Maturação T Flashcards
Teoria da seleção clonal de Burnet (1957)
- Cada linfócito que entra em circulação possui apenas 1 tipo de recetor de Ag com especificidade única
- A recombinação da linha germinal nos órgãos linfóides primários promovem grande variabilidade genética
- os linfócitos com recetores autoreativos sofrem deleção clonal (apoptose)
- Ligação de AG estranho –>ativação linfócito (proliferação e diferenciação em células efetoras- expansão clonal)
- cada indivíduo cerca de 10~7 clones de linfócitos (cada de uma célula-mãe)
TCR
-uma cadeia alfa e uma cadeia beta. Chamamos a estes
linfócitos, “linfócitos alfa-beta” que são os tradicionais
-Correspondem a mais de 90% da população de
linfócitos em circulação.
-Uma outra população de células T, ao invés de uma cadeia alfa-beta, têm uma cadeia gama e uma
cadeia delta
Correspondem aos linfócitos que muitas vezes encontramos nas superfícies
epiteliais, são células innate like
No timo
célula pluripotencial que se diferenciou
como progenitor linfoide algures na medula vai entrar, através de vénulas específicas da zona tímica, e vai fazer a viagem da medula ao córtex do timo passando por vários estádios até termos o timócito maduro, pronto para sair do timo antes de ser selecionado
Condição necesária para maturação de cel T na superfície celular
Recetores NOTCH que interagem com ligando nas células do estroma timico
Marcador importante na cél imatura que é tambem utilizado para identificar leucemias agudas
c- KIT
Marcadores importantes nas células imaturas
CD25- recetor de IL2 (sinal de sobrevivência)
NOTA: a célula T é a célula que precisa do MHC, precisa
que o seu TCR seja estimulado. E no final do seu desenvolvimento
esta ligação vai ser crucial para decidir qual é o destino da célula T
que está a fazer a sua maturação
Cadeia alfa e beta
- Nas cadeias . só vamos encontrar segmentos V (de variabilidade) e segmentos
J (de junção), mas a cadeira . tem um extra que são os segmentos D (de diversidade) - A recombinação começa sempre nas cadeias que têm os 3 segmentos: V, D e J.
- Os segmentos C que são constantes, são os segmentos génicos que vão depois ser traduzidos na porção constante e os V, D e J são os segmentos que estão ligados à
porção variável desta cadeia, que é onde depois se vai ligar o antigénio (grande variabilidade V, D, J)
Recombinação
- Cada linfócito vai escolher quais são os seus segmentos. Para isso, estes segmentos estão
assinalado - São as RAG que reconhecem as estruturas destes segmentos de DNA, ou seja,
reconhecem as RSSs (Recombination Signal Sequences), que são sequência de recombinação. - As RSSs, funcionam como bandeiras que assinalam a zona onde as RAG estão destinadas a
iniciar o corte (entre as RSS) - No timo vão
ser selecionados os segmentos que ficam, os restantes são deletados. E uma vez que aquela
célula apagou toda a restante informação, vai passar a ter sempre este recetor (ao contrário das outras células onde temos todo o DNA) - Agora, imaginando que a célula tentou colocar à sua superfície uma cadeia do TCR que não é
funcional, então a célula vai tentar de novo. Se voltar a não
correr bem, a célula entra em apoptose porque deixa de receber sinais de sobrevivência. - A sobrevivência da célula T é conseguida à custa do sinal enviado pelo próprio Pré-TCR (cadeia beta funcional)
funcional à superfície). - fase do Pré-TCR leva a ativação de vários sinais que vão ser mantidos ao longo de toda a vida
da célula T - A ativação das cinases LcK vão ser cruciais ao longo de todo o desenvolvimento
- primeiro recombinadas a D e J da cadeia beta
Sinalização pre-TCR
- cinases LCK, Zap 70
# permissão para rearranjo alfa - Expressão cd4 e cd8 coreceptors (de duplo neg para duplo pos)
# proliferação (Se ela proliferar vou ficar com muitas células filhas todas iguais. Em cada uma
destas células filhas vou poder fazer uma recombinação diferente da cadeia alfa, e assim, com uma cadeia beta eu posso ter uma variedade de TCR diferentes (menos consumo energético)
# para rearranjo adicional beta - o pre-TCR tem uma pre-t alfa só para ajudar a perceber se a cadeia beta está boa
Se encontrarmos doentes à periferia com cel duplo pos
Leucemia ou linfoma T
Particularidade da cadeia alfa
- A cadeia alfa apresenta umas discretas variações, porque já não
vamos ter segmentos D - Na cadeia a existe a possibilidade de recombinações
sucessivas, coisa que não acontece na cadeia ß. Há autores que consideram que ocorrem
recombinações sucessivas da cadeia a até termos a célula madura - Tal como na cadeia beta, se não correr bem a primeira ou a segunda tentativa a célula vai sempre
pedir a outro cromossoma outra nova tentativa - O que se pretende no final é ter um TCR
funcional, capaz agora de iniciar o processo de sinalização
Fatores importantes
- RAG = enzimas recombinases na recombinação das cadeias alfa e beta;
- TdT = enzima transferase terminal ajuda a corrigir os cortes e a fazer a recuperação da
sequência de DNA. Estas enzimas estão presentes até enquanto existir necessidade de
recombinação;
-Pré-T alfa = Cadeia pseudo alfa. que ajuda no Pré-TCR; - ZAP-70 = sempre presente desde o início;
- CD3 = cadeias de moléculas que rodeiam o TCR e que estão presentes como elementos de
sinalização. O sinal enviado pelo TCR acontece via complexo CD3 (6 cadeias). Por isso é que muitas vezes
se diz que o CD3 é o TCR, mas não o é!
Seleção positiva e negativa
- É mediante o sinal, que vai ser dado via CD3 do núcleo para a célula que eu vou, então, perceber se a sinalização que é dada àquela célula é positiva e, então, sobrevive ou não # Seleção positiva que vai acontecer ao sobretudo ao nível do córtex do Timo; células timicas epiteliais corticais mostram péptidos atraves do MHC as cél T (célula MHC é instável se não tiver o péptido lá carregado); O SINAL DE SOBREVIVÊNCIA É A LIGAÇÃO AO MHC # Seleção ngativa- não conhecer o self, na medula do timo; células dendriticas e medulares do timo expressam antigénios dos tecidos; timo apresenta nas células um gene AIRE- autoimune regulator, e permite que o timo expresse AG dos tecidos - Temos que ter um equilíbrio entre a seleção positiva e negativa, ou seja, eu de facto quero ter um TCR que interaja com o MHC, mas também não quero ter um TCR que interaja demasiado (célula tem que reagir mais ou menos)
Modelo de seleção de linhagem instrutivo
- Como o próprio nome indica, é uma forma de condicionamento que é dado pelo MHC
- Eu tenho a célula dupla positiva, se ela se ligar ao MHC de Classe I vai se desenvolver como
célula T CD8, ou se ela se ligar ao MHC de Classe II vai se desenvolver como célula T CD4.
Então, é a ligação ao APC ou á célula da medula tímica que vai condicionar o desenvolvimento
das células.
Modelo de seleção de linhagem estocástico
- A célula «decide» simplesmente começar a diminuir a expressão das moléculas:
«Eu decido» ser uma célula T CD8, se por acaso eu encontrar uma célula T ou uma célula que
represente MHC de Classe I, vou sobreviver, senão, se isto não acontecer, vou morrer por
apoptose - Ou seja, este modelo estocástico é mais aleatório
