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Molekularbilolgie 2024/25 > Translation deregulation in human disease > Flashcards

Translation deregulation in human disease Flashcards

Vorlesung 13

1
Q

Wo findet Translation primär statt?

A

Cytosol und Mytochondrien

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2
Q

Nenne die Bestandteile eukaryotischer mRNA

A

5’Cap protein (benötigt für Bindung von Initiationsfaktoren)
5’UTR (50-100 nt)
ein ORF begrenzt von Start- und Stopcodons
3’UTR; Poly-A-Tail

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3
Q

Was sind die Unterschiede zwischen Pro-und eukaryotischer mRNA?

A

Prokaryotisch:

Polycistronisch (mehrere ORF),
kein 5’Cap
Shine-Dalgarno-Sequenz for ORF

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4
Q

welche Struktur formt die 5’Cap?

A

7-Methylguanosin gebunden an mRNA via 5’,5’ triphosphatbindung

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5
Q

Nenne fünf Funktionen der 5’Cap

A
  • Markiert 5’Ende des ersten Exons und unterstützt Splicing prozess
    -ermöglicht nukleo-cytoplasmischen Transport durch Bindung von Cap-bindenden Proteinen
    -erhöht Translationseffizienz durch gezielte Formation von pre-Initiationskomplex (cytoplasmische Cap-bindende Proteine)
    -Schutz von Transkript vor 5’->3’ exonukleolyse
    -blockiert Erkennung von viraler RNA durch Virusabwehrsysteme (Abwesenheit von 5’Cap ist Anzeicen für virale mRNA)
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6
Q

Beschreibe den Ablauf des 5’ Cappings. Wann findet dieses meistens statt?

A

Meistens während Kernverarbeitung:

-5’ Triphosphatase entfernt 5’ terminales Phosphat, Übrige 5’ Struktur: ppNp…
-Transfer von GMP aus GTP durch Guanyltransferase zu 5’-Ende, Struktur: GpppNp…
-Methylierung von Guaninrest

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7
Q

In welchen mRNAs kommt Methylierung häufig for?

A

Säugetiere und Viren

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8
Q

Beschreibe den Prozess der 3’-Polyadenylierung der mRNA

A
  • enzymatische Erkennung von Polyadenylierungssignal (AAUAAA) und GU-reicher Sequenz 20-40 nt downstream
    -Schnitt von Transkript 10-30 nt downstream von AAUAAA
    -Anfügen von 80-250 A-resten durch Polyadnylatpolymerase an 3’-ende
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9
Q

in welchem Organismus wurde der 3’-poly-A Tail entdeckt?

A

Reovirus

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10
Q

Welche Funktionen hat der 3’-poly-A Tail?

A

-Stabilisierung von mRNA
-Erhöhung von Translationseffizienz

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11
Q

Nenne ein zelluläres Beispiel für mRNA ohne Tail

A

Histon mRNA

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12
Q

welcher Schritt der Translation limitiert die Translationsrate?

A

Initiation (~ 0.5-3.6 initiations/min)

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13
Q

welche Energiequelle benötigt die Initiation

A

ATP und GTP Hydrolyse

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14
Q

Nenne die drei Komponenten des Komplexes, der in der Initiation gebildet wird

A

mRNA, Ribosom und initiator Met-tRNAi

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15
Q

Welche zwei Arten der Initiation gibt es und wie laufen diese grob ab?

A

A. 5’ end (Cap) dependent initiation
* The initiation complex binds to the 5’ cap
structure and scans in a 5’ to 3’ direction until
initiating AUG is encountered

B. Internal ribosome entry
* Initiation complex binds upstream of initiation
codon (in specific mRNAs and in many RNA viruses:
EMCV IRES, Poliovirus IRES or directly at the start
codon (BVDV/HCV IRES; CrPV-IRES)

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16
Q

Nenne den Ablauf der 5’cap abhängigen Initiation

A

-Erkennung von 5’-Cap durch elF4F-Komplex, bestehend aus elF4E, G und A
-elF4E: Bindung an 5’-Cap
-elF4G: N-Terminale Bindung an elF4E; C-Terminale Bindung an elF4A
-Bindung von 40s Untereinheit (Ribosom) an elF4A mittels elF3
-Met-tRNA, elF1A und elF2 wird eingebunden, GTP-Bindung an elF2
-ATP-Hydrolyse; Scanning initiation
-Wenn Startcodon erreicht: GTP Hydrolyse durch elF5 löst Ablösung aller ELF aus. 60s Untereinheit bindet an 40s Untereinheit, Translation beginnt

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17
Q

Was sind die Bedingungen für Cap-abhängige Initiation?

A

Alle kanonischen Elongationsfaktoren und Zirkularisierung der mRNA durch Interaktion von PABP mit elF4G

18
Q

Was sind die Bedingungen für IRES-mediated Translation?

A

*Cellular IRES-mediated translation generally
does not require the cap-binding protein
eIF4E and/or intact eIF4G, but may involve
circularization of the mRNA.

  • The requirement for canonical initiation
    factors and ITAFs can vary between different
    IRES-containing mRNAs.
19
Q

Wo kommt IRES-mediated Translation häufig unter anderem vor und warum?

A

Virale RNA, zur Ermöglichung Cap-Unabhängiger Initiation

20
Q

Nenne den Ablauf der Translationselongation (Fünf Punkte)

A

Ribosome selects aminoacylated tRNA

eEF1a and GTP are bound to aminoacylated tRNA

Ribosome catalyzes formation of a peptide bond between newly entered aminoacid (on tRNA in A-Site) and Aminoacid Chain (on tRNA in P-Site)

Removal of now empty tRNA from P-Site via E-Site, Translocation from A-Site tRNA to P-Site

Translocation is dependent on eEF2 and GTP hydrolysis

21
Q

Kann nur eine Translation pro mRNA gleichzeitig ablaufen?

A

Nein, viele Translationen laufen gleichzeitig auf einem Strang ab

22
Q

Beschreibe den Prozess der Translationstermination (vier schritte)

A

*Translation is terminated at one of three stop codons (UAA, UAG & UGA).
* Termination codon at the A site is recognized by the release factor instead of a tRNA
* The release factor binds the termination codon
* The peptide chain is then released followed by dissociation of the tRNA and the ribosome

23
Q

Was ist das Closed Loop Modell und welchen Zweck hat es

A

Bindung von Poly-A Tail an Initiationskomplex via PABP-efF4G Interaktion

Stellt sicher, dass nur intakte mRNA translatiert wird

24
Q

Nenne fünf Faktoren, die die Translation inhibieren oder modulieren

A

-fehlende 5’-Cap-Struktur
-starke RNA-Sekundärstruktur in 5’ NTR
-lange 5’ NTR
-Upstream AUG(s) und mehrere Open Reading Frames
-schlechter Sequenzkontext um AUG

25
Was ist der beste Sequenzkontext um AUG (Kozak Regel)?
GCCACCAUGG
26
Wie viele RNAs haben den bestmöglichen Sequenzkontext um AUG? Warum nicht 100%?
ca. 5% Sequenzkontextbedingte Translationsmodulation agiert als Regulation der Proteinmengen in der Zelle
27
Wofür ist elF3D benötigt?
spezialisierte Initiation
28
Nenne fünf mRNA Modifikationen in Bakterien, Hefen und Säugerzellen
Basenmethylierung: m6A, m1A, m5C, m7G Cap Isomerisierung von Uridin in Pseudouridin
29
Welche Modifikation findet sich häufig in der 3' UTR und am 3' Ende des ORF? Mit welcher Auswirkung?
m6A Einfluss auf mRNA Stabilität, Translation und Poly-A-Site Auswahl
30
Wie beeinflusst Heat Shock die mRNA Modifikation?
Entfernung von 3' m6A und relative Erhöhung von 5' leader m6A modifikationen für Unterkategorie von Signalen (Chaperon HSP70) Erlaubt unabhängige Rekrutierung von elF3 und Translationsinitiation ohne elF4
31
Beschreibe die Ribosombiosynthese in vier Schritten
* Transcription of pre-rRNA precursor (18S, 5.8S and 28S) by RNA polymerase I (Pol I) in the nucleolus and of 5S rRNA by RNA polymerase III (Pol III) in the nucleoplasm * Processing and modification of the 18S, 5.8S and 28S rRNAs * Assembly of pre-40S and pre-60S ribosomal subunits (ribosomal proteins (RPs) are synthesized in the cytoplasm and imported into the nucleolus). * Transport and further maturation of pre-40S and pre-60S subunits in the cytoplasm
32
was sind Ribosomopathien?
Krankheiten assoziiert mit Mutation in ribosomalem Protein, in rRNA, in Biogenesefaktor, oder mit Fhler in rDNA transkription
33
Was ist die Diamond Blackfan Anämie und was löst sie aus?
Vererbte, hypoplastische Anämie, gekennzeichnet durch verhinderte Produktion von Erythrozyten Auslöser in über 50% der Fälle: inaktivierende Mutation in rDNA auf einem Allel, führt zu Haploinsuffizienz in ribosomalem Protein, führt zu reduzierter Translation von GATA-Transkriptionsfaktor->Schlüsselfaktor für Erythrozytendefekt in DBA
34
Nenne die Ursache und Folgen von X-linked Dyskeratisis Congenita (Premature Aging Syndrome)
Ursache: Mutation in Dyskerin(DKC1) -gen. Dyskerin: Kernprotein mit Rolle in Ribosombiogenese und insbesondere Pseudouridinylierung von rRNA Voläufern Auswirkung: seltenes, vererbtes Knochenmarksstörung; Folgen: Abnormale Hautpigmentierung, Nageldystrophie, mukosale Leukoplakie in ~80% aller Fälle Knochenmarksversagen. Häufigste vorzeitige Todesursache
35
woran bindet Dyskerin?
H/ACA snoRNA und telomer-RNA (hTERC)
36
in welchem Schritt der Ribosombiosynthese spielt Dyskerin eine Rolle?
pre-rRNA Modifikation (Pseudouridinylierung der pre-rRNA)
37
Nenne fünf Merkmale von Ribosomopathien
(i) Ribosomopathy lesions reprogram translation, affecting cellular translation of a subset of hematopoietic and cancer- promoting mRNAs. (ii) Many ribosomopathies display an altered proteasome function, which can lead to stabilization or increased degradation of subsets of proteins, including oncogenes and tumor suppressors. (iii) Ribosomopathies display metabolic rewiring. The implications for translational reprogramming of specific subsets of proteins or supporting an alternative metabolic requirement of RP-defective cells is currently unclear. (iv) Cells with ribosomopathy lesions display elevated levels of oxidative DNA damage that can promote acquisition of secondary mutations with a key role in cancer transformation. (v) Lesions can influence the extra-ribosomal function of the mutated RPs.
38
Welche drei Modelle erklären gewebespezifische Phänotypen von Ribosomopathien?
Ribosomkonzentrationsmodell: Globale Translation ist betroffen aber bestimmte Zelltypen und mRNAs sind Anfälliger für Änderungen in Ribosomfunktion -> Änderung in Ribosomenanzahl führt zu verändertem Proteinoutput spezialisiertes Ribosommodell: Ribosomenzusammensetzung unterscheidet sich abhängig von Gewebe und Stressbedingungen. Dies reguliert welche mRNA translatiert wird -> Änderung in Ribosompopulation führt zu verändertem Proteinoutput p53-vermitteltes Modell: geschädigte Ribosombiogenese aktiviert p53-vermittelte Apoptose
39
Auf welche fünf Weisen kann die Ribosomzusammensetzung variiert werden?
1. Variation in rDNA Allelen 2. differentielle Expression von rRNA varianten 3. Inkorporation von Riboproteinen 4. Änderung der rRNA Modifikation 5. Änderung der Riboproteinmodifikation
40

Molekularbilolgie 2024/25 (14 decks)

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