Antidepressivi Flashcards
Come possono essere classificati i disturbi del tono dell’umore?
- episodi depressivi minori
- episodi depressivi maggiori
- episodi ipomaniacali
- episodi maniacali
- episodi misti
Quali sono secondo la classificazione DSM-V i disturbi del tono dell’umore e come sono suddivisi?
- disturbo depressivo (tristezza, negatività, anedonia, pensieri suicidi…)
- disturbo depressivo maggiore
- disturbo distomico
- disturbo depressivo non altrimenti classificato - Disturbo bipolare, che vira da episodi depressivi a maniacali
- disturbo bipolare I
- disturbo bipolare II
- disturbo ciclotomico
- disturbo bipolare non altrimenti classificato - Disturbi dell’alterazione dell’umore dipendenti dall’eziologia
- alterazione da condizioni mediche generali (es. post-infarto)
- alterazioni da uso di sostanze
- alterazioni non altrimenti classificate
Quali sono i correlati biologici associati alla depressione?
- ipersecrezione di cortisolo (ormone dello stress)
- insensibilità a desametasone
- ridotta responsività a TSH e TRH (es. ipotiroidismo)
- alterazioni circadiane nella produzione di prolattina
- ridotta sensibilità dell’ormone della crescita GH all’ipoglicemia
- disturbi o alterazioni del sonno
- minore latenza in REM
- maggiore durata relativa del sonno - minori metaboliti della Serotonina
- ipotesi di coinvolgimento delle citochine pro-infiammatorie nelle patologie immunitarie o croniche infiammatorie, con aumento del rischio di sviluppo della depressione
Illustra perchè l’insensibilità al Desametasone rappresenta un rischio per lo sviluppo di Fenomeni Depressivi?
Il Desametasone è un farmaco che va ad agire bloccando il sistema HPA alla base andando quindi a bloccare a monte la produzione di CRH, ACTH e cortisolo; se un paziente ne risulta insensibile, viene a mancare questo sistema di blocco e si ha un’iperattivazione ipotalamica che porta a un conseguente aumento delle concentrazioni di cortisolo, determinanti per l’insorgenza della depressione
A che livello agiscono gli antidepressivi e quali sono i loro effetti?
Gli antidepressivi determinano sia modificazioni a livello recettoriale che a livello Genico
Illustra quali sono gli effetti determinanti degli antidepressivi a livello recettoriale
Gli antidepressivi hanno un effetto di 2-3 settimane dall’inizio del trattamento: questo è dovuto al fatto che la loro azione che è principalmente di DESENSITIZZAZIONE del recettore necessità del tempo per instaurarsi e per poter modificare la risposta del recettore. Il principio è che questi farmaci vanno a ridurre l’attività e la risposta di specifici recettori inibitori pre- e post-sinaptici al neurotrasmettitore endogeno, in modo da stimolare le varie sinapsi coinvolte.
1. a livello noradrenergico
- vi è down regulation dei beta (ma questo avviene con tutti gli antidepressivi)
- vi è una riduzione dell’attività degli alfa-2 presinaptici, comportando un aumento del rilascio di noradrenalina
2. a livello serotoninergico
- vi è una riduzione della risposta dei 5HT2
- vi è una riduzione della risposta di 5HT1A e 5HT1B
- vi è ridotta attività degli eterorecettori alfa-2 che controllano il rilascio di serotonina
3. a livello dopaminergico
- ridotta l’attività dei D2
- aumentata attività di D2 e D3 a livello post-sinaptico
Illustra quali sono gli effetti determinanti degli antidepressivi a livello recettoriale
Gli antidepressivi hanno un effetto di 2-3 settimane dall’inizio del trattamento: questo è dovuto al fatto che la loro azione che è principalmente di DESENSITIZZAZIONE del recettore necessità del tempo per instaurarsi e per poter modificare la risposta del recettore. Il principio è che questi farmaci vanno a ridurre l’attività e la risposta di specifici recettori inibitori pre- e post-sinaptici al neurotrasmettitore endogeno, in modo da stimolare le varie sinapsi coinvolte.
1. a livello noradrenergico
- vi è down regulation dei beta (ma questo avviene con tutti gli antidepressivi)
- vi è una riduzione dell’attività degli alfa-2 presinaptici, comportando un aumento del rilascio di noradrenalina
2. a livello serotoninergico
- vi è una riduzione della risposta dei 5HT2
- vi è una riduzione della risposta di 5HT1A e 5HT1B
- vi è ridotta attività degli eterorecettori alfa-2 che controllano il rilascio di serotonina
3. a livello dopaminergico
- ridotta l’attività dei D2
- aumentata attività di D2 e D3 a livello post-sinaptico
Cosa si intende per “Ipotesi integrata della depressione”?
Che indipendentemente dalla tipologia di farmaci a impronta esclusivamente dopaminegica, serotoninergica o noradrenergica, tutti questi farmaci hanno un effetto antidepressivo per cui in realtà non si tratta di un trattamento che mira a regolare una sola sinapsi monoaminergica, ma più di un effetto terapeutico determinato dall’interazione e dall’eterogeneità delle diverse monoamine
Quali sono gli effetti a livello Genico determinati dal trattamento antidepressivo?
Sono 2
a. Aumentata fosforilazione cAMP dipendente: quello che succede è che proteine come PKA e MAP2 si attivano in seguito a un aumento di cAMP; in particolare, la subunità catalitica A della PKA si stacca e funge da fattore trascrizionale determinando l’attivazione della trascrizione di specifiche sequenze geniche, tra cui quella di GR, ossia il recettore dei glucocorticoidi a livello ipotalamico: in questo modo l’ipotalamo sarà più sensibile al cortisolo rilasciato che a questo livello attiva un meccanismo di feedback negativo regolando e controllando il suo stesso rilascio
b. Ipotesi Network
a livello dell’ippocampo vi sono sia neuroni serotoninergici e noradrenergici che una attivati sono in grado mediante la via dell’ AMP-ciclico che tramite la via Raf-Mek di attivare un fattore che prende il nome di CREB e che a sua volta attiva BDNF, ossia un fattore neuroprotettivo derivato dal cervello, che promuove la sopravvivenza cellulare e il mantenimento delle sinapsi attive.
- in un pz sano la sinapsi serotoninergica e noradrenergica è sufficiente da stimolare sintesi di questi fattori neurotrofici e permettendo così di mantenere in vita le sinapsi attive e ridisegnare l’albero dendritico
- in un paziente depresso le dimensioni dell’ippocampo risultano ridotte: in questo caso la stimolazione noradrenergica e serotoninergica non è tale da attivare BDNF e quindi prevalgono fattori apoptotici e si vengono a perdere e a eliminare le sinapsi non attive; Ma se somministro gli antidepressivi, mediante un meccanismo autolimitante, sono in grado di andare a ripristinare la condizione fisiologica. Motivo per cui si tende ad anticipare il trattamento dato che ha un effetto protettivo, e si evita di perdere ulteriori sinapsi e di preservare quelle ancora esistenti.
Qual è il meccanismo d’azione con cui agiscono gli IMAO?
Inibiscono in maniera Irreversibile e NON Selettiva le monoaminossidasi, in modo da rendere più disponibili serotonina, serotonina e dopamina
Quali sono gli aspetti farmacocinetici associati agli IMAO?
hanno un’emivita plasmatica di 2-3 h ma in realtà è molto più lunga dal momento che agiscono poi a livello centrale; inoltre sono acetilati nei metabolizzatori per cui vi è una maggiore concentrazione a livello plasmatico
Illustra quali sono le classi chimiche associate alle IMAO
- Idrazine e Idrazidi
- Ciclopropilammine
Quali sono gli effetti collaterali associati alla somministrazione di IMAO?
- hanno effetti a livello centrale determinando agitazione, insonnia, vertigini e viraggio maniacale nei pz bipolari
- hanno effetti a livello autonomo determinando un attivazione simpatica: ipotensione ortostatica, tachicardia e disturbi sessuali (anorgasmia e eiaculazione ritardata)
- possono indurre se associati a cibi come formaggio e bevande come vino e birra alla cosiddetta “Wine and Cheese Syndrome” caratterizzata da crisi ipertensive. Queste sono dovute al fatto che questi alimenti e bevande contengono la Tiramina, un Ammina simpatico-mimetica che viene metabolizzata dalle MAO epatiche e intestinali, che però risultano bloccate a causa delle IMAO. Perciò vi è un iperattivazione simpatica con cefalee, vomito, dolore toracico, ipertensione, emorragie intracraniche e morte. Dal momento che però ha un potenziale letale e può essere usato a fini autolesivi, per cui possono essere usati per il trattamento di alcuni disturbi d’ansia
Illustra esempi di RIMA
MOCLOBEMIDE
TOLOXATONE
Qual è il meccanismo d’azione dei RIMA?
Sono inibitori Reversibili e selettivi che vanno ad agire sulle MAO-A, rendendo più disponibili noradrenalina e serotonina
Quali sono gli effetti terapeutici dei RIMA?
Hanno un effetto paragonabile a quelli degli IMAO senza però indurre la Sindrome da Formaggio
Quali sono gli effetti collaterali dei RIMA?
Sono perlopiù effetti dovuti a una iperattivazione del sistema Noradrenergico (insonnia) e Serotoninergico (cefalea e nausea)
Qual è il meccanismo mediante cui agiscono i TCA?
Vanno a bloccare la ricaptazione della Serotonina e della Noradrenalina rendendole più disponibili
In quali gruppi chimici è possibile distinguere le TCA?
- Ammine terziarie: Imipramina, Amitriptilina e Clomipramina
- Ammine secondarie: Desipramina e Nortriptilina (ottenute rispettivamente dalla Demetilazione dell’Imipramina e dell’Amitriptilina)
Quali sono le caratteristiche farmacocinetiche dei TCA?
sono farmaci la cui loro emivita mediamente è di 24 h per cui basta una sola somministrazione giornaliera, ma bisogna considerare che nel caso delle ammine terziare che vengono convertite in ammine secondarie, in realtà l’emivita risulta allungata. Hanno inoltre elevato legame con le proteine plasmatiche
Quali sono gli usi terapeutici dei TCA?
- enuresi pz anziani e bambini
- disturbi ipercinetici nei bambini
- disturbi d’ansia, panico e agorafobia
- disturbi alimentari
- disturbi da stress post-traumatico
- OCD, principalmente a impronta serotoninergica
Quali sono gli effetti collaterali dei TCA?
- blocco M1: effetti antimuscarinici (stipsi, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, annebbiamento della visione, confusione mentale, tachicardia)
- Blocco alfa-1: priapismo e in generale disturbi sessuali, vertigini e ipotensione ortostatica
- Blocco di H1: sedazione, aumento ponderale e disturbi cognitivi
[N.B! i blocchi a questi livelli sono elevatissimi per via della elevata affinità che i farmaci hanno per questi recettori, che risulta 100 o anche 1000 volte maggiore rispetto ai ligandi selettivi!]
- bloccano i sistemi di stabilizzazione delle membrane dei cardiociti, per cui si ha allungamento del QT
- abbassano la soglia convulsiva
Quali sono le controindicazioni nell’uso dei TCA?
- no pz epilettici
- no pz cardiopatici
- no farmaci che sopprimono SNC
- no pz con ipertrofia prostatica
- no pz con glaucoma ad angolo acuto
- no nelle donne in gravidanza o allattamento
Che cos’è il fenomeno del “Maternity Blues” e perché è importante valutare bene la somministrazione di TCA e SSRI?
si tratta di una condizione caratterizzata da una depressione di media entità che si verifica nella prima settimana dal parto: può risolversi spontaneamente o nel caso in cui così non fosse bisogna somministrare TCA o SSRI: però bisogna considerare che bisogna togliere il neonat* dall’allattamento dal momento che nel bambin* questi farmaci, che passano attraverso la barriera mammaria, possono indurre sonnolenza e letargia
Quali sono le interazioni farmacologiche dei TCA?
A. amine simpaticomimetiche:
- in maniera Diretta determinando blocco dei recettori che controllano il rilascio della noradrenalina, rendendola più disponibile
- in maniera Indiretta determinando blocco dei trasportatori coinvolti nella ricaptazione di questi farmaci: dal momento che il rilascio di questi farmaci (anfetaminici per esempio) avviene grazie alla precedente captazione e poi successivo inglobamento a livello vescicolare la loro azione viene bloccata
B. antagonismo della clonidina
C. agonismo con i farmaci anti-aritmici chinodino-simili
D. non vanno associati a anti-ipertensivi, antistaminici e antimuscarinici perchè ne potenziano l’effetto
E. farmaci che sopprimono il SNC (es. etanolo) per via di una possibile sedazione tossica
Quali sono le interazioni farmacologiche dei TCA?
A. amine simpaticomimetiche:
- in maniera Diretta determinando blocco dei recettori che controllano il rilascio della noradrenalina, rendendola più disponibile
- in maniera Indiretta determinando blocco dei trasportatori coinvolti nella ricaptazione di questi farmaci: dal momento che il rilascio di questi farmaci (anfetaminici per esempio) avviene grazie alla precedente captazione e poi successivo inglobamento a livello vescicolare la loro azione viene bloccata
B. antagonismo della clonidina
C. agonismo con i farmaci anti-aritmici chinodino-simili
D. non vanno associati a anti-ipertensivi, antistaminici e antimuscarinici perchè ne potenziano l’effetto
E. farmaci che sopprimono il SNC (es. etanolo) per via di una possibile sedazione tossica
Per cosa sta SSRI e qual è il loro meccanismo d’azione?
“selective serotonin re-uptake inibitors” e si tratta di farmaci che vanno a bloccare selettivamente la ricaptazione della serotonina, aumentando l’attività serotoninergica
Quali sono i farmaci SSRI?
- escitalopram
- citalopram
- fluoxetina
- paroxetina
- fluvo-XAMINA
- sertralina
Quali sono le interazioni farmacologiche degli SSRI ?
- Non hanno interazioni con TCA o altri farmaci triciclici (es.fenotiazine)
- Ma vanno valutati bene nei pz diabetici dal momento che
- portano a una condizione di ipoglicemia nel trattamento continuato
- portano a una condizione di iperglicemia per effetto rebound
- l’effetto ipoglicemico di farmaci come le sulfaniluree risulta potenziato
- si ha perdita di peso (che in realtà è un vantaggio)
Quali sono gli usi terapeutici degli SSRI?
- depressione maggiore
- prevenire le recidive
- trattamento d’ansia
- trattamento disturbi di personalità
- trattamento disturbi psichiatrici
- trattamento disturbi alimentari
Perchè gli SSRI sono largamente utilizzati?
- sono sicuri in caso di sovradosaggio
- INDUCONO MENO SUICIDI
- non hanno particolari interazioni farmacologiche
- non inducono blocco di H1, Alfa-1 ed M1 e quindi tutti gli effetti collaterali associati
- possono essere usati (con le dovute precauzioni) anche negli anziani e in pazienti con altre condizioni patologiche
Quali sono gli effetti collaterali degli SSRI?
Si tratta di effetti dovuti all’aumentata disponibilità serotoninergica
1. emesi (5HT3)
2. cefalea (5HT4)
3. disturbi sessuali (5HT2): anorgasmia, riduzione della libido e eiaculazione ritardata
4. ansia (5HT2)
5. possono indurre a viraggio maniacale nel disturbi bipolare e abbassare la soglia convulsiva
6. possono dare dipendenza fisica
7. possono dare discontinuation Syndrome
8. possono comportare in associazione con gli IMAO, l’insorgenza della Sindrome serotoninergica
Quali sono gli effetti associati alla Sindrome serotoninergica?
- effetti al SNC:
- minori: agitazione, insonnia
- maggiori: confusione mentale, semi-come, come - effetti al SNA:
- minori: tachicardia, dispnea, diarrea, ipertensione
- maggiori: febbre e iperidrosi - effetti a livello neurologico:
- minori: acatilisia e midriasi
- maggiori: tremori, rigidità, iper-riflessia
Quali sono gli aspetti farmacocinetici degli SSRI?
Hanno un emivita di 24 h per cui basta una sola somministrazione giornaliera: la Fluoxetina è in grado di avere un effetto maggiore e prolungato per via del metabolito attivo che si viene a creare, ossia la Norfluoxetina, che ha un emivita di 15 gg e che può allungare l’emivita del prozac anche fino a 1-4 gg.
Va considerato che nei pazienti anziani la dose va ridotta dal momento che gli effetti collaterali sono età-specifici: per cui si rende necessario ridurre del 50% la dose perchè il metabolismo epatico risulta estremamente rallentato, il flusso ematico a livello intestinale si riduce e aumenta il pH gastrico per cui i farmaci vengono maggiormente assorbiti.
Inoltre gli SSRI sono inibitori enzimatici CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 aumentando così l’emivita di diversi farmaci
Qual è il meccanismo d’azione dei SARI?
Vanno a bloccare la ricaptazione della serotonina e vanno ad antagonizzare 5HT2 andando quindi ad impedire l’insorgenza di ansia, agitazione e disturbi sessuali
Quali sono i farmaci SARI e quali sono i loro effetti?
1- TRAZODONE, che viene metabolizzato in mCPP, che ha attività serotoninergica e andando quindi ulteriormente a stimolare la sinapsi. Blocca gli alfa-1, H1 ed M1 con tutte le conseguenze associate.
2- NEFAZODONE, che oltre a bloccare la ricaptazione della serotonina agisce anche a livello della ricaptazione della noradrenalina e a livello dei suoi recettori (motivo per cui non induce blocco di alfa-1)
Quali sono gli Inibitori Selettivi della ricaptazione della Noradrenalina?
REBOXETINA
TOMOXETINA
Quali sono gli effetti e usi terapeutici degli Inibitori Selettivi della ricaptazione della Noradrenalina?
Hanno un effetto terapeutico paragonabile agli SSRI e sono utili oltre che nel trattamento della depressione maggiore e delle recidive, possono essere utilizzati nel trattamento della sindrome da deficit noradrenergico
Quali sono gli effetti collaterali degli Inibitori Selettivi della ricaptazione della Noradrenalina?
sono dovuti principalmente a eccessiva stimolazione noradrenergica
- bloccando gli alfa-2 e rendendo così ancora più importante
- agendo sui beta post-sinaptici e determinando agitazione e tremori
- agendo sugli alfa-1 inducendo aumento della pressione arteriosa
- secchezza delle fauci
- stipsi
- sudorazione
Quali sono gli SNRI?
Venlafaxina
Doluxetina
Milnacipram
Quali sono i meccanismi tramite cui agiscono gli SNRI?
- vanno a bloccare la ricaptazione della serotonina
- vanno a bloccare in parte anche la ricaptazione della noradrenalina
- sono poco efficaci sulla ricaptazione della dopamina
Quali sono gli usi e gli effetti degli SNRI?
Hanno un efficacia paragonabile agli SSRI e agiscono in maniera piuttosto rapida entro 7-10 gg dall’inizio della terapia, e non bloccano H1, M1 e Alfa-1. Determinano una down regulation dei beta più rapida e repentina rispetto a tutti gli altri antidepressivi.
Quali sono gli effetti collaterali degli SNRI?
Sono principalmente dovuti a iperattivazione noradrenergica (aumento della pressione, tachicardia, insonnia) e iperattivazione serotoninergica (cefalea e nausea)
Quali sono gli esempi e i meccanismi tramite cui agiscono i Nassa?
Mirtazapina, è un farmaco che agisce andando a bloccare
- alfa-2 presinaptici e quindi stimolano rilascio di noradrenalina
- alfa-2 postsinaptici e quindi aumentano firing neuronale e quindi diminuiscono eccitabilità
- eterorecettori alfa-2 che stimolano il rilacio di serotonina
N.B! hanno solo un lieve effetto su H1 comportando sedazione principalmente
Quali sono gli antidepressivi che agiscono come stabilizzatori del sistema dopaminergico?
Bupropione
Amilsupride a basse dosi
Quali sono i meccanismi e gli effetti degli stabilizzatori del sistema dopaminergico?
- Bupropione viene usato per trattare il tabagismo e il suo meccanismo d’azione consiste nel bloccare la ricaptazione di noradrenalina e dopamina rendendola più disponibile
- Amilsupride a basse dosi: agisce bloccando i recettori presinaptici D2 comportando un maggior rilascio di dopamina.
Quali sono gli usi degli stabilizzatori del sistema dopaminergico?
vengono usati nel trattamento di quelle Depressioni Inibite o Rallentate che risultano resistenti ad altre terapie
Quali sono gli effetti collaterali degli stabilizzatori del sistema dopaminergico?
- bupropione induce abbassamento della soglia convulsiva
- amilsupride, può indurre trascurabile aumento ponderale e iperprolattinemia
- xerostomia
- agitazione
- tremori
- insonnia
Illustra un esempio di agonista dei recettori della melatonina
Agomelatina
Quali sono i meccanismi tramite cui agiscono gli agonisti dei recettori della melatonina?
Agiscono andando ad agonizzare gli MT1 e gli MT2, e antagonizzano i recettori 5HT2 determinando una stimolazione serotoninergica
Quali sono gli effetti degli agonisti dei recettori della melatonina?
- effetto anti-depressivo
- effetto ansiolitico
- migliora il sonno e regola cicli circadiani
- preserva la funzione sessuale del pz
Quali sono gli usi degli agonisti dei recettori della melatonina?
- depressione maggiore
- insonnia familiare
- emicrania
Quali sono gli effetti collaterali degli agonisti dei recettori della melatonina?
- ansia
- cefalea
- dolore addominale e diarrea
Quali sono gli enzimi coinvolti nel metabolismo degli agonisti dei recettori della melatonina?
- CYPA1
- CYPA2
- CYP2C9
