HTP induite par les médicaments Flashcards
A quel groupe étiologique appartient les HTP médicamenteuse ?
L’imputabilité est-elle facile à établir ? Pourquoi ?
- Les HTP induites par les médicaments font partie du groupe 1 (HTAP), car on retrouve les mêmes caractéristiques anatomo-pathologiques que dans l’HTAP idiopathique.
Il existe également des formes s’apparentant à la maladie veino-occlusive, marquées par un remodelage plutôt centré sur les capillaires et les veinules pulmonaires. - L’imputabilité des médicaments étudiés est parfois difficile à prouver du fait de la rareté de ces effets indésirables avec des données épidémiologiques peu claires, du long délai de survenue (parfois plusieurs années) et de l’absence d’amélioration à l’arrêt du traitement pour la plupart des médicaments incriminés.
La reproduction de la pathogénèse sur des modèles animaux présente un intérêt important dans l’étude de l’imputabilité d’un médicament donné.
Listes de médicaments certains ou possibles ?
- Definite (certaine) : données épidémiologiques claires (études cas-contrôle, larges études multicentriques), mécanismes physiopathologiques établis.
- Possible : forte suspicion avec seulement des case reports isolés, ou des séries de petite taille.
HTAP et anorexigènes :
Quel est le 1er découvert ?
De quelle classe sont dérivés ces traitements ?
Le premier médicament accusé est l’aminorex (années 70)
L’ensemble des médicaments anorexigènes dérivés des amphétamines sont concernés… après la poursuite du développement d’autres drogues de cette classe thérapeutique (fenfluramine, association fenfluramine/phentermine, dexfenfluramine et benfluorex).
Quels sont les effets des amphétaminiques ?
Quel était le but des anorexigènes ?
Quel est le métabolite actif commun ?
- Effet psychostimulant
- Effet sympathomimétique
- Effet anorexigène
Le développement des anorexigènes a cherché à isoler l’effet anorexigène des dérivés amphétaminiques.
Ces médicaments ont un composant phényléthamine commun et aboutissent au même métabolite actif : la norfenfluramine.
Aminorex :
Chronologie de ce médicament ?
o Mis sur le marché dans les années 70, principalement commercialisé en Autriche, Allemagne, Suisse.
o Constatation d’un pic de survenue d’HTAP dans ces pays dans les années suivant sa mise sur le marché, avec jusqu’à 75% des cas associés avec la prise de ce médicament.
o Retrait du marché en 1969 ; diminution nette du nombre de cas dans les suites.
=> Lien de causalité clair du fait de la relation géographique et temporelle.
La fenfluramine et dexfenfluramine :
Mise en évidence de son imputabilité ?
o Commercialisation massive aux USA, aussi en Europe.
o Mise en évidence de l’imputabilité dans la survenue de valvulopathies et d’HTAP (exposition retrouvée chez 20% des cas incidents) plus difficile car plus longs délais de survenue (médiane 5 ans).
o Rare ≈ 1/10 000
o Ne sont retirés du marché qu’en 1996.
Qu’est ce que l’étude IPPHS ?
Etude IPPHS : étude cas contrôle, la première montrant un lien de causalité entre exposition aux anorexigènes et survenue d’une hypertension artérielle pulmonaire.
Plus de descriptions de valvulopathies aux Etats-Unis possiblement par sous-diagnostic en Europe.
Les résultats de l’étude IPPHS aboutissent au retrait du marché de tous les médicaments anorexigènes fenfluramiques en 1997.
… tous ?
Benfluorex :
Indication ? utilisatyion hors AMM ?
Date de retrait ?
o Commercialisé depuis 1979… avec l’AMM comme traitement du diabète et des dyslipidémies.
o Mais massivement prescrit hors AMM comme anorexigène en relais des autres médicaments de la classe thérapeutique après leur retrait du marché.
o L’identification de la toxicité valvulaire et HTAP n’a été que tardive (2007).
o L’AMM n’a été retirée qu’en 2009.
HTAP anorexigènes partagent les mêmes caractéristiques que quelle autre classe ? (exemples 3)
Qule incidence HTAP poru Fenfluramine/dexfenfluramine et benfluorex ?
Mêmes caractéristiques cliniques, hémodynamiques et anatomo-pathologiques que les HTAP idiopathiques :
- Même proportion de répondeurs au NO et aux inhibiteurs calciques.
- Proportion comparable de patients mutés BMPR2 (environ 20%).
- Courbe de survie similaire.
Elles restent un effet indésirable rare (1 / 10 000 patients exposés pour fenfluramine et dexfenfluramine, < 1/10 000 pour benfluorex).
Prédominance H/F pour fenfluramine et benfluorex ?
Est-ce réversible ?
Pour l’aminorex, fenfluramine et dexfenfluramine : prédominance de femmes jeunes (car plus susceptibles de développer une HTAP, et plus souvent concernées par la prise d’anorexigènes) ; durée d’exposition courte, en moyenne 6 mois.
Pour le benfluorex : prédominance masculine (car AMM pour diabète et dyslipidémie).
Elles sont non réversibles à l’arrêt du traitement.
=> L’exposition aux anorexigènes possède un rôle déclencheur (« second hit ») de la maladie, qui évolue ensuite pour son propre compte.
Métabolisme de la sérotonine :
Synthétisée à partir de quoi ?
Via quelle enzyme ? dans quelles cellules ?
Stockée où ?
Dégradée par quelle enzyme ?
- La sérotonine est synthétisée à partir du tryptophane (via la tryptophane-hydroxylase) dans les cellules entérochromaffines
- Stockée au niveau des plaquettes
- La sérotonine est ensuite dégradée par la monoamine oxydase (MAO) en SIHAA
La tryptophane hydroxylase est exprimée dans quelles cellules dans le poumon ?
Quelles surexpressions dans l’HTAP ? (2)
responsable des quels effets ?
Sur quel autre organe les R à la sérotonine sont-ils très présents, expliquant un autre EI des anorexiègnes ?
La tryptophane hydroxylase est également exprimée dans les cellules endothéliales des artères pulmonaires.
Dans l’HTAP, il existe une surexpression :
- Tryptophane hydroxylase dans les cellules endothéliales
- Transporteurs de la sérotonine dans les cellules musculaires lisses qui provoqueraient une réactivité accrue
=> effets vasoconstricteurs et pro-proliférants de la sérotonine.
Les ISRS ne préviennent vraisemblablement pas le développement de l’HTP.
Les récepteurs de la sérotonine sont également très exprimés sur les valves cardiaques, ce qui expliquerait leur atteinte lors de l’exposition aux anorexigènes (benfluorex +++).
Lien entre sérotonine et HTAP est-il clair ?
Le lien de causalité avec la physiopathologie des anorexigènes n’est pas encore entièrement clair : augmentation du relargage de sérotonine par les plaquettes, dysfonction endothéliale avec relargage de sérotonine par les cellules endothéliales, possible effet sur les canaux potassiques responsable d’une vasoconstriction et d’un remodelage.
HTAP et méthamphétamine :
Très présent dans quel pays ?
Forme de consommation ?
Sur quelle fréquence d’utilisation ?
Temps moyen d’utilisation avant détection HTP ?
Quelle survie ?
Surtout observée aux USA, notamment en Californie où elles sont le plus consommées. Très peu de cas en France.
Caractéristiques :
- Consommation de la méthamphétamine sous forme inhalée ou fumée.
- Chez les utilisateurs quotidiens.
- Médiane de 60 mois d’utilisation avant mise en évidence de l’HTAP
- Survie moins bonne que dans l’HTAP idiopathique (mais survient probablement sur un terrain plus à risque).
- Représente 50% des HTAP idiopathiques ou HTAP associées aux médicaments.
- RR = 2.64, plus élevé chez la femme.
- Même caractéristiques anatomopathologiques de l’HTAP idiopathique, avec une prolifération capillaire importante.
Agent alkylant et MVO :
2 agents les plus fréquents ?
Caractéristique anapath ?
Lien de causalité fort ?
Exemple mitomycine :
- Cyclophosphamide et mitomycine
- Atteinte vasculaire pulmonaire plus diffuse avec notamment une atteinte artériolaire et veinulaire caractéristique de la maladie veino-occlusive.
- Beaucoup de littérature disponible sur le sujet avec des liens de causalité forts.
Exemple de la mitomycine :
- lien de causalité très fort
- délai en moyenne 2-3 mois
- atteinte veinulaire floride
- 0,4% des patients développent une MVO (versus < 1/10 000 MVO idiopathique ou héritale)
- Modèles animaux fiables
