Sindrome X Fragile Flashcards
Che tipo di instabilità genetica la produce?
Instabilità meiotica esclusiva materna
Gene coinvolto
FMR1
Tripletta che è amplificata nel promotore del gene
CGG
Quante copie della tripletta CGG ci sono nei soggetti non affetti?
tra 4 e 45
Quante copie della tripletta CGG ci sono nei soggetti affetti?
Più di 200
Grado del ritardo mentale nelle femmine
hanno più spesso solo alcune difficoltà d’apprendimento, essendo affette in misura minore rispetto ai maschi.
Stato di premutazione
La mutazione completa (oltre le 200 amplificazioni) richiede uno stato di premutazione (tra 60 e 200 triplette), che conferisce un’aumentata instabilità.
Patogenesi
La proteina FMRP è bloccata, ed è la sua mancanza a determinare il fenotipo.
Diagnosi
La diagnosi si fa con analisi del DNA mediante Southern Blotting, per ibridazione con sonda specifica per il promotore del gene FMR1.
A che categoria appartiene la mutazione responsabile?
Mutazioni dinamiche
Com’è la statura?
Alta
A quale paradosso è soggetta?
Paradosso di Sherman
Segni caratteriali nelle femmine
Timide, introverse
Grado del ritardo mentale
In genere medio-grave
Segni neuropsichiatrici
Ritardo Mentale
Iperattività con deficit di attenzione
Segni del volto
Viso lungo
Fronte prominente
Mandibola prominente
Orecchie di dimensioni aumentate
Ipotelorismo
Rischio per femmine con premutazione o mutazione di trasmettere la patologia
nel 50% dei casi, la patologia è trasmessa al figlio maschio
Nelle femmine invece nel 50% dei casi sarà portatrice sana o affetta in un rapporto di 2:1
Come può manifestarsi anche nelle donne?
per il fenomeno della Lyonizzazione non casuale.
Eziologia
Genetica
Il gene coinvolto viene …
… silenziato.
Cosa causa l’espansione delle triplette?
Eccessiva metilazione a carico delle citosine del promotore del gene
Quale caratteristica assume il cromosoma X?
Fragilità.
Che figli hanno i maschi portatori di premutazioni?
Figli maschi sani e figlie portatrici sane.
Ereditarietà
X-Linked dominante (con peculiarietà)
Quando esordisce nei maschi?
Nell’infanzia, con un ritardo nell’acquisizione delle principali tappe dello sviluppo.
Aree coinvolte dal deficit cognitivo
Memoria a breve termine e di lavoro
Funzioni esecutive
Linguaggio
Abilità visuo-spaziali e matematiche
Disturbi del comportamento lievi
Ansia
Umore instabile
Disturbi del comportamento gravi
Aggressività o comportamento disinibito
Comportamenti autistici
Fobia sociale
Comportamenti simil-autistici
Movimenti stereotipati (es. battere le mani)
Scarso contatto oculare
Atti di autolesionismo (es. mordersi le mani)
Difensiva tattile
Complicanza infettiva comune
Otite
Frequenza epilessia
20%
Alterazioni muscoloscheletriche
Iperlassità articolare
Piedi piatti
Alterazione testicoli
Marcorchidismo post-puberale
Fenotipi talvolta associati alla premutazione, ma non alla mutazione completa
Insufficienza ovarica primitiva
Sindrome da atassia/tremore X fragile associata
Causa più rara
Mutazioni puntiformi o delezioni intrageniche di FMR1
Ruolo biologico di FMRP
Lega l’RNA e regola la sintesi proteica nei dendriti neuronali
Cosa determina, biologicamente, il silenziamento di FMR1?
Riduzione della plasticità del cervello
Diagnosi clinica
Non è affidabile, perchè un buon numero di casi ha segni clinici sfumati, assenti o aspecifici
A chi bisogna fare l’analisi genetica di FMR1?
Tutti i pazienti con deficit cognitivo o autismo
DD
Sindrome di Sotos
Sindrome da delezione 22q11.2
Sindrome feto alcolica
Autismo
Diagnosi definitiva
Ibridazione con Southern Blot o PCR (prenatale)
Possibile diagnosi prenatale
Su materiale prelevato su villi coriali o amniociti
Deficit cognitivo nella vita adulta
Tende a persistere, soprattutto nei maschi
