HTP hypoxique Flashcards
Formule Pi02 ?
Différence niveau de la mer/ Evrest ?
PiO2 = (Pb - PH2O) x Fi02
Niveau de la mer : PiO2 = (760-47) x0.21 = 105
Niveau Evrest : PiO2 = (231-47)x0.21 = 38
=> mont évrest : PiO2 est insuffisante pour les échanges gazeux
Quel est le but de la vasoconstriction hypoxique ?
Que se passe-t-il à long terme ?
A quelle étape de la vie ce réflexe est nécessaire ?
Initialement, la VPH a pour but de protéger le poumon. Si une partie du poumon n’assure plus la ventilation (pneumopathie, atélectasies…), on empêche le sang d’aller dans ces zones mal ventilées, par le réflexe de VC pulmonaire hypoxique.
Il existe 2 conséquences à cela :
- Fermeture des zones qui n’assurent plus la ventilation.
- Déviation de cette circulation vers des zones encore fonctionnelles/ventilées.
Grâce à ces 2 mécanismes, on optimise les échanges gazeux.
- Quand la VPH devient chronique cela génère une hypertension pulmonaire (HTP).
- Le phénomène de VPH est essentiel in utero, les poumons étant remplis d’eau et ne pouvant pas assurer les échanges. A la naissance, lors du premier cri, l’air rentre dans les poumons et on assiste à une levée de la VPH.
- Au niveau de la VCI, le sang va dans l’OD puis le VD puis dans l’AP et les poumons n’étant pas ventilés, l’accès aux poumons est « fermé » grâce à la VPH. En conséquence, on a une augmentation de la PAP qui permet l’inversion du régime de pression du coeur droit vers le coeur gauche et ainsi un shunt entre OD et OG via le foramen ovale. Une partie du sang va quand même dans l’AP, et du fait de la VPH, le sang va passer de l’AP à l’Aorte par le canal artériel. Ces conditions de VPH sont physiologiques pendant la vie foetale.*
Cascade moléculaire de la contraction musculaire ?
Quelle enzyme phosphoryle la myosine ?
- L’ion Ca2+ est indispensable pour tout phénomène contractile.
- Ca2+ intracellulaire augmenté
=> activation calmoduline
=> Activation MLCK (myosine light-chain kinase)
=> Phosphorylation chaine légère de la myosine
=> activité ATPase et contraction
Activation MLKC :
A quel type de protéines (3) se lie le Ca intracellulaire ? Dans quelles cellules respectives ?
Pour les CML : quelle protéine ?
Combien de Ca fixe-t-elle ?
Comment induit-t-elle l’activation de MLKC ?
Le Ca2+IC se fixe sur des calciprotéines (= calcium binding protein CaBD) :
- La troponine (contraction du muscle strié)
- La calmoduline (contraction du muscle lisse vasculaire)
- La calbindine (absorption du Ca2+ au niveau intestinal en présence de vitamine D)
Calmoduline peut prendre en charge 4 molécules de Ca2+.
=> Changement de sa conformation tridimensionnelle => active MLCK par une interaction protéine-protéine : par cette association physique, ce complexe active MLCK et induit un changement de sa conformation.
Il n’y a contraction que si et seulement si la chaine légère de la myosine est phosphorylée par MLCK, qui elle n’est active que s’il y a interaction avec le complexe Calmoduline-Ca2+.
Si on diminue le Ca2+ intracellulaire, le complexe Ca2+-calmoduline ne se forme pas, la MLCK n’est pas activée et en l’absence de phosphorylation de la chaine légère de la myosine, la contraction ne se fait pas.
Par quels moyens le Ca traverse-t-il la membrane ?
Ou se situe la réserve de Ca intraCaire ?
Par quels mécanimes peut-on augmenter la concentration de Ca dans la cellule ?
Ordre de grandeur des concentrations de Ca : extraCaire, intraCaire, RE ?
A quelle concentration intraCaire se fait la contraction ?
-
Canaux calciques : va permettre la traversée d’un ion dans le sens du gradient de concentration. Comme il y a plus de Ca2+en extracellulaire (EC), le calcium passe du secteur EC au secteur IC.
Les canaux calciques du RS sont liés à un second messager, l’Inositol-tri-phosphate (IP3) - Pompes Ca/ATPase et échangeurs Na/Ca: transport actif contre le gradient
- Réticulum Endoplasmique (RE) constitue une réserve du Ca2+. En effet, sa concentration en Ca2+est supérieure au milieu EC.
Donc : pour induire une contraction = augmenter le Ca2+ intracellulaire
- Soit on active les canaux ioniques
- Soit on inhibe pompes, échangeurs, protéines porteuses
- extraCiare : 10-3M, intraCiare 10-7 à 10-5M, RE : 10-2M
- Contraction si Ca intraCaire : 10-5M
Comment entraîner la relaxation/vasodilatation ?
En procédant à une déphosphorylation grâce à une phosphatase, la MLCP (myosine phosphatase), qui va permettre la relaxation du muscle en retirant un groupement phosphate à la chaine légère de la myosine.
Pour avoir relaxation du muscle, il faut que MLCP intervienne après MLCK
Quelles molécules vont actier la MLCP ? (2)
Toutes les molécules vasodilatatrices telles que le NO ou la Prostacycline activent la MLCP et entrainent la relaxation.
Comment le NO active MLCP ?
Sur cette voie comment maintenir une vasolidatation ?
- La NO synthase de la cellule endothéliale => NO à partir de la L-Arginine. - NO => synthèse du GMPc au niveau CML (via guanylate cyclase) => activation phosphokinase G = PKG (protéine kinase dépendante du GMPc). => effet VD par :
* Activation de la MLCP
* Activation des canaux K+ (qui eux inhibent les canaux Ca2+ Voltage dépendant 🡪 donc baisse du Ca2+ IC)
* Inhibition des Canaux Ca IP3 dépendant - La concentration du GMPc est importante et dépend à la fois de l’activité de la guanylate cyclase soluble mais aussi de la capacité de dégradation du GMPc via sa transformation en 5’GMP (et non GTP, erreur sur le schéma) sous l’effet de la phosphodiestérase de type 5 dans le muscle lisse vasculaire. Il suffirait donc d’inhiber les PDE5 pour maintenir une concentration importante de GMPc.
Voie de la prostacycline pour effet VD ?
- Prostacycline => synthèse de l’adénylate cyclase membranaire => augmentation de l’AMPc => active la phosphokinase A (PKA) => phosphoryle MLCK et aboutit ainsi à son inhibition (phosphorylation inhibitrice).
La PKA en inhibant la MLCK a un effet vasodilatateur.
Quels sont les cibles de Ca-Calmoduline ? (4)
- MLCK (peut être inhibée par PKA) => vasoconstriction
- NO synthase => vasodilatation
- Phosphyrylase kinase (= PhK activé par PKA+Clamoduline) => Glycogène ->glucose
- CaM Kinase
Donc à partir des mêmes phénomènes initiaux, les effets finaux sont opposés.
Quel est l’effet de l’Ach sur CE ? sur CML ?
- L’Acétylcholine (ACh) en se fixant sur les Récepteurs muscariniques type M3 couplé à la protéine Gq induit la synthèse de l’IP3 qui active les canaux Ca2+de la membrane du RS et donc entraîne une libération du Ca2+ au niveau de la cellule endothéliale. Cette augmentation du Ca2+active la calmoduline qui va activer la NOS endothéliale.
- Lorsque l’endothélium est détruit, l’ACh ne stimule plus la synthèse du NO va agir directement sur la cellule musculaire lisse vasculaire induisant ainsi une VC.
Le NO a-t-il un rôle VD uniquement dans la circulation pulmonaire ?
L-NMMA : Inhibiteur de la NOS : prend la place de la L-arginine au niveau de la NOS et bloque sont fonctionnement et empêche la synthèse du NO.
En inhibant la NOS, on observe une augmentation des résistances vasculaires. Le NO a donc un effet modulateur sur la RV systémiques et pulmonaires
Le dysfonctionnement endothélial induit une aggravation de la VC par perte de l’effet modulateur du NO, qui ne freine plus les molécules VC
Question : L’absence du NO est-elle le Primum movens de la VPH ? : quelle expérience ?
- Induction d’une VPH chez un rat avec mesure par KTD des PAP.
- En normoxie (courbe bleue), on a une PAP à 7-8mmHg. En hypoxie (courbe rouge), on voit une augmentation de la PAP traduisant la VPH.
- En inhibant la synthèse du NO : Augmentation de la PAP 🡪 VPH.
- Pour être sûr que cette augmentation de la VPH soit bien dû à l’inhibition de la synthèse du NO, l’inhibition est levée par administration de L arginine, saturant le système et faisant réapparaitre la NOS.
- *Donc, pendant la VPH, il n’y a pas d’absence du NO**. Chez le sujet sain, la synthèse du NO est faible en condition de normoxie. En condition de VPH il y a une synthèse accrue de NO pour freiner la VC, mais cela est possible si et seulement si la cellule endothéliale est fonctionnelle. Donc l’absence de NO est un facteur aggravant de la VPH, mais ce n’est pas un facteur causal/étiologique de la VPH.
Quelles sont les 3 molécules vasodilatatrices au niveau de l’endothélium ?
Quel point commune sur mode d’action ?
Au niveau de l’endothélium, il faut compter 3 molécules vasodilatatrices :
- La prostacycline
- Le NO
- L’EDHF (facteur hyperpolarisant dérivé de l’endothélium).
Leur point commun est la stimulation de l’activation des canaux K+ au niveau de la cellule endothéliale.
EDHF active ou inhibe les canaux K+ ?
Quelles conséquence sur la polarisation de la cellule ? (expliquer système de polarisation)
Quelle est une polarisation normale ?
- EDHF active les canaux K+.
- L’activation du canal potassique va entrainer une hyperpolarisation puisqu’elle va faire sortir des ions positifs.
- On sait que les membranes cellulaires sont normalement polarisées puisqu’il existe une différence de potentiel qui au repos est de -70mV.
Quand le PR devient un potentiel d’action, le potentiel transmembranaire passe de -70 à -40mV : on parle de dépolarisation induit par une entrée d’ions positifs dans la cellule.
A l’inverse, quand on fait sortir les ions+, le PM baisse et passe de -30 à -70mV : c’est la repolarisation et lorsque le PM va en dessous de -70mV on parle d’hyperpolarisation.
Quel effet de NO et Prostacycline sur la polarisation de la cellule ?
- NO => hyperpolarisation
* Directement
* via GMPc => active PKG => phosphorylation activatrice des canaux potassique - Prostacycline => hyperpolarisation (via PKA)
Quel est le mécanisme de maintien de contraction indépendant du Ca (concentration redevenu normale) ?
Protéine MYPT1 inhibe MLCP : est activée par une famille de PK, les Rho Kinases (ROCK) qui sont elles-mêmes activées par des médiateurs comme l’hypoxie chronique, ERO, endothéline, sérotonine, angiotensine II.
MYPT1 inhibe MLCP et prolonge la contraction alors que le Ca2+ est redevenu normale en IC => Maintien de la contraction indépendamment du Calcium.
Que se passe-t-il si on inhibe ROCK ?
Si on inhibe la ROCK, on fait disparaître la 2ème phase.
Conclusion :
Lorsque les vaisseaux sont soumis à une hypoxie :
- 1ère phase = phase dépendante du Ca2+ car l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires (PVR) s’accompagne d’une augmentation intracellulaire de Ca2+.
- Puis lorsque l’hypoxie dure, intervient une 2ème phase qui elle est indépendante du Ca2+, très probablement due à la voie de ROCK.
- Et si cela persiste encore, interviendra dans un 3ème temps une phase de remodelage vasculaire.
