Sistema Glutammatergico

Question 1

Quali sono gli enzimi coinvolti nella sintesi del Glutammato?

Answer 1

Glutammato sintetasi a partire dalla Glutammina

Question 2

Come avviene principalmente lo spegnimento del segnale Glutammatergico?

Answer 2

avviene per ricaptazione mediata da cotrasportatore di glutammato-Na+, che si trova sia a livello neuronale che a livello gliale

Question 3

Quali solo le vie coinvolte nel Sistema Glutammatergico?

Answer 3

si tratta principalmente di vie appartenenti al SNC, essendo il principale neurotrasmettitore eccitatorio a questo livello, e a lunga proiezione
- vie cortico-corticali
- vie cortico-talamiche
- vie cortico-striatali
- vie ippocampali
- proiezioni tra corteccia-sostanza nigra-nucleo subtalamico

Question 4

Quali sono le tipologie di recettori glutammatergici?

Answer 4

1. Ionotropici
   - recettori per l’acido kainico
   - recettori AMPA
   - recettori NMDA
2. Metabotropi

Question 5

Descrivi i recettori Ionotropici del Glutammato

Answer 5

1. Recettori acido Kainico: sono recettori pre- e post-sinaptici, permeabili esclusivamente a Na+ a livello di specifiche aree dello striato, del giro dentato e dei nuclei cerebrali particolarmente vulnerabili a malattie neurodegenerative
2. Recettori AMPA: sono recettori post-sinaptici con rapida cinetica di attivazione permeabili esclusivamente a Na+. Sono costituiti da 4 subunità che presentano diversi siti di legame per
   - glutammato
   - agonisti del glutammato
   - antagonisti del glutammato
   - topiramato, anticonvulsivante
3. Recettori NMDA: sono recettori post-sinaptici a lenta cinetica di attivazione; sono caratterizzati dalla presenza di ioni Mg2+ che bloccano il poro impedendo in questo modo il passaggio dei Cationi Ca2+ e Na+ che si realizza quando si percepisce una depolarizzazione che consente di allontanare il blocco e attivare così il canale recettore.
   Possono essere legati da
   - NMDA (n-metil-d-aspartato)
   - Glicina, che modula postivamente e negativamente il recettore
   - Anestetici dissociativi
   - Fenciclidina
   - Ketamina

Question 6

Descrivi i recettori Metabotropi del Glutammato

Answer 6

sono recettori extrasinaptici che si attivano nel momento in cui vi è il rilascio massiccio di glutammato. Sono recettori accoppiati a proteine G
- classe I, Gq, recettori 1 e 5 stimolatori
- classe II, Gi, recettori 2 e 3 inibitori
- classe III, Gq, recettori 4, 6, 7 e 8

Question 7

Illustra la “Long term Potentiation”

Answer 7

è un tipo di memoria cellulare che ha origine dalle cellule dell’area CA3 del corno d’ammone e che proiettano a livello delle cellule piramidali CA1 dove viene registrata la risposta.
Se sviluppo stimolazioni a bassa intensità a livello di CA3 posso registrare il potenziale post-sinpatico eccitatorio a livello di CA1 e vedere che si realizza un particolare tipo di depolarizzazione;
se io invece stimolo inizialmente con una massiccia corrente tetanica ad alta intensità a cui poi seguono stimolazioni a bassa intensità, quello che si realizza è un potenziale post-sinaptico eccitatorio con valori di depolarizzazione molto più elevati di quelli precendenti.
Questo è dovuto all’accoppiamento AMPA-NMDA, che oltre a comportare l’ingresso di Na+ e a depolarizzazione della membrana, comporta anche un aumento delle concentrazioni intracellulari di calcio che comportano
- defosforilizzazione recettoriale
- attivazione della calcio-calmodulina chinasi
- e l’esposizione in membrana dei recettori di Riserva AMPA aumentando a livello della membrana la disponbilità di questi recettori: in questo modo il glutammato ha modo di legarsi a più recettori

Question 8

Illustra gli esperimenti sui modelli animali riguardo la long-term potentiation

Answer 8

Sottopongo un topolino alla visione e all’analisi di un nuovo oggetto: il comportamento che questo svilupperà nei confronti di questo nuovo oggetto sarà il suo avvicinamento e l’esaminazione di diverse caratteristiche di questo.
Alla seconda visione, il topolino ricordando, non torna più a esaminare l’oggetto.
- Se somministro farmaci come MK801, antagonisti di NMDA, vado a bloccare la long term potentiation comportando una compromissione nella capacità del topolino di riconoscere l’oggetto.

Question 9

Illustra gli esempi di patologie in cui vi può essere una compromissione a livello della long term potentiation

Answer 9

• schizofrenia
• dolore cronico
• epilessia
• alzheimer
• parkinson
• invecchiamento cerebrale
• Ischemia Cerebrale

Question 10

Descrivi i meccanismi alla base dell’ischemia cerebrale che comportano la compromissione della long term potentiation

Answer 10

il ridotto apporto energetico comporta depolarizzazione della membrana che a livello dei neuroni glutammatergici si traduce con:
- aumento della trasmissione glutammatergica
- attivazione di AMPA
- attivazione di NMDA
con conseguente aumento delle concentrazioni di calcio, che attivano i canali calcio voltaggio dipendenti inducendo un ulteriore aumento delle concentrazioni del catione.
L’aumento del calcio è neurotossico e comporta
1. rilascio di NO e Acido arachidonico, costituendo specie reattive dell’azoto
2. attivazione di endonucleasi e proteasi
3. produzione di poliammine