Antidepressivi Flashcards
Come possono essere classificati i disturbi del tono dell’umore?
- episodi depressivi minori
- episodi depressivi maggiori
- episodi ipomaniacali
- episodi maniacali
- episodi misti
Quali sono secondo la classificazione DSM-V i disturbi del tono dell’umore e come sono suddivisi?
- disturbo depressivo (tristezza, negatività, anedonia, pensieri suicidi…)
- disturbo depressivo maggiore
- disturbo distomico
- disturbo depressivo non altrimenti classificato - Disturbo bipolare, che vira da episodi depressivi a maniacali
- disturbo bipolare I
- disturbo bipolare II
- disturbo ciclotomico
- disturbo bipolare non altrimenti classificato - Disturbi dell’alterazione dell’umore dipendenti dall’eziologia
- alterazione da condizioni mediche generali (es. post-infarto)
- alterazioni da uso di sostanze
- alterazioni non altrimenti classificate
Quali sono i correlati biologici associati alla depressione?
- ipersecrezione di cortisolo (ormone dello stress)
- insensibilità a desametasone
- ridotta responsività a TSH e TRH (es. ipotiroidismo)
- alterazioni circadiane nella produzione di prolattina
- ridotta sensibilità dell’ormone della crescita GH all’ipoglicemia
- disturbi o alterazioni del sonno
- minore latenza in REM
- maggiore durata relativa del sonno - minori metaboliti della Serotonina
- ipotesi di coinvolgimento delle citochine pro-infiammatorie nelle patologie immunitarie o croniche infiammatorie, con aumento del rischio di sviluppo della depressione
Illustra perchè l’insensibilità al Desametasone rappresenta un rischio per lo sviluppo di Fenomeni Depressivi?
Il Desametasone è un farmaco che va ad agire bloccando il sistema HPA alla base andando quindi a bloccare a monte la produzione di CRH, ACTH e cortisolo; se un paziente ne risulta insensibile, viene a mancare questo sistema di blocco e si ha un’iperattivazione ipotalamica che porta a un conseguente aumento delle concentrazioni di cortisolo, determinanti per l’insorgenza della depressione
A che livello agiscono gli antidepressivi e quali sono i loro effetti?
Gli antidepressivi determinano sia modificazioni a livello recettoriale che a livello Genico
Illustra quali sono gli effetti determinanti degli antidepressivi a livello recettoriale
Gli antidepressivi hanno un effetto di 2-3 settimane dall’inizio del trattamento: questo è dovuto al fatto che la loro azione che è principalmente di DESENSITIZZAZIONE del recettore necessità del tempo per instaurarsi e per poter modificare la risposta del recettore. Il principio è che questi farmaci vanno a ridurre l’attività e la risposta di specifici recettori inibitori pre- e post-sinaptici al neurotrasmettitore endogeno, in modo da stimolare le varie sinapsi coinvolte.
1. a livello noradrenergico
- vi è down regulation dei beta (ma questo avviene con tutti gli antidepressivi)
- vi è una riduzione dell’attività degli alfa-2 presinaptici, comportando un aumento del rilascio di noradrenalina
2. a livello serotoninergico
- vi è una riduzione della risposta dei 5HT2
- vi è una riduzione della risposta di 5HT1A e 5HT1B
- vi è ridotta attività degli eterorecettori alfa-2 che controllano il rilascio di serotonina
3. a livello dopaminergico
- ridotta l’attività dei D2
- aumentata attività di D2 e D3 a livello post-sinaptico
Illustra quali sono gli effetti determinanti degli antidepressivi a livello recettoriale
Gli antidepressivi hanno un effetto di 2-3 settimane dall’inizio del trattamento: questo è dovuto al fatto che la loro azione che è principalmente di DESENSITIZZAZIONE del recettore necessità del tempo per instaurarsi e per poter modificare la risposta del recettore. Il principio è che questi farmaci vanno a ridurre l’attività e la risposta di specifici recettori inibitori pre- e post-sinaptici al neurotrasmettitore endogeno, in modo da stimolare le varie sinapsi coinvolte.
1. a livello noradrenergico
- vi è down regulation dei beta (ma questo avviene con tutti gli antidepressivi)
- vi è una riduzione dell’attività degli alfa-2 presinaptici, comportando un aumento del rilascio di noradrenalina
2. a livello serotoninergico
- vi è una riduzione della risposta dei 5HT2
- vi è una riduzione della risposta di 5HT1A e 5HT1B
- vi è ridotta attività degli eterorecettori alfa-2 che controllano il rilascio di serotonina
3. a livello dopaminergico
- ridotta l’attività dei D2
- aumentata attività di D2 e D3 a livello post-sinaptico
Cosa si intende per “Ipotesi integrata della depressione”?
Che indipendentemente dalla tipologia di farmaci a impronta esclusivamente dopaminegica, serotoninergica o noradrenergica, tutti questi farmaci hanno un effetto antidepressivo per cui in realtà non si tratta di un trattamento che mira a regolare una sola sinapsi monoaminergica, ma più di un effetto terapeutico determinato dall’interazione e dall’eterogeneità delle diverse monoamine
Quali sono gli effetti a livello Genico determinati dal trattamento antidepressivo?
Sono 2
a. Aumentata fosforilazione cAMP dipendente: quello che succede è che proteine come PKA e MAP2 si attivano in seguito a un aumento di cAMP; in particolare, la subunità catalitica A della PKA si stacca e funge da fattore trascrizionale determinando l’attivazione della trascrizione di specifiche sequenze geniche, tra cui quella di GR, ossia il recettore dei glucocorticoidi a livello ipotalamico: in questo modo l’ipotalamo sarà più sensibile al cortisolo rilasciato che a questo livello attiva un meccanismo di feedback negativo regolando e controllando il suo stesso rilascio
b. Ipotesi Network
a livello dell’ippocampo vi sono sia neuroni serotoninergici e noradrenergici che una attivati sono in grado mediante la via dell’ AMP-ciclico che tramite la via Raf-Mek di attivare un fattore che prende il nome di CREB e che a sua volta attiva BDNF, ossia un fattore neuroprotettivo derivato dal cervello, che promuove la sopravvivenza cellulare e il mantenimento delle sinapsi attive.
- in un pz sano la sinapsi serotoninergica e noradrenergica è sufficiente da stimolare sintesi di questi fattori neurotrofici e permettendo così di mantenere in vita le sinapsi attive e ridisegnare l’albero dendritico
- in un paziente depresso le dimensioni dell’ippocampo risultano ridotte: in questo caso la stimolazione noradrenergica e serotoninergica non è tale da attivare BDNF e quindi prevalgono fattori apoptotici e si vengono a perdere e a eliminare le sinapsi non attive; Ma se somministro gli antidepressivi, mediante un meccanismo autolimitante, sono in grado di andare a ripristinare la condizione fisiologica. Motivo per cui si tende ad anticipare il trattamento dato che ha un effetto protettivo, e si evita di perdere ulteriori sinapsi e di preservare quelle ancora esistenti.
Qual è il meccanismo d’azione con cui agiscono gli IMAO?
Inibiscono in maniera Irreversibile e NON Selettiva le monoaminossidasi, in modo da rendere più disponibili serotonina, serotonina e dopamina
Quali sono gli aspetti farmacocinetici associati agli IMAO?
hanno un’emivita plasmatica di 2-3 h ma in realtà è molto più lunga dal momento che agiscono poi a livello centrale; inoltre sono acetilati nei metabolizzatori per cui vi è una maggiore concentrazione a livello plasmatico
Illustra quali sono le classi chimiche associate alle IMAO
- Idrazine e Idrazidi
- Ciclopropilammine
Quali sono gli effetti collaterali associati alla somministrazione di IMAO?
- hanno effetti a livello centrale determinando agitazione, insonnia, vertigini e viraggio maniacale nei pz bipolari
- hanno effetti a livello autonomo determinando un attivazione simpatica: ipotensione ortostatica, tachicardia e disturbi sessuali (anorgasmia e eiaculazione ritardata)
- possono indurre se associati a cibi come formaggio e bevande come vino e birra alla cosiddetta “Wine and Cheese Syndrome” caratterizzata da crisi ipertensive. Queste sono dovute al fatto che questi alimenti e bevande contengono la Tiramina, un Ammina simpatico-mimetica che viene metabolizzata dalle MAO epatiche e intestinali, che però risultano bloccate a causa delle IMAO. Perciò vi è un iperattivazione simpatica con cefalee, vomito, dolore toracico, ipertensione, emorragie intracraniche e morte. Dal momento che però ha un potenziale letale e può essere usato a fini autolesivi, per cui possono essere usati per il trattamento di alcuni disturbi d’ansia
Illustra esempi di RIMA
MOCLOBEMIDE
TOLOXATONE
Qual è il meccanismo d’azione dei RIMA?
Sono inibitori Reversibili e selettivi che vanno ad agire sulle MAO-A, rendendo più disponibili noradrenalina e serotonina
Quali sono gli effetti terapeutici dei RIMA?
Hanno un effetto paragonabile a quelli degli IMAO senza però indurre la Sindrome da Formaggio
Quali sono gli effetti collaterali dei RIMA?
Sono perlopiù effetti dovuti a una iperattivazione del sistema Noradrenergico (insonnia) e Serotoninergico (cefalea e nausea)
Qual è il meccanismo mediante cui agiscono i TCA?
Vanno a bloccare la ricaptazione della Serotonina e della Noradrenalina rendendole più disponibili
In quali gruppi chimici è possibile distinguere le TCA?
- Ammine terziarie: Imipramina, Amitriptilina e Clomipramina
- Ammine secondarie: Desipramina e Nortriptilina (ottenute rispettivamente dalla Demetilazione dell’Imipramina e dell’Amitriptilina)
Quali sono le caratteristiche farmacocinetiche dei TCA?
sono farmaci la cui loro emivita mediamente è di 24 h per cui basta una sola somministrazione giornaliera, ma bisogna considerare che nel caso delle ammine terziare che vengono convertite in ammine secondarie, in realtà l’emivita risulta allungata. Hanno inoltre elevato legame con le proteine plasmatiche
Quali sono gli usi terapeutici dei TCA?
- enuresi pz anziani e bambini
- disturbi ipercinetici nei bambini
- disturbi d’ansia, panico e agorafobia
- disturbi alimentari
- disturbi da stress post-traumatico
- OCD, principalmente a impronta serotoninergica
