TEMA 20: METABOLISMO NITROGENADO III Flashcards
Bases púricas
adenina y guanina
número de N en anillos de bases púricas
4
bases pirimidínicas
citosina, uracilo y timina
precursor de las bases pirimidínicas
ácido órico
bases púricas que no forman AANN pero son importantes para el metabolismo y qué sintetizan
Hipoxantina sintetiza y cataboliza (menor medida) adenina
Xantina cataboliza guanina
Diferencia entre hipoxantina y xantina y el resto de bases púricas
Hipoxantina y xantina solo presentan 4N.
Enlace que forman las bases púricas y pirimidínicas con la pentosa
Púricas: N-glicosídico beta (1’-9)
Pirimidínicas: N-glicosídico beta (1’-1)
Enlace que se forma entre el c5’ de la pentosa y el OH del grupo fosfato
Éster fosfórico
Enlace que se forma para unir nucleótidos
Enlace fosfodiester
Enzimas que rompen los enlaces fosfodiester
nucleasas o fosfodiesterasas
Nucleótidos cíclicos (AMPc)
Unión de grupo fosfato a los carbonos 5’ y 3’ de la pentosa
Sentido de unión de los nucleótidos
3’-5’
Polaridad de los nucleótidos
5’-3’
Nucleótidos difosfatos y trifosfatos
Se unen grupos fosfato mediante enlaces fosfoanhídrido al grupo fosfato unido al C5’ de la pentosa mediante enlace éster fosfórico.
Nucleasas
Enzimas que degradan en el intestino los polinucleótidos a oligonucleótidos. Pueden ser intestinales y pancreáticas.
fosfosdiesterasas
Degradan los oligonucleótidos a nucleótidos 3’NMP o 5’NMP
Nucleotidasas y fosfatasas
Las nucleotidasas son específicas y las fosfatasas son inespecíficas. Ambas transforman el nucleótido en nucleósido, los cuales pueden ser absorbidos o seguir degradándose.
Nucleosidasas
Los nucleosidos se transforman en bases y pentosas.
OBJETIVO DE SÍNTESIS DE NOVO
Sintetizar los anillos de purinas y pirimidinas a partir de Aa o moléculas pequeñas
Componentes necesarios para la síntesis de purinas y ¿se hace directamente a partir de nucleótidos?
Componentes: aspartato+CO2+glicina+glutamina+ 2THF
No se sintetiza inmediatamente desde nucleótido, es a partir de IMP (nucleótido de hipoxantina)
Componentes necesarios para la síntesis de pirimidinas y ¿se hace directamente a partir de nucleótidos?
Componentes:
aspartato+HCO3+N de glutamina
Se sintetiza inmediatamente a partir de nucleótidos.
Regulación cruzada
Para la síntesis de guanina se necesita adenina y al revés (Se gasta ATP para guanina y GTP para adenina)
Posición del quinto N de las bases púricas y de dónde proviene
Adenina: posición 6 y viene del aspartato.
Guanina: posición 2 y viene de la glutamina.
Pasos para la síntesis de purinas desde ribosa 5P
- Ribosa 5P pasa a PRPP mediante la PRPP sintetasa (se pierde ATP).
- PRPP pasa a fosforribosil pirofosfato-1- amida mediante Glutamina-PRPP-amidotransferasa
- Fosforribosilpirofosfato-1-amida pasa a fosforribosil glicinamida mediante fosforribosil glicinamida sintetasa (se pierde ATP).
- Sigue el proceso perdiento 5ATP hasta llegar a IMP y de ahí se obtiene AMP Y GMP que van obteniendo P mediante la nucleósido monofosfato quinasa y nucleósido difosfato quinasa. (Al pasar de ADP a ATP no se utiliza enzima, pues se hace por fosforilación oxidativa).
Pasos para la síntesis de purinas desde ribosa 5P
- Ribosa 5P pasa a PRPP mediante la PRPP sintetasa (se pierde ATP).
- PRPP pasa a fosforribosil pirofosfato-1- amida mediante Glutamina-PRPP-amidotransferasa
- Fosforribosilpirofosfato-1-amida pasa a fosforribosil glicinamida mediante fosforribosil glicinamida sintetasa (se pierde ATP).
- Sigue el proceso perdiento 5ATP hasta llegar a IMP y de ahí se obtiene AMP Y GMP que van obteniendo P mediante la nucleósido monofosfato quinasa y nucleósido difosfato quinasa. (Al pasar de ADP a ATP no se utiliza enzima, pues se hace por fosforilación oxidativa).
Pasos para la síntesis de purinas desde ribosa 5P
- Ribosa 5P pasa a PRPP mediante la PRPP sintetasa (se pierde ATP).
- PRPP pasa a fosforribosil pirofosfato-1- amida mediante Glutamina-PRPP-amidotransferasa
- Fosforribosilpirofosfato-1-amida pasa a fosforribosil glicinamida mediante fosforribosil glicinamida sintetasa (se pierde ATP).
- Sigue el proceso perdiento 5ATP hasta llegar a IMP y de ahí se obtiene AMP Y GMP que van obteniendo P mediante la nucleósido monofosfato quinasa y nucleósido difosfato quinasa. (Al pasar de ADP a ATP no se utiliza enzima, pues se hace por fosforilación oxidativa).
Ventajas de sintetizar nucleótidos a partir de las rutas salvamento
- Se gasta menos energía que en rutas novo.
- Se sintetiza menos AMP y GMP.
- Se sintetiza menos ácido úrico.
Enzima que transforma adenina + PRPP en AMP
adenina fosforribosil transferasa
Enzima que transforma guanina + PRPP en GMP
hipoxantina guanina fosforribosil transferasa
Enzima que transforma hipoxantina + PRPP en IMP
hipoxantina guanina fosforribosil transferasa
Síndrome de Lesch-Nyhan
Déficit de hipoxantina guanina fosforribosil transferasa.
Trastornos sensoriales que llevan a la automutilación moderada, hiperuricemia y retraso mental.
Es abundante el catabolismo de purinas
No, solo en linfocitos
Proceso de catabolismo de nucleótidos de guanina
- Nucleótido de guanina pasa a guanosina mediante nucleotidasa.
- Guanosina pasa a ribosa 1P y guanina mediante nucleosidasa purínico fosforilasa.
- Guanina pasa a xantina mediante guanasa.
- Xantina pasa a ácido úrico mediante xantina oxidasa.
- Mediante las enzimas necesarias el ácido úrico se excreta por la orina. Si se acumula provoca GOTA.
Proceso de catabolismo de nucleótidos de adenina
- Nucleótido de adenina pasa a adenosina mediante nucleotidasa.
- Adenosina pasa a inosina mediante adenosina desaminasa (ADA) y se libera NH3.
- Inosina pasa a adenina mediante nucleosido fosforilasa.
- Adenina pasa a xantina mediante xantina oxidasa (XO).
- Xantina pasa a ácido úrico mediante xantina oxidasa.
Causa de GOTA
Acumulación de ácido úrico, el cual es insoluble y se cristaliza. Estos cristales pinchan las articulaciones provocando su inflamación, especialmente las interfalángicas del dedo gordo del pie y pincha también cartílago formando nódulos llamados “tofos”.
Tratamiento GOTA
Inhibición de la enzima xantina oxidasa mediante ALOPURINOL y ALOXANTINA.
Beber mucha agua para disolver los cristales.
Reducir la ingesta de purinas en la dieta.
COLCHICINA para reducir inflamación.
CAUSA DE LA ENFERMEDAD DE LA INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE O NIÑOS BURBUJA
Déficit de la enzima adenosina desaminasa.
SÍNTOMAS DE LA INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE
Linfopenia severa (ausencia de linfocitos) y ausencia de función de linfocitos B y T.
TRATAMIENTO INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE
Terapia génica
Parte de la célula en la que tiene lugar la síntesis de purinas
citosol
enzima clave de la síntesis de purinas y pirimidinas
Purinas: glutamina-PRPP-amidotransferasa
Pirimidinas: carbamoilfosfato sintetasa II
Parte de la célula en la que actúa la carbamoil fosfato sintetasa I y II
I: MITOCONDRIA (ciclo de la urea)
II: CITOSOL (síntesis de pirimidinas)
Sustratos de la carbamoil fosfato sintetasa I y II
I: NH4 + HCO3- (CO2)
II: Glutamina + HCO3- (CO2)
Proceso de la síntesis de pirimidinas
- Glutamina y CO2 se unen mediante la carbamoil fosfato sintetasa II y se obtiene fosfato de carbomilo en el citosol.
- El fosfato de carbomilo pasa a Aspartato de carbomilo mediante la Asp carbamoil transferasa (ATC).
- El aspartato de carbomilo pasa a ácido orótico.
- En la mitocondria el ácido orótico se junta con PRPP dando UMP.
- UMP pasa a UDP que pasa a UTP mediante nucleósidos mono y difosfato quinasas.
- UTP pasa a CTP mediante la unión del N de la glutamina que hace la enzima CTP sintetasa.
CTP sintetasa
Paso de UTP a CTP.
¿Qué anillos se pueden hidrolizar los de las purinas o pirimidinas?
Los de las pirimidinas sí se pueden hidrolizar.
Proceso de catabolismo de las pirimidinas
- Nucleotidos pasan a nucleosidos mediante nucleotidasas y fosfatasas.
- Citidina se transforma en uridina mediante citidina desaminasa.
- Uridina mediante nucleosidasa pasa a uracilo y pentosa.
- Uracilo pasa a dihidrouracilo y se pierde NADPH.
- Dihidrouracilo pasa a NH4 + CO2 + Beta-alanina, la cual pasa a malonil-coA.
- En el caso de la timidina se transforma en timina y pentosa mediante nucleosidasa.
- Timina se transforma en dihidrotimina.
- Dihidrotimina pasa a NH4 + CO2 + beta-aminoisobutirato, el cual se excreta por orina principalmente, pero también se convierte en succinil-coA y se incorpora al ciclo de krebs.
Proceso de vía de reciclaje de las pirimidinas
Pirimidina + PRPP mediante la pirimidina nucleósido fosforribosil transferasa se obtiene UMP, CMP, TMP.
Pirimidina nucleósido fosforribosil transferasa
Enzima necesaria en la vía de reciclaje de las pirimidinas.
Diferencia en la construcción de purinas y pirimidinas.
- Las purinas se construyen sobre PRPP.
-Las pirimidinas se construyen libres y después se añade PRPP.
Aa que aporta la mayor cantidad de átomos en purinas y pirimidinas.
Purinas: glutamina
Pirimidinas: aspartato
Partes de la célula donde ocurre la síntesis de purinas y pirimidinas.
Purinas: citosol
Pirimidinas: citosol y parte mitocondrial en la unión de PRPP a ácido orótico.
¿Para qué síntesis, la de purinas o pirimidinas, se necesita THF?
Se necesitan 2 átomos de THF en la síntesis de purinas. Sin embargo, para pasar de dUMP a dTMP también se necesita THF para la timidilato sintetasa.
¿En qué síntesis se gasta más energía, en la de purinas o pirimidinas?
En la de purinas, -6ATP.
¿Qué rutas de reciclaje y catabolismo están relacionados con problemas biomédicos, las de purinas o pirimidinas?
Purinas
¿Acidosis orótica con qué síntesis está relacionado?
pirimidinas
Enzima encargada de transformar los ribonucleósidos difosfatos en desoxirribonucleósidos difosfatos
ribonucleósido 5’difosfato reductasa (RNRasa)
Coenzima de la ribonucleósido difosfato reductasa (RNRasa)
tiorredoxina, que forma puentes de cistina
Enzima que transforma los dNDP en dNTP
Nucleósido difosfato quinasas
¿el uracilo participa en la ruta para formar desoxirribonucleótidos, aunque no se parte del ADN?
sí, hasta que llega un momento en el que se transforma en dTMP.
¿Qué síntesis activan las purinas?
Síntesis de desoxipirimidinas
¿Qué síntesis activan las desoxipirimidinas?
Síntesis de desoxipurinas
¿Qué síntesis activan las desoxipurinas?
Síntesis de desoxipurinas
Compuesto que activan la carbamoil fosfato sintetasa II en la síntesis de pirimidinas
PRPP
Compuestos que inhiben la carbamoil fosfato sintetasa II
UTP
Compuestos que activan la Asp carbamoil transferasa (ATC)
Fosfato de carbomilo
Compuestos que inhiben la Asp carbamoil transferasa (ATC)
UMP, CTP
dUTP pirofosfatasa
Pasa dUTP a dUMP, el cual es sustrato para la timidilato sintasa
Función de la timidilato sintasa
Pasa dUMP a dTMP.
¿Qué dos compuestos necesita la timidilato sintasa para estar activada?
- Dihidrofolato reductasa que pasa DHP a THP, el cual es necesario para la timidilato sintasa.
- Transferencia de grupo de 1C que después utiliza para formar la timina (Ser-transferasa o SAM).
Metotrexato
Análogo de nucleótidos.
Fármaco para tratar el cáncer, inhibe la dihidrofolato reductasa, la cual inhibe la acción de la timidilato sintetasa (necesaria para la síntesis de ADN).
Clasificación antimetabolitos (fármacos-quimioterapia)
- Antifolitos: inhiben dihidrofolato reductasa.
- Anti-glutamínicos: inhiben las enzimas necesarias para utilizar la glutamina como dador de N (síntesis de purinas al pasar de IMP a GMP y en la síntesis de pirimidinas al pasar de UMP a CMP).
- Análogos de nucleótidos: dificultan procesos metabólicos de nucleótidos y síntesis de ácidos nucleicos.
Fármaco antifolito
Metatrexato, inhibe la dihidrofolato sintetasa necesaria para DHF a THF que activa la timidilato sintasa, la cual es necesaria en la síntesis de ADN (dUMP-dTMP).
Compuestos anti-glutamínicos
DON y azaserina
Fármaco análogos de nucleotidos
Alopurinol (gota): inhibe la xantina oxidasa, inhibiendo por tanto la síntesis de ácido úrico.
¿Qué rutas son mayoritarias las de salvamento y reciclaje o síntesis de novo?
Las de reciclaje y salvamento son más abundantes. Las rutas de síntesis de novo gastan mucha energía.
Productos del catabolismo de pirimidinas
CO2, NH4, beta-alanina y beta-aminoisobutirato.
