Maturação B Flashcards
O que é o BCR
IG
2 cadeias pesadas (5 tipos)
2 cadeias leves (kappa ou lambda)
1ª IG a ser produzida
IgM
Maturação de cel B
MO (tem recetores e sinais que permitem que a célula seja um linf B)
- maturação final dá-se na periferia
- desenvolvimento do plasmócito é
dependente da presença do antigénio.
- Só vou
desenvolver plasmócitos após uma exposição a
um antigénio e vão responder aquelas células B que forem específicas deste antigénio. Isto acontece ao nível dos órgãos linfoides secundários (baço e nodos linfáticos)
- TEORIA DE SELEÇÃO CLONAR TAMBÉM SE APLICA- há seleção negativa
- Processo de maturação desde lamela óssea em direção aos sinusoides centrais (movimento por interação com células foliculares – presença de quimiocinas que também dão sinal de ativação ou sobrevivência)
Recombinação
- A cadeia pesada começa porque tem os segmentos V, D e J
- Pre- BCR quando a cadeia pesada já está boa—> seguimos para recombinação das cadeias leves
- Já não há cd4 e cd8
- Pro-B antes de ter cadeia pesada
- Cel B imatura quando tem BCR maturo
- Primeiro DJ e depois VDJ
- RAG’s cortam nas RSS
- Pre-BCR induz a proliferação e para o rearranjo das cadeias pesadas
- Cadeias de substituição permitem perceber se as cadeias pesadas estão bem! - lambda 5 na parte constante e Vpre-B na parte variavel
Etapas iniciais da maturação
- células inicialmente interagem com o estroma através do reconhecimento da CXCL12 e depois nos estadios
mais próximos do final da maturação encontramos outras citocinas (IL-7 e IL-2) a garantir os
sinais de sobrevivência. - Depois temos recetores específicos, que encontram os seus ligandos no
estroma da medula - Lig do stem cell factor ao recetor c-KIT recetor –> ativa vias de sinalização
- FLT3 é um destes recetores e reparem que há todo um conjunto de
alterações na célula sequenciais a este encontro, ou seja, não deixam o progenitor B indiferente (Garantem que ele comece a aumentar a expressão de moléculas de adesão) - Ikaros e PU.1- expressão de recetores para citocina de sobrevivência
- EBF –> diz a cel para assumir caracteristicas B
- aparecimento de BLNK e CD19 e Ig alfa (CD79A) ->mol de sinalização
- Começam a ser ativadas as RAG
- quando tiver o pre-BCR vai poder prescindir mais de sinais de sobrevivência
Para cel B ser ativada
Cross.link!!
- dois BCR proximos na mesma celula estão a ser ativados (cadeias de substituição fingem que o AG está a dar sinal)
Exclusão alélica
- em individuos heterozigóticos cada célula escolhe só uma informação.
Este processo de recombinação é controlado e, uma vez feita uma cadeia pesada funcional,
aquela célula vai sempre fazer esta exclusão alélica, ou seja, vai sempre utilizar aquele alelo
para transcrever e transformar depois em proteína
Cadeias leves
Recombinação kappa se correr mal temos lambda (kappa em ambos os cromossomas)
- se nada der a célula morre
- (kappa cromossoma 2 e lambda 22)
- cadeia leve tem exclusão alélica e isotópica (só kappa ou lambda)- exceção co-expressão IgM e IgD na cél B madura naive (cadeia pesada mu)
Sinal de sobrevivência até pré-BCR
IL-7
- a partir do Pre-BCR são recetores como o CD19 que ajudam a sinalizar esta resposta
- Quem está de facto a fazer a sinalização do pré-BCR e do BCR são duas cadeias, a Ig alfa e a Ig ß(CD79A E CD79B) . Elas estão sempre a acompanhar o BCR e são elas que trazem as tais
caudas de ativação (ITAM’s), as sequências ativadoras. Sem estas moléculas, há falhas graves na sinalização da célula B e disfunção celular.
Seleção de cel B
- em relação a AG do SELF
1 - Seleção negativa:
a célula B
imatura liga-se
de forma multivalente
e com
elevadíssima afinidade para os vários antigénios solúveis. É, portanto, deletada na medula óssea
por apoptose ou recorrem ao editing da cadeia leve
# Na MO, por vezes, as células que reconhecem um antigénio com elevada afinidade
podem sofrer um mecanismo celular chamado de Editing da cadeia leve e cujo objetivo é
permitir a sobrevivência dessa célula, deleção clonal. Para tal, é necessário diminuir a afinidade
dessa célula B para esse mesmo antigénio através de rearranjos génicos da cadeia leve.
2- Estado anérgico: a célula liga-se de forma bivalente e com boa afinidade para os dois
tipos de antigénios solúveis e migra para a periferia onde fica anérgica e começa a expressar
IgM e IgD
# Anergia: estado irreversível em que a célula não responde a nenhum antigénio
3- Ignorância clonal: células que têm pouca afinidade para os AG do self e que não
fazem crosslink permanecem num estado de ignorância imunológica. No entanto, algumas
destas células podem ser (e são) ativadas em determinadas circunstâncias como na inflamação,
infeção ou então quando os AG do self atingem uma concentração elevada, podendo despoletar
uma resposta autoimune.
4- A célula B não reconhece qualquer um dos antigénios do self apresentados e migra
para a periferia.
Cel B imatura
Tem BCR
- só tem IgM
- fenómeno neste último estadio de
maturação em que a célula B passa de imatura para matura, que consiste na possibilidade de
recombinação de diferentes exões de forma aleatória do mesmo segmento génico (splicing
alternativo), mantendo-se sempre a mesma especificidade (mesmo VDJ).–> em vez de se ligar ao segmento constante mu (M) liga-se ao delta (D) - linf IgM ou IgM/IgD a partir da medula óssea (SÓ NA CEL B MADURA NAIVE)
Folículos primários
-não têm centro germinativo.
Folículos secundários
- Quando os linfócitos B entram em contacto com o antigénio
dividem-se mais e formam uma zona mais escura dentro do folículo, chamada de centro germinativo, passando estes folículos a denominar-se folículos secundários - As células B
também entram em contacto com linfócitos T e cél dendriticas foliculares que são muito importantes para ajudarem o linfócito
B a ser estimulado. Depois de entrarem em contacto com o antigénio, as células B podem sair do gânglio linfático. Se no gânglio linfático se transformarem em plasmócitos, retornam para a
medula óssea. Se, em vez disso, se transformarem em células de memória, circulam no nosso
sangue ou ficam
armazenadas em algum
órgão linfoide —> hipermutação somática (melhor afinidade de recetores) e class switch (passa a expressar ouras Ig)
Cel dendriticas foliculares
- não são APC
- concentram o antigénio para que o linfócito B possa
interagir com ele. As células dendríticas foliculares enviam sinais de sobrevivência às células B
que tiverem mais afinidade para o antigénio, as outras com menor afinidade morrem –> seleção
das células de maior afinidade.
Ativação celulas B
- dependente de Linf T (AG proteico)
- Independente de Linf T (AG não proteico)
