Sindromes linfoproliferativos crónicos Flashcards
Maturação B
Estas células ainda não entraram em contacto
com o antigénio, processo que vai ocorrer no centro germinativo do gânglio linfático com a
hipermutação somática. Assim, as partes variáveis das cadeias pesadas e leves da Ig (do BCR)
não possuem qualquer tipo de afinidade extra aos Ag pois são cadeias não mutadas. Possuem
marcadores de naiveness: IgM+, IgD+, CD27–.
- No centro germinativo, segue-se o processo de expansão clonal e hipermutação
somática (SHM), em que células abrem o DNA, recombinam porções variáveis (leves e pesadas)
e passam a ter BCR com afinidades melhoradas para Ag que possam aparecer
- se houver sucesso podem ter diferenciação para:
#céls de memória que podem ou não expressar IgM por fazerem switch e oassam a ser CD27+
#plasmócitos, células produtoras de Ig que em vez de as ter à superfície vão secretá-las
Que tipo de cél da um determinado cancro?
- cel naive não mutada dá leucemia linfática crónica
- cels da zona do manto dá linfoma cels manto
- Céls do centro germinativo após class switch e HM somática pode ocorrer linfomas de burkitt e linfoma de cels B difuso (estes 2 mais aggro)
- Cels condenadas a apoptose após HM somática podem ser impedidas como infeções por EBV e dão linfomas de burkitt e hodgkin (recetor do EBV é CD21, molécula que permite proliferar)
- céls de memória já maduras podem originar leucemia linfática crónica de céls maduras (melhor prognostico) ou tricoleucemia (têm boa resposta mas voltam)
- Plasmócitos - mieloma múltiplo
Exame mieloma multiplo
eletroforese de proteinas- gamaglobulinas devido a tamanho e carga as mais pesadas podem migrar próximo das beta
- imunofixação/ imunofluorescência para avaliar os picos
Plasmocitose celular
os plasmócitos, após diferenciação no gânglio linfático, migram para a
medula óssea, sendo o valor normal de 3 a 5% por aspiração medular. É de notar que os
plasmócitos são células muito reativas, podendo elevar-se em situações de inflamação crónica,
mas a plasmocitose medular no mieloma múltiplo é caracteristicamente monoclonal: se
medirmos a Ig à superfície é toda idêntica
epidemiologia do MM
2ª neoplasia hematologica mais freq
- Idade média de 69 anos no H e 71 na M
- > incidência na raça negra e H (apesar de não haver grandes dif de sexos)
- O MM evolui de doenças pré-neoplásicas ( MGUS – monoclonal gammopathy of undetermined significance; SMM – smoldering multiple myeloma)
- Para ser MM é necessária a presença
da proteína M (monoclonal, M A ou G) em grandes quantidades passando a ser neoplasia (MGUS—> SMM—-> MM)
Critérios de MM
- Plasmocitose medular >10%
- Proteína M no soro ou urina
- Pelo menos uma característica CRAB (hipercalcémia, Insuficiência renal, Anemia, Lesões ósseas)
Infeções em MM
- Infeções recorrentes, pois embora as Ig exitem em grande quantidade são disfuncionais
- deficiência da imunidade B – imunodeficiência primária, sendo os linfócitos T que necessitam
da atividade das cels B (nomeadamente para apresentação de Ag) indiretamente atingidos –
imunodeficiênia secundária. - Tratamentos agressivos para além de lesarem plasmócitos lesam também outras células do
sistema imune que condiciona o agravamento da imunodeficiência secundária
Diferença entre MM e mieloma indolente (SMM)
Distinção entre mieloma múltiplo e mieloma indolente (SMM) importante pois mieloma indolente
não possui indicação formal para início da terapêutica; têm um risco aumentado de desenvolver
MM (bastante mais comparativamente ao MGUS) mas faz-se vigilância apertada de modo a
detetar-se uma alteração:
# Sintomática – sinal ou sintoma CRAB
# Não sintomática/analítica avaliada pelos biomarcadores (rácio monoclonal/policlonal >100; Exame imagiológico de corpo inteiro 2 ou mais lesões focais sem
necessidade de ter dor óssea ou fratura. Para se detetar lesão
osteolítica em raio-x é necessário haver lesão de mais de 30% (ocorreu
pelo menos 30% de catabolismo ósseo). Hoje em dia já não é usado o
raio-X mas sim a TAC de baixa dose – lesões osteolíticas - ou RM -
infiltrações plasmocitárias, pois é difícil avaliar lesões osteolíticas na
RM)
- Uma destas alterações
apresenta um risco de
progressão muito grande
nos 2 anos subsequentes
Fraturas ósseas em MM
- As células de mieloma são plasmócitos monoclonais que produzem substâncias (citocinas e proteínas inflamatórias) que aumentam a síntese de osteoclastos e diminuem a síntese de osteoblastos, resultando na destruição óssea com dor óssea, fraturas, lesões osteolíticas e hipercalcémia - Terapêutica: Denosumab, Ac monoclonal inibidor do RANKL
Plasmócitos
Únicas cél prod de plasmócitos (Num
aspirado
medular, os plasmócitos normais
possuem um citoplasma grande
devido à síntese de Ig. No MM, os plasmócitos
são aberrantes, grandes e o RE é grande)
- Aumento da expressão de CD38 (presente mas em valores baixos nos plasmócitos
normais)
- Presença de CD56 (ausente nos plasmócitos normais-As células NK não expressam CD38, logo se virmos uma
célula com CD56 e CD38 é um plasmócito patológico )
- Ausência de CD19 (Os plasmócitos normais são CD19+, adquirindo-o na diferenciação da célula B.)
Plasmocitoma
MM normalmente não têm adenopatias mas pode ocorrer um plasmocitoma – plasmócitos
aberrantes deixam de possuir moléculas de adesão que permite a localizalção na medula óssea,
levando à infiltração plasmocitária no gânglio. É extra-medular, pondendo ser ganglionar ou
extra-ganglionar
Sombras de Grumpecht
sombras nucleares linfocitárias arrastadas umas nas outras no
esfregaço sanguíneo. Ocorrem quando há um grande número de células, o que leva a uma
destruição celular e alongamento do núcleo. São específicas de linfocitose da leucemia linfática
crónica. Indicam linfocitose que está na origem das adenopatias
Leucemia Linfática crónica
- Acumulação de linfocitos maduros no sangue, medula óssea, ganglios e baço
- Linfócitos monoclonais e CD5+, CD19, 20 E 23+ (Expressam todos de forma aberrante CD5 (marcador T), apesar de serem células B)
- Leucemia mais comum nos paises ocidentais
- Incidência aumenta com a idade e mais comum nos H
- Alt citogenéticas em cerca de 50% dos doentes ao diagnóstico (+ comuns tris12, del 11, del13, del 17) (genes supressores de tumores- da para ver por FISH)- o clone maligno vai acumulando alterações genéticas
- em microscopia - linfócitos maduros, pequenos e em grande número
Como ver que uma cél é clonal
racio de kappa:lambda (2:1)
Triade de sintomas B
- Febre
- Sudorese
- Perder 10kg nos ultimos 6 meses
(prod de linfócitos que produzem citocinas)
Linfoma Não Hodgkin B folicular
- Tem esta característica genética importante (no
cromossoma 14 está o gene das cadeias pesadas
da imunoglobulinas no 18 está o gene bcl2, que é anti-apoptótico).
Por isso, passa a
haver hipertranscricao de bcl2 -» célula imortal - 80 a 90% tem translocação 14,18
- CD10 + - marcador de imaturidade
Linfoma do manto
- Linfócitos pequenos a médios com núcleos identados e
irregulares, cromatina moderadamente irregular, escasso
citoplasma - 5-10% de todos os linfomas.
- Anteriormente, considerado um linfoma indolente mas atualmente é classificado como
agressivo.
um linfoma
Se não se tratar mata! Existe, no entanto, uma variante dita “do Manto”
com um curso clínico mais indolente - Células pequenas com origem na zona do
Manto dos gânglios linfáticos - Frequentemente invade gânglios linfáticos, baço, medula óssea e orgãos extra nodais
- Comum em adultos e idosos – idade mediana de 65 anos; predomínio de homens (Os doentes
com variantes blásticas são mais novos (mediana de idade de 40) - À apresentação é comum a doença estar já num estadio avançado (III or IV), e os gânglios
linfáticos podem ser muito volumosos (>10 cm de diametro). O estadio IV é extraganglionar - A doença extranodal é comum (76%) bem como a invasão da medula óssea, do baço, fígado
tracto gastro intestinal,
anel de Waldeyer,
e sangue periférico e
amigdalites de repetição - Citometria: linf B CD5+ (como LLC), CD10-, CD79b +, CD38 +
- Translocação 11, 14–> aumento da expressão do gene PRAD-1 que codifica a ciclina D1 (promotor da progressão do ciclo celular)
Tricoleucemia
- Tricoleucemia é uma leucemia crónica rara
(2% de todas as leucemias). - Ocorre em adultos acima dos 50 anos,
caucasianos
mais frequente em
do que em negros
(3:1) - Os primeiros sintomas são fraqueza, letargia e esplenomegalia
(sem hepatomegalia), - A maioria dos doentes tem pancitopenia
que está presente em 80% dos doentes. - Os trico linfócitos são caracterizados pelas suas projeções
citoplasmáticas irregulares e caracteristicas imaturas do nucleo - A aspiração de
medula óssea é frequentemente mal sucedida, devido à
infiltração maciça por estas células ligadas a uma rede de
fibras de reticulina.(linfócitos produzem endotelina que leva a fibrose) - CD19 e 20 +++
Sindrome de Sézary
- linfoma T
- Começa por norma por ser uma doença dermatológica, eritrodermia generalizada
- Células de Sézary- linfócitos de tamanho médio a grande com nucleo cerebreiforme e pouco citoplasma
- há acumulação de linfócitos na derme
- No sindrome de sezary estes linfócitos passam para o sangue periférico
- variante leucémico da micoise fungoide (linfoma cutâneo T mais freq)
- Raro e MF compreende 85% da populaçã total MF/SS
- sobrevivência mediana é menor que 3 anos e menor ainda no SS
- CD28 (cél t ativadas)
- CD45RA (marcador de memória)
Linfoplasmocitos
- células já são linfócitos B
maduros (expressam BCR, são CD19, CD20), mas ainda têm à sua superfície e secretam IgM - NÃO HÁ MIELOMAS IGM
Viscosidade sanguinea aumentada
-IgM são pentâmeros
- Esta híper
viscosidade é importante porque pode dar sintomas, pode haver tromboses dos pequenos vasos
e as pessoas queixam-se de extremidades frias e frieiras, pode dar também cefaleias e alterações visuais
- se for muito grande temos de fazer plasmaferese
- Todas as doenças que tenham aumento
de proteínas, sejam elas proteínas de fase aguda, autoanticorpos ou Ig monoclonal dão
aumentos de VSedimentação
Avaliação de linfoma linfoplasmocitico
hemograma, imunofixação ou imuno eletro séricas e urina, avaliação medular, estudo do esqueleto e TC para ver adenopatias
Avaliação da leucemia linfoide cronica
leucograma e imunofenotipagem sangue periférico
- biopsia excisional dos ganglios aumentados, mielograma e biopsia osteo-medular
- eletroforese de prot
Tamanho cels maduras vs cels naive
- Linfócitos imaturos ou células blásticas são grandes, uma vez que estão ainda a diferenciar-se. Por sua vez as células as células maduras
como são específicas e têm uma função específica, são mais pequenas
