Signialisation Ionique II Flashcards
Qu’est-ce qui rend difficile de prédire les effets d’une molécule (médicament) sur un système, une fonction systémique ou un comportement?
L’organisation complexe du cerveau.
Quel est l’effet du glutamate sur l’activité électrique des neurones?
Le glutamate agit sur les canaux sodiques ligands dépendants (Na+, Ca2+, Mg2+) et dépolariser la membrane ce qui a un effet excitateur.
Quels sont les effets du GABA sur l’activité électrique des neurones?
Le GABA stimule les canaux chlorique ligand dépendant. Il hyperpolarise la membrane et procure donc un effet inhibiteur.
Quelles sont les étapes pour générer un potentiel d’action?
1) potentiel membranaire de repos
2) ouverture de canaux voltage-dépendants
3) potentiel seuil
4) phase de dépolarisation
5) pic de dépolarisation
6) phase de repolarisation
7) phase d’hyperpolarisation
8) retour au potentiel de repos
Qu’est-ce qu’est la plasticité?
Le cerveau à la pouvoir de se remodeler, c’est-à-dire que les contacts synaptiques ne sont pas fixes. Ils peuvent disparaitre ou être renforcé.
Quels sont les rôles des neuromodulateurs?
Ils aident à la transmission mais seul, ils ont aucun effet sur la synapse.
Quels sont les 2 types de récepteurs aux neurotransmetteurs et la signalisation intracellulaire?
- Ionotrope: Récepteurs liés à des canaux ioniques
- Métabotrope: Récepteurs couplés à des protéines G
Quels sont les défis de la neuropharmacologie?
- On ne sait pas exactement ce qui se passe dans le cerveau
- On ne peut pas prédire les changements dans l’anxiété, douleur, humeur, sommeil, activité motrice, conscience, épilepsie
- Souvent le hasard permet de faire des avancés neuropharmacologiques
Quel sont les buts des médicaments en neuropharmacologie?
- soulager les symptômes d’une atteinte neurologique (ex maladie dégénérative)
- comprendre le fonctionnement du cerveau.
- traiter des maladies (ne s’applique pas dans les maladies neurodégénératives puisque des dommages irréversibles ont déjà été entamés)
Quel pourcentage représente les médicaments prescrits en neuropharmacologie?
10-15%
Quelles sont les grandes classes des médicaments du SNC?
- Antidépresseurs
- Stabilisateurs de l’humeur
- Anxiolyliques
- Hypno-sédatifs
- Antipsychotiques
- Antiparkinsoniens
- Médicaments contre la maladie d’Alzheimer
- Anticonvulsivants ou antiépileptiques
- Myorelaxants et bloqueurs neuromusculaires
- Analgésiques centraux (opiacés)
- Antimigraineux
Quelles sont les 5 grandes classes de médicaments du SNC qui agissent comme agents psychotropes? (modifie le comportement)
- Antidépresseur
- Stabilisateur de l’humeur
- Anxiolytique
- hypno-sédatif
- Antipsychotique
Quelles sont les sources de glutamate?
- Neurone
- Glie (astrocytes)
Quels sont les processus qui approvisionne le neurone en glutamate?
- Transamination de la cétoglutarate provenant du cycle de krebs
- Désamination oxydative (PAG, glutaminase qui transforme la glutamine en glutamate)
- Recapture à partir de la fente synaptique
Quels sont les processus qui approvisionne la glie en glutamate
- Transamination de l’acétoglutarate provenant du cycle de Krebs.
- la glutamine synthétase transforme le glutamate en glutamine.
- Recapture de glutamate provenant de la fente synaptique.
Quels sont les types de récepteurs du glutamate?
- Ionotrope
-AMPA
-Kaïnate
-NMDA - Métabotrope
-mGluR1 à 8
Comment on active complètement le récepteur NMDA?
- Les sites glutamate et les sites glycine doivents être occupés sur NMDA
- La dépolarisation fait sortir l’ion Mg2+ hors du pore
- Le Ca2+ et le Na+ entrent dans la cellule post synaptique et K+ sort de la cellules post-synaptique vers la fente synaptique
Quelle voie de signalisation le récepteur NMDA peut-il moduler?
La voie de signalisation calcium-dépendant.
Qu’est ce qu’est l’excitotoxicité?
C’est un excès de calcium intracellulaire (toxique).
Qu’est-ce qu’est la potentialisation à long terme (LTP)?
C’est une augmentation persistante de la force synaptique après stimulation à haute fréquence d’une synapse chimique grâce à la coopération entre les récepteurs AMPA et NMDA.
Quel est le phénomène à la base des processus d’apprantissage et de mémorisation?
La potentialisation à long terme (LTP)
Quelle est la classe des médicaments qui ciblent les récepteurs métabotropes du glutamate?
Antagoniste mGluR5
Quelles sont les classes de médicaments qui ciblent le récepteur NMDA?
- Agonistes
- Modulateurs allostériques
- Antagonistes non-compétitifs
Quelle est la différence entre le processus de neurotransmission Glutamatergique et GABAergique?
Dans la neurotransmission GABAergique, il y a l’enzyme GAD qui dégrade le glutamate en GABA.
Quels sont les types de récepteur GABA?
- Inonotrope: GABAa
-19 sous-unités possibles
-ouverture du canal Cl- hyperpolarise la membrane - Métabotrope: GABAb
-2 sous-types
Quel est le rôle des benzodiazépines.
Ce sont des potentialisateurs de l’action du GABA agissant sur le site allostérique.
Quel est le ligand naturel qui se lie au même site que le benzodiazépines?
Octadécaneuropeptide (ODN)
Comment agit l’octadécaneuropeptide (ODN)?
Agoniste inverse du site de liaison des benzodiazépines.
Quels sont les sites de liaison des benzodiazépines et leur effet respectif?
Sous unité GABA:
Alpha-1: Hypnotique
Alpha-2 et Alpha-3: Anxiolytique
Alpha-5: Cognition
Qu’y arrive-t-il si on ajoute une molécule électronégative en position C7 du cycle benzène du noyau diazépine?
L’activité augmente
-selon la substitution, la puissance et l’activité des benzodiazépines varient
Quelles sont les 3 modifications apportées aux benzodiazépine afin de modifier la relation structure-activité.
- la substitution sur le cycle benzène du noyau diazépine
- la substitution sur l’hétérocycle diazépine
- la cyclisation entre les positions 1 et 2
Quelle modification en position C3 de l’hétérocycle diazépine et quelle sera son effet?
La substitution en C3 par un groupement hydroxyle confère une activité hypnotique.
Quelle modification peut-on apporter en position C7 du cycle benzène du noyau diazépine et quel sera leur effet?
- Cl en C7: effet anxiolytique
- NO2 en C7: activité hypnotique
Quelle modification peut-on apporter sur l’hétérocycle diazépine et quel sera leur effet?
- Substitution sur le cycle benzénique en C3 par un fluor
- Substitution sur du cycle benzéique en C7 par le NO2
- Adjonction de cycles supplémentaires
=>activité hypnotique prépondérante
=>allonge la demi-vie
Quel est l’effet obtenu lorsqu’il y a une cyclisation entre les positions C1 et C2 sur l’hétérocycle diazépine?
Cela produit une molécule ayant une demi-vie plus courte.
Comment la substitution en position C7, C3 et C1-C2 affecte la demi-vie
- C7: longue demi-vie
- C3: demi-vie intermédiaire
- C1-C2: demi-courte
Quelles sont les types de drogues basées sur les benzodiazépines et quelles sont leurs effets?
- Drogue sédative (calmant/tranquilisant)
-diminue l’activité, modère l’excitation et calme - Drogue hypnotique (somnifère)
-produit la somnolence, maintien l’état de sommeil - Drogue anxiolytique
-combat l’état d’angoisse
Comment la dose d’un benzodiazépine peut-il influencer la spécificité et la sécurité?
Selon la dose, il va y avoir un effet spécifique, soit anxiolytique ou bien hypnotique. Cependant, à forte dose, la spécificité sera perdue mais il sera plus sécuritaire (moins de chance de faire un coma)
Quel est l’effet des drogues hypno-sédatives?
Elles produisent une dépression de SNC qui est dose-dépendante.
Quelles sont les indications thérapeutiques des benzodiazépines? (7)
- Trouble anxieux
- Troubles du sommeil
- Épilepsie
- Hypertonie musculaire
- Pré-anethésie
- Sevrage alcoolique et aux hallucinogènes
- Maladie bipolaire
Quels sont les types de ligands du récepteur GABAa?
- Autres hypnotiques (lie au site des benzodiazépines de GABAa sans avoir la même structure)
- Agoniste compétitif
- Antagoniste compétitif
- Bloqueur du canal
- Potentialisateur du GABA
- Anesthésiques généraux inhalés ou en IV
Quel type de médicament est utilisé pour soulager la dépression post-partum?
Les neurostéroïdes agissant sur le site allostérique du récepteur GABAa (agoniste).
Nommez un effet d’un ligand du récepteur GABAb, expliquez son mécanisme et son utilisation clinique.
Relaxant musculaire:
Il inhibe la transmission réflexe monosynaptique et polysynaptique au niveau de la moelle épinière ce qui relaxe les muscles squelettiques
-indiqué contre les contractures spastiques liés aux affection neurologiques comme la sclérose en plaque
Quels sont les traitements de l’épilepsie?
GABAergique
- potentialisateur du GABA (benzodiazépine)
- inhibiteur de la recapture du GABA
- inhibiteur de la dégradation du GABA
- Active la GAD et inhibe la dégradation.
Glutamatergique
- stabilisateur de NMDA en conformation inactive
Autre
- inhibiteur de canaux calciques voltage-dépendant
- Inhibiteur mixte de canaux Na+ et Ca2+
Quels sont les mécanismes des médicaments agissant sur la transmission GABAergique dans le traitement de l’épilepsie?
- En bloquant la transporteur GAT-1 on inhibe la recapture du GABA
- En inhibant l’enzyme de dégradation GABA-T on réduit la dégradation de GABA
=>Ces 2 processus permettent à certains antiépileptiques d’augmenter l’activité inhibitrice GABAergique - Les benzodiazépines ou les barbituriques, agissent directement sur les récepteurs GABAa et potentialisent plutôt l’action du GABA
- Activation de GAD
Quel est le mécanisme des médicaments agissant sur les canaux sodiques dans le traitement de l’épilepsie?
- Les canaux sodiques voltage-dépendant agissent en maintenant la porte d’inactivation en position inactive. Il n’y aura donc pas de génération ni de propagation de potentiels d’actions, pas d’action excitatrice.
Qu’est-ce que l’ACh et quel est son rôle?
C’est un neurotransmetteur excitateur très répendu en périphérie qui déclanche la contraction musculaire (JNM) et est associée avec l’activité du SNA
Comment l’ACh est impliqué dans le SNC?
LACh est impliqué dans plusieurs fonctions telles, l’éveil, l’attention, l’agressivité, la soif, la cognition et la motricité.
Quels sont les récepteurs cholinergiques?
- Récepteur nicotinique (ionotrope)
- Récepteur muscarinique (métabotrope)
Quel est le lien entre l’ACh et l’Alzheimer?
La maladie d’Alzheimer est associée à un manque d’acétylcholine dans certaines régions du cerveau.
-la perte cholinergique corrèle avec la sévérité de la maladie
-la destruction des neurones cholinergiques semble être une conséquence la l’Alzheimer et non une cause
Comment on synthétise et dégrade l’ACh?
L’ACh est synthétisée par la Choline Acétyl Transférase (ChAT) et dégradée par l’Acétyl CholinEstérase (AChE) en choline et acétyl.
Quels sont les 2 signes neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer
- Accumulation anormale de plaques séniles (peptide Bêta-amyloide)
- enchevêtrements neurofibrillaires (protéine Tau)
Qu’est-ce que la maladie d’Alzheimer?
Une forme de démence progressive causée par la dégénérescence de plusieurs populations de neurones. Toutefois, les neurones cholinergiques sont les plus touchés (noyau de Meynert,
hippocampe).
Quels sont les symptômes de la maladie d’Alzheimer?
- Capacités mentales
-comprendre, penser, se souvenir, communiquer, prendre des décisions, confusion et perte de mémoire - Émotions et humeur
-manquer d’intérêt, cesse de pratiquer des loisirs, perte de la maîtrise de son humeur et ses émotions - Comportement
-répétition de même geste ou mots, dissimulation de biens personnels, violence physique, agutation, comportements sexuels inopportuns
Quels sont les traitements de la maladie d’Alzheimer
- inhibiteur de l’enzyme acétylcholinestérase (AChE) afin d’augmenter le niveau d’acétylcholine synaptique.
- antagoniste de NMDA pour la modulation de la transmission glutamatergique pour diminuer les symptomes
- antioxidants
- anti-inflammatoire non-stéroidien (ains)
- antipsychotique pour les troubles de comportement du à la maladie.
- anticorps monoclonal dirigé contre l’amyloide B afin accélérer l’élimination des plaques séniles.
Quel est le facteur le plus important qui limite le développement des médicaments ciblant le SNC?
La barrière hémato-encéphalique (BHE)
Quels sont les fonctions de la barrière hémato-encéphalique?
– Régulation de la composition ionique
– Isolation des neurotransmetteurs (périphérie/cerveau)
– Bloque le passage des macromolécules plasmatiques (albumine, thrombine, etc)
– Protège contre les neurotoxines en circulation (transporteurs d’efflux)
– Assure le passage des nutriments (transporteurs d’influx)
Quelles sont les composantes de la barrière hémato-encéphalique? (de l’extérieur vers l’intérieur)
- Membrane basale
- Astrocyte
- Péricyte
- Cellules endothéliales
- Mitochondrie
- Jonctions serrées
Quels sont les types de transports les différentes molécule utilisent-elles pour passer dans la barrière hémato-encéphalique
1. Diffusion passive
- molécule très lipophile
2. Endocytose facilité médié par des récepteurs
- grosse molécule comme des peptides
3. solute carriers/exchangers, transport actif (demande énergie)
- glucose, acides aminés
Est-ce que la BHE est présente dans tout l’encéphale?
Non, elle est absente dans les régions autour des ventricules et au niveau de certaines structures spécialisée du cerveau dont:
-tronc cérébral (car doit détecter les substance nocives/toxiques et povoquer les vomissements)
-hypothalamus (doit réguler équilibre, température corporelle et activités métaboliques)
-chez les nouveaux nés et les prématurés
Quels sont les facteurs influençant l’entrée des composés pharmacologiques dans le cerveau. (5)
- les liaisons hydrogènes : plus il y a de H+, moins la molécule passe bien dans la BHE
- le métabolisme : un métabolisme rapide diminue les probabilité de pénétrer dans la BHE
- Seule les protéines libre passe la BHE
- Acidité: les molécules basique passe mieux la BHE que les molécules acides.
- liposolubilité : une augmentation de la liposolubilité favorise la pénétration à travers la BHE.
Quelles sont les stratégies de développement des médicaments du ceveau?
- Lipidization (moins de H+)
- Formation de complexes avec molécules lipidiques
- Imiter une molécule qui possède un transport actif au cerveau
- Formulation transnasale
- Inhiber les transports efflux (pro-drogue)
- Cheval de Troie (cache certains éléments pour mieux passer)
- Conjugaison avec des lyposomes
Quels sont les agents qui alterent la BHE?
-Hyperosmolarité
-Agents vasoactifs (bradykinine, histamine, autres)
-Solvants (DMSO, SDS, Tween 80, forte dose éthanol)
-Agents alkylants (etoposide, melphalan
-Adjuvants (adjuvant de Freunds ouvre la BHE aux IgG)
-Ultrason et micro-onde
-Cytokines (inflammation, IL-1b, Chémokines CXC)
-Autres (pH intra-carotidien acide, froid, forte dose d’acide
gras libre)
