Thérapies Anticancéreuses 2-3 Flashcards
Qu’est-ce qu’un oncogène?
Gènes dont l’altération favorise l’apparition de tumeurs.
Quels type altération génétique entraîne l’apparition du oncogène?
- Mutation ou duplication du gène (région codante ou promoteur)
- Réarrangement chromosomiques
- Modifications épigénétiques
Pourquoi le cancer est une maladie personnalisé?
L’instabilité génétique des cellules cancéreuses entraîne une variabilité importante selon le tissu, l’individu et le moment.
Qu’est-ce qu’une kinase?
Molécule qui transfère d’un groupement phosphate de l’ATP à un substrat (ex.: résidu Tyr, résidus Ser/Thr).
Quelles sont les fonctions des kinases?
- Modulation de processus cellulaires fondamentaux (prolifération, apoptose, migration, réarrangement du cytosquelette, différentiation, etc)
- Altérations des kinases: maladies inflammatoires et prolifératives
- Motif cible de prédilection pour inhibiteurs: site de liaison de l’ATP
Quelles sont les grandes familles des kinases?
- AGC contient les familles PKA, PKG, PKC;
- CAMK Calcium/calmodulin-dependent prot. kinase;
- CK1 Casein kinase 1;
- CMGC contient les familles CDK, MAPK, GSK3, CLK;
- STE Homologs of yeast Sterile 7, 11, 20 kinases;-
- TK Tyrosine kinase;
- TKL Tyrosine kinase–like.
Quels sont les mécanismes qui provoquent les mutations?
- Translocation
- Surexpression
- Mutation
- Addition de domaine
- Délétion de domaine
Quelles sont ls 2 grandes classes de tyrosine kinase?
- Kinase à récepteur, récepteur avec activité TK (RTK)
- Tyrosine kinase signalitique (TK signalitiques)
Quelles sont les caractéristiques de RTK?
- Domaine extracellulaire :liaison avec le ligand
- Domaine intracellulaire : activité TK
- Domaine juxtamembranaire inhibiteur du domaine TK
-Ex.: récepteurs au PDGF
Quelles sont les caractéristiques de TK signalitiques?
- Pas de domaine transmembranaire
- Dans le cytosol, le noyau ou la face interne de la membrane plasmique
-Ex.: c-ABL
Comment on active les RTK?
- Dimérisation suite à la liaison du ligand
- Changement conformationel du domaine juxtamembranaire entraînant l’activation des
domaines TK du récepteur et la phosphorylation croisée
Comment on active les TK signalitique?
- Dissociation d’inhibiteurs (ex.: PIP2)
- Phosphorylation
- Dimérisation et phosphorylation croisée
QUe partage les RTK et les TK signalitiques?
La structure bilobaire
- Lobe N-terminal liant ATP et Mg++
- Lobe C-terminal avec boucle d’activation et site de phosphorylation sur résidu tyrosine
- Espace inter-lobaire pour substrat
Quels sont les 2 types de récepteurs PGDF (PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR)? Quels sont leur types de ligand?
PDGF-a
- homodimère de chaînes alpha uniquement
PDGF-b
- hétérodimère de chaînes alpha et bêta
- homodimère de chaîne bêta uniquement
Où retrouve-t-on les PDGF?
Puissant mitogène retrouvé dans les plaquettes et cellules en état inflammatoire.
Quel est l’effet des PDGF?
Effet angiogénique via une action sur les péricytes (cellules de muscle lisse périvasculaires).
Quels sont les 2 types de récepteurs à EGF (EPIDERMAL GROWTH FACTOR)? Quels sont leur caractéristiques?
- HER1 = récepteur EGF
- dimérise avec tous les autres récepteurs HER
- récepteur le moins sélectif (donc le plus susceptible d’être activé par l’un ou l’autre des ligands du système) - HER2
- pas de ligand connu
- partenaire de dimérisation préféré pour activation des autres HER
Qu’est-ce qu’induisent les EGF?
- Changement de conformation qui stabilise les dimères
- Expression de plusieurs gènes angiogéniques (CEGF-A, bFGF)
Quels sont les caractéristiques du ligand VEGF?
- Homo-dimères de VEGF reliés par des liens disulfures
- Monomères de ligand générés par épissage alternatif à partir du même gène.
Quels sont les caractéristiques du récepteur VEGF?
- Homo- ou hétéro-dimères de protéines transmembranaire
- Récepteur codées par des gènes différents
- Expression de VEGF stimulée par hypoxie (via le facteur de transcription HIF)
Quel est l’effet de VEGF ou de EGF (inducteur) en réponse à l’hypoxie?
Les cellules cancéreuses vont sécréter des médiateurs de l’angiogénèse (VEGF, PDGF, bFGF) qui vont stimuler l’endothélium pour la prolifération, migration, survie (inhibiton de l’apoptose),
inflammation et perméabilité vasculaire augmentée.
- Les effets du VEGF sont marginaux ou absents sur les cellules non endotheliales.
Quels sont les rôles de VEGFR1, et VEGFR2 et PDGF dans l’angiogénèse?
- VEGFR1 et VEGFR2: stimulent la croissance, la migration et la survie endothéliale
- PDGF: stimule la prolifération des péricytes et stabilise ainsi les nouveaux capillaires
Quels sont les rôles de VEGFC, et VEGFR3 et PDGF dans la lymphangiogénèse?
- VEGFC et VEGFR3: Stimule la lymphangiogénèse
- PDGF: -stimule les cellules endothéliales lymphatiques
-stimule la formation de métastase en stimulant les macrophages
Qu’est-ce qui caractérise la leucémie myéloïde chronique (LMC)?
- Augmentation des leucocytes circulants; mène à la
phase aigüe (mortelle) en qq années - Causé par le réarrangement entre les chromosomes 9 et 22
- Oligomérisation constitutive de c-ABL via domaine BCR : activation constitutive
- Premier cancer clairement associé à une cause génétique
Sur quelle récepteur l’imatinib est efficace? Quels sont ces cibles?
- c-ABL
- PDGFR
- c-KIT
Pour qu’elle autre maladie l’imatinib a été approuvé (autre que LMC)?
Contre GIST (gastrointestinal stromal tumors) un cancer où c-KIT joue un rôle important.
Quel est la source de résistance à l’imatinib?
La formce BCR-ABL1 mutée en T3151
Quels sont les mécanismes de résistance à l’imatinib?
- Induction de pompes d’efflux membranaires (P-glycoprotéine)
- Liaison au protéines plasmatiques
- Mutation du site de liaison de l’inhibiteur (le plus fréquent)
- Mutations / activation de médiateurs en aval de la cascade de signalisation
- Surexpression de la BCR-ABL (fréquent)
Qu’est-ce qui peut causer une toxicité associée à l’inhibition multi-kinase dans le traitement du cancer GIST?
Toxicité cardiaque via inhibition c-ABL
-effet anticancéreux via inhibition de c-KIT (pas toxique)
Comment se manifeste la toxicité associée à l’inhibition multi-kinase dans le traitement du cancer GIST?
- Apoptose des cardiomyocytes
- Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire (LVEF)
- Défaillance cardiaque (sous-groupe de patients)
Quelle technique peut être utilisé comme thérapies anti-angiogéniques?
L’inhibition du système VEGF.
Comment fonctionne l’inhibition du système VEGF afin d’avoir un effet anti-angiogéniques?
Il faut cibler l’agoniste plutôt que le recepteur
- anticorps monoclonal anti-VEGF-A (Bevacizumab=Avastin)
Comment est la nomenclature des anticorps monoclonaux?
MO: anticorp de souris
XI: Chimérique (parite soiuris et partie humaine)
ZU: Humanisé (petite partie souris et grande partie humaine)
MU: anticorps humain
