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Pharmacologie 2 > Thérapies Anticancéreuses 2-3 > Flashcards

Thérapies Anticancéreuses 2-3 Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qu’un oncogène?

A

Gènes dont l’altération favorise l’apparition de tumeurs.

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2
Q

Quels type altération génétique entraîne l’apparition du oncogène?

A
  1. Mutation ou duplication du gène (région codante ou promoteur)
  2. Réarrangement chromosomiques
  3. Modifications épigénétiques
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3
Q

Pourquoi le cancer est une maladie personnalisé?

A

L’instabilité génétique des cellules cancéreuses entraîne une variabilité importante selon le tissu, l’individu et le moment.

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4
Q

Qu’est-ce qu’une kinase?

A

Molécule qui transfère d’un groupement phosphate de l’ATP à un substrat (ex.: résidu Tyr, résidus Ser/Thr).

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5
Q

Quelles sont les fonctions des kinases?

A
  1. Modulation de processus cellulaires fondamentaux (prolifération, apoptose, migration, réarrangement du cytosquelette, différentiation, etc)
  2. Altérations des kinases: maladies inflammatoires et prolifératives
  3. Motif cible de prédilection pour inhibiteurs: site de liaison de l’ATP
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6
Q

Quelles sont les grandes familles des kinases?

A
  • AGC contient les familles PKA, PKG, PKC;
  • CAMK Calcium/calmodulin-dependent prot. kinase;
  • CK1 Casein kinase 1;
  • CMGC contient les familles CDK, MAPK, GSK3, CLK;
  • STE Homologs of yeast Sterile 7, 11, 20 kinases;-
  • TK Tyrosine kinase;
  • TKL Tyrosine kinase–like.
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7
Q

Quels sont les mécanismes qui provoquent les mutations?

A
  • Translocation
  • Surexpression
  • Mutation
  • Addition de domaine
  • Délétion de domaine
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8
Q

Quelles sont ls 2 grandes classes de tyrosine kinase?

A
  1. Kinase à récepteur, récepteur avec activité TK (RTK)
  2. Tyrosine kinase signalitique (TK signalitiques)
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9
Q

Quelles sont les caractéristiques de RTK?

A
  1. Domaine extracellulaire :liaison avec le ligand
  2. Domaine intracellulaire : activité TK
  3. Domaine juxtamembranaire inhibiteur du domaine TK
    -Ex.: récepteurs au PDGF
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10
Q

Quelles sont les caractéristiques de TK signalitiques?

A
  1. Pas de domaine transmembranaire
  2. Dans le cytosol, le noyau ou la face interne de la membrane plasmique
    -Ex.: c-ABL
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11
Q

Comment on active les RTK?

A
  1. Dimérisation suite à la liaison du ligand
  2. Changement conformationel du domaine juxtamembranaire entraînant l’activation des
    domaines TK du récepteur et la phosphorylation croisée
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12
Q

Comment on active les TK signalitique?

A
  1. Dissociation d’inhibiteurs (ex.: PIP2)
  2. Phosphorylation
  3. Dimérisation et phosphorylation croisée
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13
Q

QUe partage les RTK et les TK signalitiques?

A

La structure bilobaire
- Lobe N-terminal liant ATP et Mg++
- Lobe C-terminal avec boucle d’activation et site de phosphorylation sur résidu tyrosine
- Espace inter-lobaire pour substrat

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14
Q

Quels sont les 2 types de récepteurs PGDF (PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR)? Quels sont leur types de ligand?

A

PDGF-a
- homodimère de chaînes alpha uniquement
PDGF-b
- hétérodimère de chaînes alpha et bêta
- homodimère de chaîne bêta uniquement

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15
Q

Où retrouve-t-on les PDGF?

A

Puissant mitogène retrouvé dans les plaquettes et cellules en état inflammatoire.

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16
Q

Quel est l’effet des PDGF?

A

Effet angiogénique via une action sur les péricytes (cellules de muscle lisse périvasculaires).

17
Q

Quels sont les 2 types de récepteurs à EGF (EPIDERMAL GROWTH FACTOR)? Quels sont leur caractéristiques?

A
  1. HER1 = récepteur EGF
    - dimérise avec tous les autres récepteurs HER
    - récepteur le moins sélectif (donc le plus susceptible d’être activé par l’un ou l’autre des ligands du système)
  2. HER2
    - pas de ligand connu
    - partenaire de dimérisation préféré pour activation des autres HER
18
Q

Qu’est-ce qu’induisent les EGF?

A
  1. Changement de conformation qui stabilise les dimères
  2. Expression de plusieurs gènes angiogéniques (CEGF-A, bFGF)
19
Q

Quels sont les caractéristiques du ligand VEGF?

A
  1. Homo-dimères de VEGF reliés par des liens disulfures
  2. Monomères de ligand générés par épissage alternatif à partir du même gène.
20
Q

Quels sont les caractéristiques du récepteur VEGF?

A
  1. Homo- ou hétéro-dimères de protéines transmembranaire
  2. Récepteur codées par des gènes différents
  3. Expression de VEGF stimulée par hypoxie (via le facteur de transcription HIF)
21
Q

Quel est l’effet de VEGF ou de EGF (inducteur) en réponse à l’hypoxie?

A

Les cellules cancéreuses vont sécréter des médiateurs de l’angiogénèse (VEGF, PDGF, bFGF) qui vont stimuler l’endothélium pour la prolifération, migration, survie (inhibiton de l’apoptose),
inflammation et perméabilité vasculaire augmentée.
- Les effets du VEGF sont marginaux ou absents sur les cellules non endotheliales.

22
Q

Quels sont les rôles de VEGFR1, et VEGFR2 et PDGF dans l’angiogénèse?

A
  • VEGFR1 et VEGFR2: stimulent la croissance, la migration et la survie endothéliale
  • PDGF: stimule la prolifération des péricytes et stabilise ainsi les nouveaux capillaires
23
Q

Quels sont les rôles de VEGFC, et VEGFR3 et PDGF dans la lymphangiogénèse?

A
  • VEGFC et VEGFR3: Stimule la lymphangiogénèse
  • PDGF: -stimule les cellules endothéliales lymphatiques
    -stimule la formation de métastase en stimulant les macrophages
24
Q

Qu’est-ce qui caractérise la leucémie myéloïde chronique (LMC)?

A
  • Augmentation des leucocytes circulants; mène à la
    phase aigüe (mortelle) en qq années
  • Causé par le réarrangement entre les chromosomes 9 et 22
  • Oligomérisation constitutive de c-ABL via domaine BCR : activation constitutive
  • Premier cancer clairement associé à une cause génétique
25
Q

Sur quelle récepteur l’imatinib est efficace? Quels sont ces cibles?

A
  1. c-ABL
  2. PDGFR
  3. c-KIT
26
Q

Pour qu’elle autre maladie l’imatinib a été approuvé (autre que LMC)?

A

Contre GIST (gastrointestinal stromal tumors) un cancer où c-KIT joue un rôle important.

27
Q

Quel est la source de résistance à l’imatinib?

A

La formce BCR-ABL1 mutée en T3151

28
Q

Quels sont les mécanismes de résistance à l’imatinib?

A
  1. Induction de pompes d’efflux membranaires (P-glycoprotéine)
  2. Liaison au protéines plasmatiques
  3. Mutation du site de liaison de l’inhibiteur (le plus fréquent)
  4. Mutations / activation de médiateurs en aval de la cascade de signalisation
  5. Surexpression de la BCR-ABL (fréquent)
29
Q

Qu’est-ce qui peut causer une toxicité associée à l’inhibition multi-kinase dans le traitement du cancer GIST?

A

Toxicité cardiaque via inhibition c-ABL
-effet anticancéreux via inhibition de c-KIT (pas toxique)

30
Q

Comment se manifeste la toxicité associée à l’inhibition multi-kinase dans le traitement du cancer GIST?

A
  • Apoptose des cardiomyocytes
  • Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire (LVEF)
  • Défaillance cardiaque (sous-groupe de patients)
31
Q

Quelle technique peut être utilisé comme thérapies anti-angiogéniques?

A

L’inhibition du système VEGF.

32
Q

Comment fonctionne l’inhibition du système VEGF afin d’avoir un effet anti-angiogéniques?

A

Il faut cibler l’agoniste plutôt que le recepteur
- anticorps monoclonal anti-VEGF-A (Bevacizumab=Avastin)

33
Q

Comment est la nomenclature des anticorps monoclonaux?

A

MO: anticorp de souris
XI: Chimérique (parite soiuris et partie humaine)
ZU: Humanisé (petite partie souris et grande partie humaine)
MU: anticorps humain

Pharmacologie 2 (15 decks)

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