Relation phénotype-génotype dans l’hypertension pulmonaire Flashcards
Quels sont les 2 principales mutation d’HTAP héritable ?
Quels sont les autres mutations dans les HTAP héritables ?
Quel mode de transmission pour ces mutations ?
Quelle mutation dans la MVO ? Mode de transmission ?
- BMPR2 : Les patients mutés n’ont pas d’anomalie osseuse. C’est le gène le plus fréquemment muté dans les formes héritables d’HTAP.
- TBX4 : gène du développement, est la deuxième cause d’HTAP héritable.
Forte preuve :
- ALK1 (ACVRL1) : Malaide de Rendu Osler, survient souvent à l’âge de 50 ans, se manifeste par des épistaxis, des téléangiectasies, des malformations vasculaires pulmonaires. Parfois HTAP précède le Rendu Osler chez les enfants.
- ENG
- SMAD 9 (casacade de BMPR2)
- KCNK3
- CAV1 (casacade de BMPR2)
Faible preuve:
- SMAD4
- SMAD1 (casacade de BMPR2)
- KLF2
- BMPR1B
- GDF2 (BMP9)
- KCNA5
Les mutations se transmettent sur un mode autosomique dominant à pénétrance incomplète.
EIF2AK4 : seule mutation génétique connue responsable de MVO, transmission autosomique récessive.
Tous les patients bénéficient du séquençage de tous les gènes pourvoyeurs connus. Dans les formes familiales il est d’autant plus indiqué, et s’il revient négatif on fait le séquençage de tout le génome.
BMPR2 :
Quel type de récepteur ?
Fonctionne en monomère ou en dimère ? Quelle protéine chaperonne ?
Co-récepteur et ptn chaperone impliquées dans quelle autre maladie ?
Mécanisme d’action (ptn de la cascade) ?
Quels sont ses principaux ligands ? (2)
Foction du BMPR2 ? (5)
BMPR2 fait partie de la superfamille des récepteurs du TGF Beta.
Fonctionne en dimère. Il se fixe avec ses corécepteurs dont ACVRL1 (aussi appelé ALK1). Il possède une chaperonne qui est l’Endogline.
Sachant que les gènes codants ACVRL1 et Endogline sont les deux gènes du Rendu Osler.
L’activation du récepteur induit une cascade de signalisation impliquant la phosphorylation des SMAD 1, 5, et 8, ce qui aboutit in fine à la transcription de gènes (phénomène dans lequel TBX4 est vraisemblablement impliqué).
Ses ligands principaux sont BMP 9 et BMP 10.
Les fonctions du BMPR2 sont multiples : homéostasie vasculaire et cardiaque, régénération des petites artères, apoptose des cellules intravasculaires vieillies, maintien des fibres élastiques, blocage de l’inflammation, réparation de l’ADN.
Dans les HTAP familiales on a retrouvé des mutations à toutes les étapes de cette cascade.
La mutation BMPR2 se retrouve-t-elle uniquement dans les formes familiales ?
Le BMPR2 est effondré si le gène est muté mais il peut également être très bas lors d’une HTAP idiopathique sans mutation génétique.
HTP sans cause évidente : 20% de mutations BMPR2 => fréquentes même dans les formes sporadiques et non familiales.
=> mutations de BMPR2 doivent être recherchées dans toutes les HTAP familiales et sporadiques au vu des conséquences sur les apparentés avec possibilité de dépistage et de suivi rapproché (importance du conseil génétique).
Environ 90% des formes familiales sont dues à une mutation de BMPR2, la pénétrance est évaluée à 14% chez les hommes et 42% chez les femmes, donc rapport environ 3 pour 1.
Phémotype des HTAp avec mutation BMPR2 :
Age moyen ?
Homme/Femme ?
Hémodynamique ?
Prolifération vasculaire ?
Réponse au NO ?
Survie et temps à la transplantation ?
- Au diagnostic moyenne d’âge de 35 ans (plus jeunes)
- Prédominance féminine (vrai pour toutes les HTAP)
- Hémodynamique d’emblée plus grave
- Prolifération endovasculaire très active
- Pas de réponse au NO dans la grande majorité des cas et s’il y a une réponse elle est souvent aiguë et ne dure pas, il n’existe donc d’amélioration sous inhibiteur calcique, car le problème est plus l’obstruction (prolifération) que la vasoconstriction
Une mutation de BMPR2 augmente la mortalité et diminue le temps avant transplantation. A nuancer car il s’agit souvent de patients rapidement mis sous triple thérapie. Grâce à la génétique si on sait que le patient est muté BMPR2 on est plus agressif dans les traitements donc il est probable que les courbes de survie des mutés BMPR2 rejoignent celles des non mutés BMPR2.
Mutations dans la cascade du BMPR2:
Quels sont les 2 gènes de la maladie rendu d’Osler ?
Quelle transmission ? quelle pénétrance ?
Age moyen diagnostic ?
Peut-on avoir une mutation sans HTAP ?
Quelle situation est très à risque d’HTAP aiguë ?
Gènes de la maladie de Rendu Osler : ACVRL1 corécepteur BMPR2 et Endogline chaperonne
HTAP peut être le premier signe de Rendu Osler mais très rarement.
Le Rendu Osler est une maladie autosomique dominante à pénétrance complète à l’âge de 50 ans seulement, concerne une femme pour un homme. Mais les femmes porteuses de mutation de ACVRL1 ou Endogline développent plus d’HTAP que les hommes.
Le diagnostic est fait en moyenne à 21 ans car il existe beaucoup de formes pédiatriques. Les enfants ont peu de probabilité d’avoir des signes de Rendu Osler mais devant tout enfant atteint d’HTAP il faut chercher des signes cliniques de maladie de Rendu Osler chez les parents (en plus du génotypage qui est systématique). Le pronostic est catastrophique chez l’enfant avec une non réponse aux traitements, de plus les enfants ont très peu accès à la transplantation.
On peut avoir des mutations de ACVRL1 et Endogline avec une maladie de Rendu Osler sans jamais développer d’HTAP.
Voie BMPR2 en partie contrôlée par les estrogènes, risque majeur d’HTAP aiguë en post partum.
Mutation de SMAD1 : patients avec même phénotype que ceux mutés BMPR2, il n’existe que quelques familles concernées dans le monde.
Mutation KCNK3 :
Dans l’HTAP le problème est-il simplement une vasoconstriction ?
La mutation KCNK3 touche quelle protéine ?
Quel phénotype par rapport aux autres HTAP héritables ?
Quelle transmission ? pénétrance ?
Dans l’HTAP le problème initial est le plus souvent la prolifération qui bouche l’artère et non une vasoconstriction.
KCNK3 impliquée dans l’HTAP : canal potassique permettant de garder le potentiel de membrane des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires. Vasoconstriction si dysfonction de ce canal mais chez les malades touchés par la mutation il y a également de la prolifération (vue sur les poumons explantés) et pas que de la constriction
Les patients ont la même présentation, la même évolution, le même pronostic que les autres HTAP héritables.
Transmission autosomique dominante à pénétrance variable.
Quelles anomalies observées dans les modèles KO KCNK3 ?
Cette voie est-elle altérée dans d’autres HTAP ?
Dans les modèles animaux mutés/KO KCNK3 On observe plusieurs anomalies :
- Baisse de la relaxation des artères pulmonaires
- Perturbation de la balance prolifération/apoptose des cellules musculaires lisses et cellules endothéliales
- Production de collagène augmentée
- VD moins efficace.
Voie dysfonctionnelle également dans des formes d’HTAP sporadique sans mutation du gène.
TBX4 :
Connu dans quel autre syndrome ? Les phénotypes se ressemblent-ils ?
Quels pics d’incidence pour HTAP liée à la mutation TBX4 ?
Gène connu depuis longtemps pour entrainer un « Small Patella Syndrome ». C’est un trouble du développement qui touche les membres inférieurs avec hanches/genoux anormaux, petites rotules, anomalies des pieds (4ème doigt court, deuxième doigt long, symphyse des doigts 2 et 3, pieds plats) et anomalies crâniofaciales.
Phénotype très variable pour une même mutation dans une même famille : associations de diverses anomalies, du simple pied plat jusqu’à anomalie de hanche empêchant la marche. Présence de gènes modificateurs apportés par l’autre parent ?
HTAP due à mutation de TBX4 avec deux pics d’incidence : enfants (formes très sévères voire mort in utero) et vers 40 à 60 ans.
Quelles animalis retrouve-t-on avec une mutation TBX4 ?
La mutation TBX4 est-elle nécessairement liée à une anomalie vasculaire (HTAP) ?
Quelle transmission ? Quelle pénétrance : anomalie pied vs HTAP ?
Quelle autre anomalie cardiaque est parfois associée ?
Le gène TBX4 est impliqué dans le développement pulmonaire de manière générale, dans le développement de la vascularisation pulmonaire et le développement bronchique. On retrouve ainsi chez les mutés des kystes trachéaux, des kystes péri-bronchiaux, un emphysème, des zones de fibrose pulmonaire.
Récemment découverte que mutation de TBX4 peut être impliquée dans des maladies respiratoires sans anomalie vasculaire pulmonaire.
La transmission est autosomique dominante à pénétrance complète sur les anomalies des pieds mais pénétrance incomplète de l’HTAP.
KDR :
Qu’est ce que le KDR ?
Quels éléments de développement sont bloqués en cas de mutation ? (3)
Quel phénotype radio/EFR ?
= Récepteur au VEGF
Si on bloque la signalisation induite par VEGF on inhibe le développement du parenchyme et de l’alvéolisation (emphysème) ainsi que le développement de la vascularisation pulmonaire (HTAP).
Perte de fonction : fibrose pulmonaire sans pattern net, quelques réticulations sous pleurales, quelques dilatations de bronches, DLCO extrêmement basses. HTAP se déclenche vers 60 ans et est « disproportionnée » par rapport aux anomalies scannographiques. Les porteurs de mutation peuvent avoir des doubles arcs aortiques.
SOX 17 :
Dans quoi impliqué ce gène ?
Quel phénotype particulier des patients ?
Gène du développement permettant la différenciation entre veine et artère pulmonaire.
Si la protéine est déficiente alors branchement vasculaire un peu n’importe comment avec suffusions hémorragiques autour des vaisseaux (d’où les nodules flous) => hémoptysies récidivantes(1/3 des patients) menant à des embolisations répétées et à la transplantation en urgence parfois, nodules flous pulmonaires.
Enormément de cardiopathies congénitales car SOX 17 est impliqué dans la fermeture des CIA et CIV.
Biopsie : saignement majeur. Ne jamais faire de biopsie.
Mais le phénotype est très variable selon les patients : HTAP plus ou moins sévères, anomalies vasculaires variables, cardiopathie congénitale ou non.
Vascularisation parfois tellement anormale que lors d’analyse d’explants on a retrouvé du matériel d’embolisation artérielle bronchique dans des veines pulmonaires.
Probablement 3ème cause génétique d’HTAP.
Chez qui faut-il rechercher des mutations pour l’HTAP ?
Dans les situations suivantes :
- HTAP idiopathique
- Due aux anorexigènes : mutations dans les mêmes proportions que HTAP idiopathique, prise d’anorexigènes augmente la pénétrance des maladies
- Familiale
- Cardiopathie congénitale associée
- A faire chez le malade et les apparentés du premier degré.
Encadrement des annonces par la loi ?
- La Loi nous oblige à donner des explications sur la part potentiellement génétique de la maladie, puis accord des patients pour le prélèvement (après temps de réflexion). Ensuite nouvel accord du patient qui peut choisir de recevoir les résultats ou pas.
- Sachant que si refus initial de recevoir les résultats le patient peut les consulter quand il veut plus tard.
- Toujours prendre en compte les conséquences psychologiques sur le patient et ses apparentés (culpabilité d’avoir transmis une maladie à ses enfants, soulagement de se dire « ce n’est pas de ma faute c’est mes gènes »).
- Lors de l’annonce d’un résultat négatif en recherche génétique, il faut penser à dire qu’on n’a pas identifié de mutation responsable de la maladie « en l’état des connaissances actuelles ».
- Il est de la responsabilité légale du patient de contacter ses apparentés, patient doit signer un document par lequel il s’engage à prévenir ses apparentés, ce n’est pas une obligation du médecin. En revanche si le patient ne veut pas contacter ses apparentés il doit signer un document par lequel il autorise le médecin à contacter les membres de sa famille. Mais arrive aux apparentés sous forme d’une lettre postale…
- On propose systématiquement aux apparentés de se faire tester, on offre un conseil génétique clair : on peut identifier chez vous une mutation mais ça ne veut pas dire que vous serez malade donc vous vivrez peut-être avec une épée de Damoclès au-dessus de la tête le restant de votre vie. Il faut présenter aussi les avantages avec suivi rapproché de grossesse, diagnostic prénatal, prise en charge précoce si maladie se déclare.
Quel suivi annuel des mutés BMPR2 ?
Lors du KT initial dépistage de deux hypertensions artérielles pulmonaires ont été détectées (ETT et BNP étaient normaux).
Le suivi annuel consiste en un examen clinique, un ECG, une RT, une EFR, une ETT, un TM6, une EFX, biobanque. S’il existe une anomalie alors on réalise un cathétérisme droit et les patients peuvent venir n’importe quand s’ils déclarent des symptômes.
Quels marqueurs du suivi se modifient en 1er ?
Utilité du suivi annuelle ?
- Il semblerait que la DLCO et l’EFX se modifient plus précocement que les BNP et l’ETT mais c’est l’ETT et les BNP qui sont recommandés lors du dépistage classique.
- Les patients chez qui le diagnostic est fait sur une dyspnée ont déjà des RVP élevées avec une ETT anormale et des BNP élevés.
- Au total 2,25% des apparentés des HTAP familiales développent une HTAP par an. Les dépistés restent ensuite dans la classe I de risque en mono ou bithérapie orale. Donc le diagnostic précoce par dépistage permet de mieux prendre en charge les patients, d’éviter les prostacyclines IV, de maintenir les patients en faible risque et potentiellement d’améliorer le pronostic.
- Le dépistage permet aussi de médicaliser une grossesse à risque si la mère est mutée BMPR2. La grossesse est à risque majeur de poussée d’hypertension artérielle pulmonaire. L’autre problème qui se pose est celui de la stimulation ovarienne qui donne également des poussées d’HTAP aiguë.
