles et de la perception
- Anomalie cognitive, dépression, ataxie, paranoïa, anxiété
- Vision brouillée
Quels sont les effets indésirables cardiovasculaires des cannabinoïdes?
- Tachycardie
- Hypotension
Pourquoi le rimonabant est un échec de développement?
- Au départ c’était un médicament pour lutter contre l’obésité et le sevrage tabagique
- Cependant, il y avait plusieurs cas de dépression sévère avec idées suicidaires
- En raison de son passage à travers de la BHE
- Cependant, il y avait plusieurs cas de dépression sévère avec idées suicidaires
Quelle serait la solution à l’échec du rimonabant?
Développer un médicament antagoniste qui ne traverserait pas la BHE et qui aurait des effets au niveau périphériques.
Quels sont les effets centraux et périphériques du rimonabant?
Effets centraux:
- contre satiété
- motivation
Effets périphériques:
- augmente HDL
- diminue les triglycérines
- améliore la sensibilité à l’insuline
Qu’est-ce qu’INV-202?
Un agoniste biaisé du récepteur CB1 périphérique qui vise les désordres cardio-métaboliques (solution du rimonabant??).
