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Pharmacologie 2 > Signalisation Ionique I > Flashcards

Signalisation Ionique I Flashcards

1
Q

Que compose la membrane plasmique?

A
  • bicouche lipidique
  • phospholipides amphipatiques
  • lipides représentent 40%
  • protéines représentent 60%
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Q

Quels types de molécules la membrane plasmique laisse passé ou non?

A

La membrane plasmique est semi-perméable
Elle laisse passer:
- gaz
- petites molécules polaires non chargées
- l’eau et l’urée (partiellement)
Elle ne laisse pas passer:
- grosses molécules polaires non chargées
- Ions
- molécules polaires chargées

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3
Q

Nommez les différents types de transport à travers la membrane plasmique et qu’est-ce qui influence ce transport.

A
  1. Gradient
  2. Diffusion simple (selon le gradient)
  3. Diffusion facilité/transport passif (selon le gradient)
  4. Transport actif secondaire de type symport (selon le gradient, nécessite de l’énergie)
  5. Transport actif seconadaire de type antiport (selon le gradient, nécessite de l’énergie)
  6. Transport actif primaire ATP-dépendant (sens inverse du gradient, nécessite de l’énergie)
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4
Q

Qu’est-ce que l’électroneutralité?

A

Le princpe qu’au sein de chaque compartiment, intracellulaire ou extracellulaire, on trouve autant d’ions positifs que d’ions négatifs et donc s’annulent.

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5
Q

Quelles molécules permettent de garder l’électronégativité intracellulaire?

A

Les molécules chargées négativement (P-):
- Protéines
- Acides aminés
- Phosphates (PO42-)
- Bicarbonate (HCO3-)
- Acides nucléiques

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6
Q

Quelles sont les rôles des ions:
- Ca2+
- K+
- Na+
- CL-
- H+
- HCO3-
- HPO42-

A
  • Ca2+: Signalisation, communication électrique, contractilité, fonction des organelles, modulation de l’activité de certains canaux ioniques
  • K+: Potentiel membranaire, communication électrique
  • Na: Potentiel membranaire, communication électrique, transport secondaire
  • Cl-: Contrôle du volume cellulaire et de la sécrétion de fluides, rôle dans le potentiel d’action
  • H+: Processus digestifs, contrôle du pH, synthèse d’ATP, ligand de certains canaux
  • HCO3-: Métabolisme, élimination du CO2, système tampon
  • HPO42-: Signalisation, métabolisme, système tampon
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7
Q

Quelles sont les 3 caractéristiques qui permet de différencier les ions?

A
  1. Taille (rayon ionique)
  2. Attraction/répulsion
  3. Hydratation des ions
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8
Q

Qu’est-ce que le voltage?

A

Le voltage, aussi appelé différence de potentiel ou force électromotrice, est la différence d’énergie associée liée à des concentrations différentes de part et d’autre d’une membrane plasmique.

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9
Q

Quelles sont les conditions qui font en sorte que la différence de potentiel est nulle?

A

Lorsque l’énergie de l’ion intracellulaire est égale à l’énergie de l’ion extracellualire.

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10
Q

Qu’est-ce que le courant?

A

C’est le flux de charges électriques (par convention les charges positives) passant par un point donné par unité de temps. Le courant a une direction.
- influx (vers le milieur intracellulaire)
- efflux (vers le milieu extracellulaire)

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11
Q

Comment on mesure le potentiel membranaire (Vm)?

A

On prend le milieu extracellulaire comme référence donc ce qu’on mesure réflète les changement intracellulaires
Vm = Vintra - Vextra ou Vm = Vi - Vo

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12
Q

Qu’est-ce que la résistance?

A

Élément qui constitue une barrière au courant. Il s’agit de l’inverse de la conductance.

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13
Q

Qu’est-ce que la conductance?

A

Élément qui permet le passage du courant. Il s’agit de l’inverse de la résistance.

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14
Q

Que se passe-t-il avec les cations et le courant si le potentiel membranaire est négatif?

A

Vm: négatif (plus d’énergie à l’extérieur)
Cations: veulent entrer dans la cellule
Courant: négatif entrant (influx)

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15
Q

Que se passe-t-il avec les cations et le courant si le potentiel membranaire est positif?

A

Vm: positif (plus d’énergie à l’intérieur)
Cations: veulent sortir de la cellule
Courant: positif sortant (efflux)

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16
Q

Qu’est-ce qui influence le déplacement des ions?

A
  1. La concentration (gradient chimique)
  2. La charge (gradient électrique)
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17
Q

À l’équilibre quelle est la relation entre le gradient chimique et le gradient électrique?

A

Gradient chimique = Gradient électrique

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18
Q

Quelle information nous donne le potentiel à l’équilibre, Veq?

A

Veq donne la direction du courant d’un ions à un voltage/potentiel membranaire donné.

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19
Q

Quel est le sens du courant si Vm=-60mV et Veq=-102,8mV si c’est un ion positif?

A

Les ions positif vont vouloir sortir de la cellule (plus négatif intracellulaire), I > 0

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20
Q

Quel est le sens du courant si Vm=-60mV et Veq=-12,13mV si c’est un ion positif?

A

Les ions positifs vont vouloir entrer dans la cellule, I < 0

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21
Q

Quel est le sens du courant si Vm=-60mV et Veq=-102,8mV si c’est un ion négatif?

A

Les ions négatifs vont vouloir entrer de la cellule, I > 0

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22
Q

Quel est le sens du courant si Vm=-60mV et Veq=-12,55mV si c’est un ion négatif?

A

Les ions négatifs vont vouloir sortir de la cellules, I < 0

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23
Q

Qu’est-ce que la force motrice d’un ion?

A

Force motrice = Potentiel membranaire(Vm) – Potentiel à l’équilibre de l’ion(Veq)

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24
Q

Quelle informartion nous donne la force motrice?

A

La direction et la grandeur du courant ionique.

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25
Q

Quelle la direction et la grandeur du courant si la force motrice d’un ion positif est:
- positive
- négative

A
  • positive: Sortant et positif
  • négative: Entrant et négatif
26
Q

Quelle la direction et la grandeur du courant si la force motrice d’un ion négatif est:
- positive
- négative

A
  • positive: Entrant et positive
  • négative: Sortant et négative
27
Q

De quoi dépend le potentiel de repos?

A
  • La perméabilité membranaire aux différents ions intracellulaires et extracellulaires
    → L’équation de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK)
  • La pompe Na+/K+ ATPase
28
Q

À quoi sert L’équation de Goldman-Hodgkin-Katz?

A

D’estimer le potentiel membranaire en tenant compte d’autres paramètre dont:
- ions majoritaires d’intérêt (Na+, K+, Cl-)
- leur perméabilité relative

29
Q

Quel est l’effet de la perméabilité sur Vm et Veq?

A

Plus un ion est perméable (référence K+=1) plus Vm est proche de Veq de cet ion.

30
Q

Quelles sont les fonctions de la pompe Na+/K+ ATPase?

A
  1. Maintenir la basse [Na+] et la haute [K+]
  2. Maintenir le potentiel de repos
  3. Importer des nutriments dans la cellule
  4. Réguler le volume cellulaire
31
Q

Quel est l’import et l’export de la pompe Na+/K+ ATPase?

A
  • Import intracellulaire 2 K+
  • Export vers extracellulaire 3 NA+
    CHARGE NÉGATIVE = -1
32
Q

Quelles sont les caractéristiques de la pompe NA+/K+ ATPase?

A
  • Fonctionne continuellement
  • Moins rapide qu’un canal ionique
  • Alimente les potentiels d’action
  • Transport actif secondaire d’acides aminés et autres nutriments
  • Un des principaux consommateurs d’ATP
33
Q

Quelles sont les caractéristiques des canaux ioniques?

A
  1. Permettent un grand flux d’ions
  2. Montrent une sélectivité aux ions
  3. Leur ouverture est contrôlée par différents mécanismes
  4. Ils peuvent être groupés en familles en fonction de leur structure et/ou leur sélectivité aux ions
  5. Plusieurs agents endogènes (extra- et intracellulaires) et exogènes peuvent moduler leur activité
  6. Ils ont des rôles si importants que plusieurs d’entre eux sont connus pour être impliqués dans diverses maladies.
  7. Leur expression est grandement variable dans les tissus, les cellules, et même dans des régions d’une même cellule
34
Q

Quelle est la différence entre les canaux potassiques et les canaux sodiques?

A

Les canaux potassiques ont besoin de 4 sous-unités pour fonctionner ( sous-unités potassique de base x4) tandis que les canaux sodiques sont déjà formé de 4 domaines à la base.

35
Q

Quelles sont les différentes parties qui compose les canaux ioniques et quel est leur rôle?

A
  • 4 domaines
  • S4: segment sensible au voltage (+++, formé d’une arginine dont la chaîne latérale est positive)
  • S1-S3: forment des crevasses dans lesquelles S4 peut bouger
  • P loop: loop réeentrante qui agit comme filtre de sélectivité
  • S5-S6: délimite le pore appelé porte d’activation
  • S6-S1 entre le domaine III et IV: porte d’inactivation
36
Q

Comment l’ion K+ entre dans le canal potassique?

A

K+ perd sa cage d’hydratation et fait des liens de coordination avec les oxygènes des groupes carbonyls du squelette peptidique.

37
Q

Comment s’explique la sélectivité ionique?

A

Afin de traverser le filtre de sélectivité, les ions perdent leur cage de solvatation de molécules d’eau (déshydratés) et forment de nouvelles liaisons de coordination avec les oxygènes des groupes carbonyls dans le filtre. Ces liaisons ‘’miment’’ l’hydratation naturelle de l’ion. Afin de bien ‘’mimer’’ cette configuration, la structure tridimensionnelle du pore devient importante. Un ion qui ne parvient pas à établir les liens de coordination requis n’aura donc pas tendance à pénétrer le filtre de sélectivité.

38
Q

Quels sont les modes de régulation de l’ouverture des canaux ioniques?

A
  1. Voltage-dépendant
  2. Ligand-dépendant (intra ou extracellulaire)
  3. Mécano-dépendant
  4. Sensibles à la température
  5. Sensible à la lumière (photon)
39
Q

Quels sont les étapes de l’ouverture des canaux ioniques voltage-dépendants?

A
  1. Dépolarisation
  2. Segment S4 est repoussé vers l’extérieur
  3. Le pore, formé par S5 et S6, s’ouvre
  4. La porte d’inactivation, entre les domaine III (S6) et IV (S1), se déplace lors de fortes dépolarisations et bloque le pore. Elle empêche toute ouverture induite
    (période réfractaire).
40
Q

Quels sont les méthodes utilisées pour la découverte du médicament interagissant avec les canaux ioniques?

A

1- Essais de liaison de ligands
2- Essais basés sur la fluorescence
3- Essais basés sur le flux d’ions
4- Électrophysiologie (ex: patch-clamp)
5- Électrophysiologie automatisée

41
Q

Quel est le principe de l’essais de liaison de ligand?

A

Observer si en présence d’une molécule (médicament), le radio-ligand à moins d’interaction avec le canal.
Si c’est le cas, cela signifie que c’est la molécule qui se lie au canal (+affinité) et déplace donc le radio-ligand.

42
Q

Quels sont les inconvénients de l’essais de liaison de ligand? (4)

A
  • C’est seulement des essais de liaison ( pas d’essais fonctionnels).
  • Nécessite la connaissance de sites de liaison et la formation de ligand radio-marqués spécifiques.
  • On doit bien connaitre le canal.
  • Ne permet pas la découverte de modulateurs allostériques
43
Q

Quels sont les avantages des essais de liaison de ligands (2)?

A
  • très utilisés pour le criblage de modulateur de canaux
  • utile pour identifier des composés potentiellement toxique pour le coeur.
44
Q

Expliquer par un exemple comment les essais de liaison de ligand peuvent être utile pour identifier des composés toxiques

A

Le gène humain éther-a-go-go (hERG) est canal à ion potassique K+ qui est essentiel à la repolarisation cardiaque normale. Le canal hERG K+ peut être inhibé par une grande variété des composés, et son blocage peut entraîner une prolongation de l’intervalle QT cardiaque et des arythmies potentiellement mortelles

45
Q

Quel est le principe de l’essais basé sur la fluorescence?

A
  • Permet de démontrer les changements de potentiel membranaire ou de concentration en ions en mesurant les variations en fluorescence.
  • Ne mesure pas le courant ionique directement
46
Q

Comment mesure-t-on les essais basé sur la fluorescence avec la technique FRET?

A

1- À un certain potentiel, la molécule «donneur» va transférer son énergie a la molécule «receveur» puisqu’elles sont les deux sur le même côté de la membrane. Cette dernière va émettre une certaine longueur d’onde (fluo).
2- À un potentiel différent, la molécule «donneur» va émettre directement une longueur d’onde qui lui est propre puisqu’il sera impossible pour elle de transfert son énergie étant donné que la molécule «receveur» sera de l’autre côté de la membrane puisqu’elle bouge selon les charges environnantes et le Vm.

47
Q

Comment mesure-t-on les essais basé sur la fluorescence avec une sonde ion-spécifique

A

Mesure la fluorescence obtenu à la suite d’une liaison entre une molécule et un ion spécifique.

48
Q

Que mesure-t-on lors d’essais basé sur le flux d’ions?

A

Permet de mesurer un changement d’activité via la variation de longueur d’onde d’émission.

49
Q

Quel est le principe des essais basé sur le flux d’ions

A

1- Une sonde fluorescence (molécule qui détecte fluo) traverse la membrane (endroit spécifique dans la cellule).
2- Un isotope Ti+ (mime le K+) tranverse la membrane via le canal potassique.
3- isotope se lie et la liaison produit de la fluorescence

50
Q

Quels sont les inconvénients des essais basés sur le flux d’ions? (3)

A
  • couteux
  • utilisation de produit radioactif réglementé
  • besoin d’une forte expression du récepteur puisque le signal est très faible
51
Q

Quel est le but de l’électrophysiologie?

A

Faire le tracé du courant a un voltage donné.

52
Q

Expliquer la méthode du patch-clamp

A

1- On fixe Vm à une nouvelle valeur (on clampe)
2- On mesure ensuite le courant requis pour maintenir Vm à cette nouvelle valeur.
3- Un courant capacitatif (Ic) est celui de la membrane plasmique qui agit comme une capacitance (accumulation de charges de part et d’autre de la membrane).
4-Il faut éliminer Ic des expériences car il ne dépend pas du canal étudié, il est différent du courant de l’ion.

53
Q

Qu’est-ce que la capacitance?

A

L’accumulation de charges de part et d’autre de la membrane.

54
Q

Comment mesure-t-on l’activité d’un seul canal ionique avec la technique du patch-clamp?

A

1- on envoie une impulsion carré de 45 ms et on répète 8 fois.
2- cela produit une dépolarisation et un courant entrant du Na+(négatif)
3- on obtient environ 8 tracé de courant unitaire.
4- Il y a des tracés d’amplitudes variées ( plus il y a une grande amplitude, plus de canaux se sont ouverts)
5- on obtient un graphique des moyennes de 8 tracés.

55
Q

Que représente le graphique du courant du patch-clamp?

A
  • La somme des courants des canaux Na+ et K+
  • constitue le courant total: courant capacitance, courant de fuite, courant Na+ et courant K+
56
Q

Comment détermine-t-on à quel courant spécifique l’ion qui lui est dû?

A

Grâce à l’inhibition de courants spécifiques à l’aide de toxine
- on obtient les graphiques des courants potassiques sortants en utilisant un inhibiteur de canaux sodique (TTX: tetrodotoxine)
- on obtient les graphiques des courants sodiques sortants en utilisant un inhibiteur de canaux potassiques (TEA: tetraethylammonium)

57
Q

Qu’est-ce l’électrophysiologie automatisée?

A
  • Il s’agit de la technique de patch clamp considérablement réduite en taille afin d’augmenter les capacités de criblage.
  • Bien adaptée à l’étude des canaux voltage-dépendants
58
Q

Quels sont les inconvénients de l’électrophysiologie automatisée? (2)

A

-Désavantage: les composés lipophiles adhèrent aux plaques, ce qui affecte les valeurs calculées d’activité.
- technologie complexe et dispendieuse.

59
Q

Quelle proportion les canaux ioniques occupe-t-il dans la pharmacopée actuelle?

A

18%

60
Q

Quels sont les problèmes liés à la découverte de médicaments visant les canaux ioniques?

A
  • Les régions où les ligands peuvent se lier sont très similaires entre canaux. C’est donc difficile de cibler une famille en particulier.
  • Il peut aussi avoir de grande similarité de séquence entre canaux.
61
Q

Quel enjeux est rencontré lors du developpement d’un médicament agissant sur le canal Nav1.7 pour la douleur chronique?

A
  • pour soigner la douleur chronique du a une surexpression du gêne pour canal Nav1.7, la lidocaïne agit comme inhibiteur non-sélectif des canaux Nav.
  • la non-sélectivité crée donc beaucoup d’effet secondaire puisqu’il n’agit pas que sur le canal Nav1.7 mais sur tout la famille.
  • Il est complexe de trouver une molécule qui agira seulement sur ce canal puisque la famille possède des séquences communes dans certain domaine.
62
Q

Quels sont les 3 sites de liaison de médicaments ayant un potentiel d’optimisation des inhibiteurs du Nav1.7?

A

-Le vestibule extracellulaire du pore.
- Les boucles (loops) extracellulaires du domaine senseur du voltage II (VSD2)
- Les boucles extracellulaires du domaine senseur du voltage IV (VSD4)

Pharmacologie 2 (7 decks)

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