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Pharmacologie 2 > Thérapie anticancéreuse l > Flashcards

Thérapie anticancéreuse l Flashcards

1
Q

Quelle est la définition de probabililé

A

Risque de mourir d’un cancer mesuré au cours de la vie. La probabilité de mourir d’un cancer est exprimée sous forme de pourcentage ou de rapport.

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Q

Quelle est la définition de décès

A

Nombre de décès par cancer dans une population donnée, au cours d’une période précise, souvent une année.

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3
Q

Quelle est la définition de taux mortalité normalisé selon l’âge (TMNA)
(aussi appeler taux de mortalité)

A

Nombre de décès par cancer pour 100 000 personnes, normalisé selon la répartition par âge de la population canadienne type.

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4
Q

Quelle est la définition de la mortalité projetée

A

Les données réelles sur les décès étaient disponibles jusqu’en 2019 pour toutes les provinces et tous les territoires (à l’exception du Yukon) pour lequel les données ont été imputées de 2017 à 2019. Les données ont été utilisées pour projeter la mortalité par cancer jusqu’en 2021.

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5
Q

Discuter des proportions du nombre projeté de décès par cancer, selon le sexe.

A
  • Selon le sexe, les cancers qui affecte le plus les patients diffèrent selon le sexe. Chez la femme, ce sont plus des cancers au niveaux du système reproducteur tandis que chez l’homme, ce sont plus des cancer colorectal, prostate.
  • Selon les années, ce ne sont pas les même cancers qui affecte le plus la population. Par exemple, Chez l’homme en 2018, c’était le cancer de la prostate qui était majoritairement la cause de décès. En 2021, c’était le cancer des poumons qui été le cancer qui causait le plus de décès.
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6
Q

Discuter de la distribution des décès par cancers selon le groupe d’âge.

A

Selon le groupe d’âge, se ne sera pas les mêmes types de cancers qui causeront la mortalité.
-Chez les enfants, les cancers seront davantage dû a des prédisposition génétique comme des leucémie et des cancers au niveau du SNC/encéphale.
- Chez les personnes agées, ce sont des cancers dit induit ( dû au vieillissement, exposition à des pathogènes, accumulation de mutations)

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7
Q

Expliquer le concept d’une population hétérogène de cellules mutées.

A

Une tumeur qui se réplique produira des clones de cellules cancéreuses phénotypement différentes.

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8
Q

Comment une tumeur se développe dans un cancer?

A

le processus de développement tumoral est lié à l’accumulation de 2 à 8 mutations/anomalies génétiques sur une période de 20 à 30 ans.

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9
Q

Quelles sont les 4 types anomalies génétiques dans le cancer?

A
  • la mutation
  • la translocation
  • l’amplification
  • délétion/insertion
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10
Q

Quelle est la mutation la plus fréquente dans les cancers?

A

substitution simple base

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11
Q

Qu’est ce qu’il influence le nombre mutation dans un cancer?

A

-Le nombre de mutation dans un cancer varie selon le type de tumeur
pédiatrique<liquide<solide adulte<induit
-L’âge est le facteur #1 du nombre de mutation
(une personne âgée aura été plus en contact avec l’environnement, soleil, pathogène)
- les cancers dans des tissus qui sont exposés directement à des mutagènes accumulent plus de mutation (peau, estomac, poumon)

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12
Q

Quels sont les facteurs de risque (3) des cancers?

A
  • vieillissement
  • mode de vie et environnement
  • prédisposition génétique
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13
Q

Quelles habitudes de vie et facteur d’environnement ont un incidence sur les cancers.

A
  • tabagisme
  • inactivité physique
  • excès de poids
  • faible consommation de fruits et légumes
    -soleil
  • VPH
  • alcool
  • comportement sédentaire
  • amiante
  • pollution
  • viande rouge et aliment transformer
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14
Q

Quelle est la différence entre les facteurs de risques génétiques et environnementaux?

A

Génétique: anomalie génétique héréditaire
Environnement: entraine des anomalies génétiques et des modifications épigénétique.

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15
Q

Quelles sont les caractéristiques/traits communs des cellules cancéreuses?

A
  • croissance robuste et autonome
  • instabilité génétique
  • résistance à l’apoptose/sénescence
  • immortalité
  • stimulation de l’angiogénèse
  • phénotype migratoire et invasif (métastase)
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16
Q

Quelles sont les 4 approches de traitement du cancer?

A
  • Chirurgie/irradiation
  • radiation/chimiothérapie
  • immunothérapie
  • thérapie ciblée
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17
Q

Quel est le but de la chirurgie du tumeur cancéreuse?

A

réduire la taille après un premier traitement à irradiation.

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18
Q

Quel moyen est-il utilisé pour augmenter les chances de succès de rémission?

A

utiliser les approches anticancéreuse en combinaison.

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19
Q

Quel type de traitement est utilisé si la tumeur est localisée?

A
  • chirurgie si la tumeur est résécable
  • traitement néo-adjuvant (auxiliaire administré avant une chirurgie de résection dans le but de la rendre possible/préserver la fonction de l’organe à oppérer.
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20
Q

Quel type traitement utilisé si la tumeur est avancée et qu’il y a aucune alternative possible?

A

traitement palliatif: préservation de la qualité de vie

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21
Q

Quel type de traitement utilisé après un traitement curatif?

A

traitement adjuvant pour éviter une récidive et des métastases.

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22
Q

Quels sont les issues cliniques attendues par l’utilisation d’agents anticancéreux?

A
  • augmentation de la survie globale (Overall survival)
  • augmentation de la survie sans progression (progression-free survival)
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23
Q

Qu’est ce que sont les critères RECIST?

A

Les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides sont un ensemble de règles publiées qui définissent quand les tumeurs chez les patients cancéreux s’améliorent, restent les mêmes ou s’aggravent pendant le traitement

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24
Q

Quel est le biomarqueur de progression pour tumeurs solides?

A

Critères RECIST

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25
Q

Quels sont les issues possible selon les critères RECIST?

A
  • réponse complète: disparition de toutes les tumeurs
  • réponse partielle:>30% réduction des totaux des diamètres
  • maladie progressive:>20% augmentation du total des diamètre ou apparition de nouvelle tumeurs de moins de 5mm
  • maladie stable: entre réponse partielle et maladie progressive
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26
Q

Quel est le mécanisme d’action des agents alkylants

A

Formation des liens convalents (alkylation) intra-brin ou inter-brin avec l’ADN en effectuant une attaque nucléophile SN1 et SN2 indépendant du cycle cellulaire.

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27
Q

Quel est le rôle du CYP450 pour les agents alkylants

A

La pro-drogue cyclophosphamide doit être hydroxylé par la CYP450 pour former les métabolites actifs.

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28
Q

Quel est le rôle des aldéhydes déshydrogénèse (ALDH) pour les agents alkylants

A

Les ALDH inactivent les cyclophosphamides.

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29
Q

Expliquer le mécanisme du métabolisme du cyclophosphamide

A

Le cyclophosphamide est hydroxylé par les CYP450 dans le foie, qui reste en équilibre avec l’aldophosphamide.
- dans les cellules avec un niveau élevé d’ALDH, l’aldophosphamide est converti de facon irréversible en carboxyphosphamide, qui ne possède aucun potentiel alkylant.
- En absence d’un niveau élevé d’ALDH, l’aldophosphamide libère le phosphoramide mustard et l’acrolein, produisant l’alkylation de l’ADN.

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30
Q

Quels sont les substitutions induites par les agents alkylants et leur site alkylation

A
  • SN1: visent les atomes N dans les cycles et les atomes O hors du cycle
    -SN2: visent les atomes N dans les cycles.
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31
Q

Quelle est la différence entre un agent alkylant monofonctionnel et bifonctionnel

A
  • monofonctionnel: un seul groupement réactif capable d’établir un lien covalent avec la molécule cible pour former un induit.
  • bifonctionnel: 2 groupements réactifs capable d’établir des pontages entre deux molécules d’ADN (inter ou intra-brin) ou entre un molécule d’ADN et une proteine.
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32
Q

Que peuvent causé les liens covalents établi par les agents alkylants?

A

éventuellement donné lieu à des mutations comme des transversion ou transition.

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33
Q

Qu’est ce qu’est la Carmustine (nitrosourée)?

A

C’est un alkylant de l’ADN et de l’ARN.

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34
Q

Quel est le mécanisme du Carmustine (nitrosourée)

A

il doit être hydrolysée en métabolites actifs afon de pouvoir inhiber plusieurs enzymes par carbamoylation des acides aminés.

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35
Q

Quel est l’avantage du Carmustine?
Dans quel traitement cette avantage est utile?

A

-sa grande liposolubilité favorise son passage à travers la BHE et cette cactéristique pharmacologique est utile dans le traitement des tumeurs cérébrales, lymphomes et mélanome

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36
Q

Quel est le mécanisme d’action du streptozocine?

A

dépendant du transporteur du glucose GLUT2 et inhibe la synthèse d’ADN

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37
Q

Dans quel cancer le traitement avec le streptozocine présente un avantage et quel est-il?

A

dans le traitement du cancer du pancréas de type neuroendocrien puisque le transporteur GLUT2 est très exprimé à la surface du pancréas.

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38
Q

Quel est le mécanisme des sels de platine/cisplatine

A

un complexe platine forme une liaison covalente avec l’ADN créant ainsi un adduit platine-ADN et modifie donc la structure de l’ADN.
Cela perturbe (inhibe) les fonctions de la réplication et de la transcription prévenant ainsi les fonctions de l’ADN, l’ARN et la synthèse des proteines.

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39
Q

Quelle caractéristique des sels de platine est utile en clinique?

A

Les dérivés de platines possèdent une action antinéoplaique très large.

40
Q

Quel mécanisme permet de surmonter la présence d’adduits platine?

A

l’activation de la synthèse de l’ADN via l’ADN polymérase Pol-n.

41
Q

Quels sont les 4 principaux mécanismes de résistance aux agents alkylants dans les cellules cancéreuses?

A
  1. sur-expression de recepteurs de transporteurs membranaires de type ABC
  2. expression de protéines responsables de la réparation de l’ADN
  3. détoxification via le système du glutathion
  4. perturbation des mécanismes d’apoptose
42
Q

Expliquer le mécanisme de résistance aux agents alkylants médiés par l’expression de la protéine de réparation de l’ADN, le MGMT.

A

La methylation du promoteur du
gene codant pour MGMT dans les
cellules cancéreuses induit une
diminution de l’expression de
MGMT et représente un marqueur
d’une réponse favorable aux
agents alkylants.
en absence de MGMT, les adduits dans l’ADN qui résultent des agents alkylants ne peuvent être enlevés. L’ADN reste alkylée et les liens covalents persistent. L’apoptose est donc induite.

43
Q

Quels sont les 3 catégories d’anti-métabolite

A

anti-folate
analogue des pyrimidines
analogue des purines

44
Q

les anti-métabolites sont spécifique à quelle phase du cycle cellulaire?

A

la phase S

45
Q

Quel est le rôle de l’enzyme DHFR?

A

utilise le folate pour médier la synthèse des purines. il peut donc être inhibé à l’aide de composés anti-folate comme le MTX.

46
Q

Quel est l’effet de l’inhibition de l’enzyme DHFR?

A

Lorsqu’il est inhibé, la synthèse de purines de peut avoir lieu et l’apoptose sera induite.

47
Q

Quel est le mécanisme du MTX

A

C’est in inhibiteur compétitif de la DHFR et empêche la regénération de DHR en THF

48
Q

Quel molécule est analogue du métabolite DHF?

A

l’acide folique

49
Q

Quel molécule est analogue du tétrahydrofolate?

A

le leucovarin

50
Q

Quel est l’utilisation du leucovorin?

A

utilisé pour ré-approvisionner les cellules en THF pour prévenir la toxicité lors du traitement su MTX.

51
Q

Quel est le mécanisme du MTX?

A

1.Le MTX entre dans les cellules par le transporteur “reduced-folate carrier.
2. Le MTX entre aussi par endocytose avec le récepteur des folates
3. Une fois dans la cellule, le MTX est poly-glutaminé
4. MTX (Glu) inhibe de facoņ compétitive la dihydrofolate réductase (DHFR)
5.La diminution en tétrahydrofolate (FH4) diminue la synthèse de thymidylate (TMP) et de purines
6.Ceci inhibe la synthèse d’ADN et d’ARN et provoque l’apoptose.

52
Q

L’action du méthotrexate (MTX) est spécifique a quelle phase du cylcle cellulaire?

A

la phase S

53
Q

Pourquoi le leucovorin est utilisé comme antitode pour prévenir la toxicité du MTX

A

Il permet de rétablir la synthèse du thymidylate (dTMP) sans rétablir la synthèse des purines.

54
Q

Quel est le mécanisme du 5-FU

A

Inhibition covalente de la thymidylate synthase lors de la formation d’un intermédiaire actif selon la présence du cofacteur méthylène-THF.

55
Q

Quel est le précurseur du 5-FU

A

le capécitabine

56
Q

Comment la 5-FU peut induire des mutations?

A

puisqu’il s’incorpore dans l’ADN à la place de la thymidine.

57
Q

Quel est le mécanisme des analogues de pyrimidine avec le gemcitabine et le citarabine

A

Ils sont incorporer dans l’ADN et arrête la réplication entrainant ensuite l’apoptose.

58
Q

Quel est le mécanisme du 6-mercaptopurine et 6-thioguanine

A

Modification de la base des nucléotides en
s’incorporant dans l’ADN et l’ARN durant la phase S et agissent aussi comme inhibiteurs de la synthèse de purines en mimant l’effet inhibiteur de l’IMP.

59
Q

6-mercaptopurine et 6-thioguanine sont des analogue de quelle molécule?

A

analogue de la guanine

60
Q

Quel est le mécanisme du Cladribine, fludarabine et clofarabine

A

ils sont convertis par l’enzyme deoxycytidine kinase en F-ara-ATP ou Cl-ara-ATP qui sont des inhibiteurs des ADN polymérases.

61
Q

Cladribine, fludarabine et clofarabine sont des analogue de quelle molécule?

A

analogue de l’adénosine

62
Q

Quel est le mécanisme des angents intercallants de l’ADN (antracycline)

A

Inhibition de la synthèse de l’ADN et ARN et inhibition de la topoisomérase II ce qui génère des ions hyperoxyde.

63
Q

Que cause les ions hyperoxydes produits par les agents intercallants

A

-dommage cellulaire et métabolique
- toxicité cardiaque importante

64
Q

Quel est les 2 mécanismes des agents anti-microtubule?

A
  1. inhibiteur de la polymérisation des microtubules
  2. stabilisateur des microtubules
65
Q

Les agents anti-microtubule agissent dans quelle phase du cycle cellulaire?

A

la phase M

66
Q

Quels sont les 2 types d’inhibiteurs de microtubule et leur mécanisme

A

1.Alkaloïdes de type vinca
- Inhibiteurs de polymérisation des
microtubules
2.Taxanes
- Stabilisateurs des microtubules

67
Q

Quel est effet secondaire des taxanes

A
  • réaction allergique pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique
68
Q

Pourquoi administré les taxanes avec du dexaméthasone

A

afin de réduire le risque d’hypersensibilité aux réactions allergiques.

69
Q

Quel est l’avantage du paclitaxel-nab?

A

aucune prémédication est requise pour prévenir les réactions d’hypersensibilité/allergie avant son administration.

70
Q

Quel est le rôle des topoisomérases?

A

Modifient et contrôlent la localisation stérique de l ’ADN ce qui permet le bris et lareconstitution de l’ADN

71
Q

Dans quelle phase du cycle cellulaire les topoisomérase sont-elles actives?

A

en phase S

72
Q

Quels effets obtenus a la suite de l’inhibition des topoisomérase l et ll

A

Dommage à l ’ADN et incapacité de réplication

73
Q

Quel est l’inhibiteur de la topoisomérase l

A

camptothécine

74
Q

Quel est l’inhibiteur de la topoisomérase ll

A

épipodophyllotoxine

75
Q

Pourquoi les différentes classe d’agent chimiothérapie sont utilisé en combinaison?

A

pour un effet optimal (efficacité/toxicité)

76
Q

Quels sont les effets secondaire de la chimiothérapie?

A
  • alopécie
  • fibrose pulmonaire
  • cardiotoxicité
  • insuffisance rénale
  • myélosuppression
  • phlébite
  • mucite
  • nausée/vomissement
  • diarrhée
  • cystite
  • stérélité
  • myalgie
  • neuropathie
77
Q

À quoi sont dû les cancer hormonodépendant comme le cancer du sein et le cancer de la prostate?

A

Ils sont dû à une activité incontrôlée des récepteurs hormonaux

78
Q

Quel est le récepteur hormonaux touché dans le cancer du sein?

A

récepteur à l’estrogène

79
Q

Quel est le récepteur hormonaux touché dans le cancer de la prostate?

A

récepteur à l’androgène

80
Q

Quels sont les 3 façons d’inhiber l’activité des récepteurs hormonaux

A
  • inhibiteurs de l’axe GnRH-FSH/LH afin d’inhiber la production endogène d’hormones
  • inhibiteurs enzymatiques pour inhibé la synthèse des hormones sexuelles
  • modulateurs des récepteurs hormonaux bloquent l’activité des récepteurs.
81
Q

Quels sont les 2 enzymes de synthèse des hormones impliqués dans les cancer hormonodépendant?

A
  • 5-a-réductase
  • aromatase
82
Q

Quel est le mécanisme des analogues du GnRH

A

ils provoquent une augmentation transitoire d’estradiol (E2) ou de testostérone/DHT avant d’en inhiber la synthèse (rétroaction négative)

83
Q

Quel est le mécanisme des antagonistes du GnRH

A

ils causent la diminution de la synthèse d’hormones sans entrainer une augmentation initiale.

84
Q

Quel est le mécanisme d’activation des récepteurs androgène

A
  1. La testostérone circule dans le sang lié à la SHBG et à l’albumine.
  2. dans la cellule, la testostérone est transformé en sa forme active (DHT) par l’enzyme 5-a-réductase.
  3. Les récepteurs androgènes (AR) sont maintenus inactif par la HSP90
  4. Lorsque les récepteurs AR se lie avec son ligand le DHT, ce dernier change la conformation du récepteur et reste actif.
85
Q
A
86
Q

Quelle enzyme est responsable de dégrader la testostérone en estradiol

A

aromatase

87
Q

Quel est le précurseur des hormones sexuelles

A

le cholestérol

88
Q

Quel enzyme est responsable de dégrader la testostérone en DHT?

A

5-a-réductase

89
Q

Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de la 5-a-reductase

A

inhibe la synthèse de DHT

90
Q

Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de l’aromatase

A

inhibe la synthèse des oestrogène

91
Q

Quels sont les 2 types d’inhibiteurs de l’aromatase

A
  • réversible non-stéroidien
  • irréversible stéroidien
92
Q

Quels sont les 2 types de modulateurs des récepteurs à l’estrogène

A
  • serm
  • serd
93
Q

Quels sont les 2 effets des modulateurs des récepteurs à l’estrogène de type SERM

A

-Effet anti-estrogénique au niveau de certains organes cibles, en particulier le sein,
- effet pro-estrogénique au niveau de l’endomètre, des os et des lipides sanguins, sans doute par l’entremise d’autres métabolites actifs

94
Q

Quel est le mécanisme du type de modulateur des récepteur à l’estrogène SERD

A

augmente la dégradation des récepteur à l’estrogène (ER)

95
Q

Quel est le mécanisme des modulateur des récepteurs androgènes et estrogène

A

la liason du modulateur induit un changement de conformation du recepteur qui est différent que celui observé lorsque le récepteur lie son ligand endogène (DHT).
La liaison de ces modulateurs mène l’inactivation du récepteur: il ne peut plus lier l’ADN et recruter des co-activateurs.

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