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Molekularbilolgie 2024/25 > Transkriptionsregulation > Flashcards

Transkriptionsregulation Flashcards

Vorlesung 2

1
Q

Was sind Haushaltsgene

A

Unreguliert scheinende gene, welche
1.) in allen Zellen vorkommen,
2.) meist basal und konstant expremiert werden und
3.) generell für Beastandteile des Grundstoffwechsels der Zelle kodieren

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2
Q

Was ist der Unterschied zwischen räumlicher und zeitlicher Genregulation?
Nenne Beispiele für beide Arten.

A

Räumlich: Abhängig vom Zelltyp (z.B. Expression von beta-globin)
Zeitlich: Abhängig vom Entwicklungsstadium (z.B. Mitose)

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3
Q

Nenne den Basiszustand der Transkription (on oder off), sowie die daraus folgende predominante Art der Regulation

A

Off-State, z.B. durch Chromatin
predominante Regulation: positive Regulation (aktivierung von Genen)

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4
Q

Nenne fünf Arten von Transkriptionskontrollregionen

A
  1. Enhancer
  2. Silencer
  3. Insulator
  4. Promotor
  5. Promotor proximale Kontrollelemente
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5
Q

Was sind die Merkmale von Promotorproximalen Kontrollelementen?

A

Länge 6-12 bp
Distanz zu TSS ~200 bp

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6
Q

Sind Enhancer und Silencer proximal oder distal?

A

Distal

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7
Q

wo können distale Kontrollregionen liegen?

A

zehntausende Basenpaare von TSS, Upstream, Downstream, in Introns oder downstream von letztem exon
In anderen worten, überall

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8
Q

Wie sind Enhancer und Silencer aufgebaut?

A

Länge: ~50-200 bp
mehrere 6-12 bp Sequenzen, oft imperfekte Palyndrome
jede Sequenz bindet einen TF

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9
Q

Regulieren Enhancer/Silencer nur ein Gen?

A

Meistens Nein

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10
Q

Wofür sind Enhancer/Silencer zuständig?

A

Meist zellspezifische Transkription und die Frequenz der Transkription spezifischer Gene

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11
Q

Sind Enhancer/Silencer monofunktional, aka können sie als das jeweils andere regulatorische Element wirken?

A

Enhancer: N.A. (angenommen nein)
Silencer: Ja, unter bestimmten Umständen

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12
Q

Was sind Insulatoren

A

Sequenzen, die die ungewollte Interaktion von Genomregionen (z.B. Enhancer und Promotor) blockieren

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13
Q

Nenne die zwei Arten von Insulatoren und deren Funktion

A
  1. Enhancer-blockierender Insulator: Blockiert Interaktion von Enhancer und Promotor wenn räumlich zwischen dieses
  2. Barriereninsulator: Blockierd chromatinbedingtes Silencing
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14
Q

Zu welcher Gruppe von Proteinen gehören Aktivatoren und Repressoren?

A

Regulatoren

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15
Q

Agieren Regulatoren in Trans?

A

Ja

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16
Q

Agieren regulatorische Sequenzen in Trans?

A

Nein

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17
Q

Wie sind Regulatoren aufgebaut?

A

Modularer Aufbau basierend auf DNA bindender Domäbe und Aktivator- oder Repressordomäne

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18
Q

Agieren Regulatoren alleine?

A

Nein, Coregulatoren (Co-aktivatoren oder Co-regulatoren werden rekrutiert.

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19
Q

Mit welcher Struktur binden TRs häufig an DNA und wo?

A

alpha-Helix an der großen Furche

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20
Q

Nenne die vier häufigsten Struktured der DNA bindenden Domäne
und Beispiele für Fundorte

A

Helix-Turn-Helix (Konserviertes Motiv in Homeodomäne: HOXD13)
Zinc Finger (die meisten Kernrezeptoren)
Leucine Zipper (dimer TFs, coiled-coil dimerisierungsdomäne)
Basic Helix Loop Helix (dimer TFs)

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21
Q

Was ist ein Enhanceosom ?

A

Proteinkomplex aus vielen TFs an einem einzigen Enhancer.

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22
Q

wozu ist ein Enhanceosom notwendig?

A

Notwendigkeit aufgrund von generell ungenügender Auswirkung eines einzigen Aktivators

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23
Q

Wie viele verschiedene TFs hat der Mensch

A

~1600

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24
Q

Welche weiteren Effekte hat das Enhanceosom?

A

1.Erhöhte Bindungsspezifität durch TF multimerisierung
2. Zelltypspezifische regulation

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25
Q

Was sind Pionierfaktoren?

A

Spezielle TFs, im Stande an DNA in geschlossenem Chromatin zu binden und Chromatin remodeling zu initiieren.
Ermöglicht Bindung weiterer TFs

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26
Q

Können alle TFs alleine funktionieren?

A

Nein, einige TFs benötigen andere TFs zur Funktion

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27
Q

Nenne das generelle Schema der Signalkaskade zur TF regulation

A
  1. Ligandenbindung an Extrazelluläre Domäne von Transmembranrezeptor
  2. Transduktion von Signal durch intrazelluläre Domäne
  3. Regulation von Enzymaktivitäten (z.B. proteinkinasen)
  4. Posttranslationale Modifikation von TFs (z.B. Phosphorilierung, Acetylierung, etc.)
  5. Aktivierung oder Inhibierung von TFs
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28
Q

Wie werden Kernrezeptoren reguliert?

A

Mittels kleiner, fettlöslicher Hormone, welche durch Kernmembran und Plasma diffundieren

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29
Q

Wie groß ist der Enhancer zu IFNB (Interferron B)
(drei bindende Proteinkomplexe ( ATF-2/c-Jun, IRF-3/IRF-7 und
NFkB))

A

55 bp

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30
Q

Nenne die Besonderheit des IFNB Enhanceosoms und die Auswirkung dieser Besonderheit?

A

Einzigartige 3D- Oberfläche, dient als Signal für Cofaktoren PCAF und CBP;
PCAF: Histonacetyltransferase -> Chromatinöffnung
CBP: Ersetzt PCAF, Rekrutierung von RNAP II Holoenzym

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31
Q

Nenne drei Merkmale von Kernrezeptoren

A
  1. C4-Zinkfingerdimere
  2. Binden an kleine, fettlösliche Hormone
  3. binden DNA an Response Elements
32
Q

wie viele Kernrezeptoren gibt es?

A

48

33
Q

Was sind die Merkmale von response elements?

A

1.) 8 basen lange, imperfekte palyndromsequenz,
2.) gespalten in zwei half sites
3.) entweder direkter, umgedrehter oder invertierter Repeat der Half sites

34
Q

Nenne den Mechanismus eines heterodimeren Kernrezeptors

A
  • Im Nukleus
  • Repressiv, Assoziiert mit Histondeacetylase, wenn ohne Ligand
  • Wechsel zu aktivierend durch ligandenbindung, deassioziation von histondeacetylase, assoziation mit histonacetylase, mediatorbindung
35
Q

Nenne den Mechanismus eines homodimeren Kernrezeptors

A
  • Im Zytoplasma
  • Diffundiert in Nukleus nach Ligandenbindung
  • binden an response element, Transkriptionsinitiation
36
Q

Nenne drei Möglichkeiten wie enhancer die Transkription verstärken können

A
  1. TF- oder Kofaktor recruitment zur Förderung von PIC assembly
  2. Förderung von Promotor escape durch Rekrutierung von Mediatorkomplex oder Histonacetyltransferase p300
  3. erhöhung von Transkriptionsburstfrequenz
37
Q

Nenne zwei Möglichkeiten wie TFs die Transkription begünstigen

A

-Modifikation der Chromatinstruktur (ermöglicht promotorzugang -> basale Transkription)
-Interaktion mit Elongationsfaktor pTEFb/Cyclin T-CDK 9, stimuliert RNAP II pause release

38
Q

Was unterscheided Heterochromatin und Euchromatin

A

Heterochromatin: geringe Histonacetylierung, stark kondensiert, schlecht zugänglich für TFs. Auch bezeichnet als geschlossenes Chromatin
Euchromatin: stärkere Histonacetylierung, weniger stark kondensiert, besser zugänglich für TFs. Offenes Chromatin.

39
Q

Wie beeinflussen Regulatorproteine die Chromatinstruktur (mechanismus)

A

1.Bindung von Histon(de-)acetylasen -> (de-)acetylierung von Histontails in Promotorregion ->(Kondensation) oder Dekondensation von Chromatin
Key: (repressor) Aktivator
2. Freilegung von Chromodomänen (binden acetyliertes Lysin, z.B. in TF_{II}D) bei Acetylierung.

40
Q

Welche weiteren Proteinkomplexe werden von Aktivatoren rekrutiert und wozu?

A

Chromatin-remodeling komplexe
Kurzzeitige Dissoziation und Translokation von Nukleosomen um TF bindung zu ermöglichen

41
Q

welche Module beinhaltet der Mediatorkomplex?

A

head-, middle-, tail-, und kinase module

42
Q

Wie groß ist der Mediatorkomplex und wie viele Proteine enthält er?

A

~1,4 megadalton, ~30 proteine

43
Q

welche Module des Mediators interagieren mit Aktivatoren/Repressoren?

A

Hauptsächlich tail und kinase

44
Q

welche Mediatormodule interagieren mit RNAP II?

A

head und middle

45
Q

welche Aufgaben hat der Mediatorkomplex?

A
  1. Molekularbrücke zwischen Promotor und enhancer
  2. co-aktivatorkomplex, reguliert Formung von PIC, Rekrutierung von RNAP II
  3. CDK 8 (Kinasemodul) phosphoriliert Ser5 und Ser2 in RNAP II CTD
  4. Modulation von Transkriptionsmaschinerie (RNAP II)
  5. regulation der elongation
  6. unter bestimmten Bedingungen transkriptionsrepression
46
Q

Kann mehr als ein Aktivator gleichzeitig an den Mediator binden?

A

Ja, siehe Signalintegration

47
Q

Wann findet das Promotor Proximal Pausing statt?

A

nach der Transkription von ca. 20-60 nukleotiden

48
Q

Wie lange hält das Promotor Proximal Pausing an?

A

Halbwertszeit: 6-10 min.

49
Q

Wie viele Gene sind betroffen?

A

> 70%

50
Q

wozu dient das Pausing?

A

Rapide und synchrone Antwort auf Variablen (z.B. Stressfaktoren, physische Zustände, etc.)

51
Q

Welches Signal vermittelt das Pausing und welches Protein ist dafür verantwortlich?

A

pSer5
CDK8

52
Q

Welches Signal vermittelt das Ende des Pausings und welches Protein ist dafür verantwortlich?

A

pSer2
p-TEFb/CDK9 (Phosphoriliert auch NELF und DSIF)

53
Q

Wo befindet sich das essentielle Protein p-TEFb im inaktiven Zustand?

A

inaktiver Komplex mit u.a. ncRNA 7SK

54
Q

Was führt zur Dissoziation von p-TEFb von ncRNA 7SK?

A

Rekrutierung mittels Assoziation mit TFs oder Kofaktoren (z.B. Mediatorkomplex, BRD4,…)

55
Q

Kann der Pause release ohne p-TEFb stattfinden?

A

Nein

56
Q

Nenne den ersten gefundenen Mechanismus der mittels Promotor Proximal Pausing reguliert wurde

A

Heat Shock Response

57
Q

Nenne den Mechanismus der Heat Shock response

A

Ausgangssituation: RNAP II paused, ca 20-60 nt transkribiert, HSP70 bindet HSF1 (Heat shock factor)
1. Bei Hitze: HSP70 bindet denaturierte Proteine, HSF1 wird frei
2. HSF1 trimerisierung und Import in Nukleus
3.HSF1 trimer bindet an Heat Shock element
4. HSF1 Rekrutiert p-TEFb
5. Transkriptionsstart

58
Q

Beschreibe das Prinzip von Transcriptional Bursts

A

viele Transkriptionsstarts vom selben Promotor innerhalb eines kurzen Zeitrahmens (bis zu 10 min.). Sehr geringe bis keine Transkription zwischen Bursts

59
Q

wie viele Transkriptionsstarts können pro burst erfolgen und wie wird diese Geschwindigkeit ermöglicht?

A

20-100 Transkriptionsstarts pro burst
PIC scaffold dissoziiert nicht nach RNAP II release, rekrutiert neue RNAP II und reassembliert PIC

60
Q

Welchen Einfluss haben Enhancer auf Bursts?

A

erhöhung von burst frequenz

61
Q

wie lange dauern Bursts im durchschnitt?

A

2-4 min.

62
Q

Was sind Transkriptionskondensate?

A

Subnuklerar Regionen in welchen die zur Transkription benötigten Proteine konzentriert vorliegen, was eine hohe Transkriptionseffizienz ermöglicht

63
Q

Wie sind Transkriptionskondensate kompartmentalisiert?

A

lipid-lipid phasentrennung, u.a. mittels Intrinsisch ungeordneten Regionen (IDRs) und anderen Kernproteinen

64
Q

Welchen Zweck erfüllen die IDRs der TFs im Kondensat?

A

Rekrutierung mehrerer Koaktivatoren

65
Q

Welche Aufgabe haben Super-enhancer?

A

Begünstigung der Formation von Transkriptionskondensaten -> hohe Transkriptionsrate

66
Q

Wo finden sich super-enhancer?

A

lange DNA-regionen (>10kb) mit mehreren Enhancern und stark acetylierten Histonen.

67
Q

welche Gene regulieren super-enhancer in der Regel?

A

Schlüsselgene der Zellidentität, z.B. Kollagen in Fibroblasten

68
Q

Rekrutieren Promotoren in super-enhancer kontrollierten Genen PICs?

A

Nein, sie migrieren zu (mit mhreren Promotoren) geteilten Transcription sites geformt durch transiente Interaktion von Kondensaten und DNA

69
Q

Welcher Faktor außer Proteinen spielt eine aktive Rolle in der Transkriptionsregulation?

A

ncRNA, z.B. long ncRNA(~>200 nt), enhancer RNA (eRNA), etc.

70
Q

was sind die Hauptmechanismen von lncRNA in der Transkriptionsregulation?

A
  1. Chromatin remodeling durch Interaktion mit Chromatin remodeling complexes
  2. Modulation der Aktivität von Transkriptionsfaktoren
71
Q

Nenne ein Beispies für eine lncRNA und deren Funktion

A

Xist (X-inactive specific transcript) (17 kb lang), Involviert in Inaktivierung von X-Chromosom

72
Q

Auf welche Weisen kann lncRNA die Transkription beeinflussen (3 antworten, je ein Beispiel)

A
  1. Bindung von Transkriptionsrelevanten Proteinen (bsp.: 7SK bildet Ribonukleoproteinkomplex, sequestiert p-TEFb)
  2. Nachahmung von DNA elementen (bsp.: Gas5. Formation von Decoy Glucocortoid response element (GRE), Bindung von Glucocortoid Receptor (GR), inhibition von Glucocortoidvermittelten antiapoptotischen Genen)
  3. Einfluss auf RNAP II aktivität (bsp.: b2 in mäusen bindet an und blockiert RNAP II als Heat Shock response)
73
Q

Nenne sechs Merkmale von eRNAs

A
  1. Transkribiert von aktiven Enhancern
  2. kurze (<150 nt) ncRNA
  3. gewebespezifisch
  4. Signalabhängig
  5. Marker für Enhanceraktivierung
  6. stark expremiert von Super-enhancern
74
Q

Wie viele eRNAs werden im Menschen expremiert?

A

40k-60k

75
Q

Können alle enhancer eRNAs expremieren?

A

Nein

76
Q

Verstärkt die Transkription von eRNA oder die eRNA selbst die Transkription?

A

beides kann die Transkription verstärken

77
Q

Nenne sechs mechanismen, mit welchen eRNA die Transkription verstärken kann

A
  1. Stabilisireung von Enhancer-Promotor loops durch Cohesinattraktion
  2. Rekrutierung/Aktivierung von Kofaktoren, z.B. CBP
  3. Interaktion mit allen Teilen des PIC
  4. Regulation von TF bindung an Enhancer
    5.Regulation von RNAP II pause release (decoy für NELF, Aktivierung von p-TEFb)
  5. Bildung von Ribonukleoproteinkomplexen mit IDRs in Kondensaten, Veränderung der Flusseigenschaften von phasengetrennten Kondensaten -> Veränderung von Transkriptionsaktivität

Molekularbilolgie 2024/25 (10 decks)

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