Regulação Metabólica Flashcards
Quais as hormonas que controlam os níveis de glicose no sangue?
Insulina e Glicagina
Quais as funções da insulina? Onde é armazenado?
Onde é produzido?
Atua em repor a glicémia em resposta a níveis altos de glicose.
Armazenada em grândulos citosólicos.
Produzida pelas células beta dos ilhéus de Langerhans.
Como se dá a secreção de insulina?
-> estímulo: glicose no sangue
-> passagem por recetores GLUT 2
-> glucose passa a glucose 6 P
Glicólise, ciclo de krebs, fosforilação oxidativo
->mais rácio ATP para ADP
-> fecho canais K+
-> Despolarização
-> abertura canais de voltagem de Ca2+
Cálcio extra
-> Fusão e exocitose
Como funcionam transportadores de glicose?
- > ligação insulina ativa o recetor ao ativar o domínio intracelular tirosina-cinase da subunidade beta do recetor de insulina
- > resíduos de tirosina da subunidade beta são autofosforilados
- > o recetor tirosina- cinase fosforila outras proteínas, p.ex., os substratos do recetor de insulina (SRis)
- > O SRI fosforilado promove a ativação de outras proteínas cinases e fosfatases, levando às ações biológicas da insulina
Quais os efeitos da Insulina?
Favorece constituição de reservas energéticas:
- mais captação de glicose
- mais síntese de glicose
- mais sintese proteica
- mais síntese de lípidos
- menos gluconeogénese
- menos glicogenólise
- menos lipólise
- altera a expressão génica
Quais as funções da glicagina? Onde é sintetizada?
- > Normalizar os níveis de glicose quando estes estão baixos
- > Sintetizada no pâncreas: células alfa dos ilhéus de Langherhans
Como é controlada a secreção de glicagina?
Estimulada por glicemia baixa
Diminui com o aumento de [glicose] e [insulina] no sangue
Adrenalina estimula a libertação de glicagina de forma a reforçar a sua própria ação
Como se dá a ação e regulação da glicagina?
1- ligação de epinefrina ou glucagon/glicagina ao recetor
2- proteína G alfa liga-se à adenilato ciclase que vai tranformar ATP em cAMP + PP
3- cAMP vai ligar-se à subunidade reguladora do PKA (inativa) obrigando à separação e ativando a PKA
4- Fosforilação de enzimas (ativação de umas e inativação de outras) -> causar a glicogenólise / lipólise
Efeitos metabólicos de glicagina?
-> mais glicogenólise
-> mais gliconeogénese
-> mais cetogénese
-> mais captação de aminoácidos
-> mais lipólise
-> menos glicogénese
altera a expressão génica
Onde atua a glicagina?
atua ao nível do fígado e tecido adiposo mas não a nível do músculo esquelético
Adrenalina
- onde é secretada?
- que resposta media?
Secretada por suprarrenais
- > media resposta de fuga ou luta
- > atua como neurotransmissor
Sinalização pela adrenalina consoante os recetores adrenérgicos:
recetores alfa 1 - proteína G
recetores alfa 2 e beta - proteína G e cAMP
Quais os efeitos metabólicos da adrenalina?
- > fomenta mobilização de reservas energéticas e inibe a sua constituição
- > modula expressão de insulina e glicagina para reforçar estes efeitos
Cortisol
glucocorticoide
- > ação a longo prazo
- > mobilizar reservas energéticas em resposta a stress
Efeitos metabólicos do cortisol
Modula expressão genética para mobilizar reservas para resposta a stress
- > músculo: potenciar degradação de proteínas
- > processa enzimas necessárias à gluconeogénese
Mecanismos de defesa contra hipoglicémia
1- diminuir insulina
2- mais glicagina
3- mais adrenalina (não essencial, apenas quando glicagina é insuficiente)
4- sintomas adrenérgicos (induzem defesa comportamental)
5- Sintomas neuroglicopénicos (comprometem defesa comportamental)
Como pode ser regulado o metabolismo?
- > Disponibilidade dos substratos
- > atividade enzimatica (efetores alostéricos e modificação covalente)
- > Quantidade de enzimas (expressão)
- > etapas de regulação irreversíveis
Compartimentalização celular
- > segregação espacial de vias com funções opostas
- > implica transporte intracelular de metabolismo
O que é a carga energética e como se calcula?
é uma medida de disponibilade de energia na célula
carga energética= ([ATP]+ 0,5 [ADP])/ ([ATP]+[ADP]+ [AMP])
O que significa alta carga energética?
- > Inibe vias que produzem ATP
- > Estimula vias que o consomem
se temos muito ATP queremos livrar nos dele
O que é a AMPK?
cinase depensente de AMP
-> é um sensor do estado energético no organismo
Como é ativada a AMPK?
- > Fosforilação que pode ser estimulada por mais [Ca2+] (na contração muscular)
- > Mediante ação de AMP ou ADP face a menos carga energética celular
O que faz a AMPK?
modula a expressão ou a atividade de várias enzimas em diversas vias
- > inibe processos anabólicos (consumidores de ATP)
- > Estimulando processos catabólicos para produção de ATP
Como é regulada a glicólise e a gliconeogénese?
- > atividade/ expressão de enzimas
- > Disponibilidade de substratos
Como é regulado o transporte de glicose?
- como são expresssos os diferentes recetores no musculo (e de que dependem) e no fígado?
- > GLUT 2 é constituitivamente expresso no fígado e no pâncreas (rápido equilíbrio de glicose entre sangue e estes tecidos(
- > No músculo esquelético, a expressão membranar GLUT 4 é modulada pela insulina (maximizar captação de glicose em hipercalcemia)
- > no músculo esquelético em contração, a expressão membranar GLUT4 é ainda modulada pela AMPK de modo a potenciar captação de glicose no exercicio)
Para que serve a fosforilação de Glicose?
permite a retenção de glicose na célula, porém não a compromente com glicólise já que G6P é usada por outras vias
Quais os tipos de hexocinases e onde podem ser encontradas?
- > Glicocinase (tipo IV) -> fígado e pâncreas
- > Hexocinases I, II e III: outros tecidos
Hexocinases I,II e III
- > alta afinidade - consumo de glicose mesmo em baixa glicémia
- > inibidas por G6P (limita uso de glicose)
- > Vmax baixo: limita consumo de glicose
Glicocinase
- > maximiza captação de glicose após refeição
- > não é inibida por G6P e Vmax alto
- > Minimiza utilização de glicose em jejum : Km alto enzima não é ativa em baixa glicémia
- > poupa-se glicose para outros tecidos
Como funciona a glicocinase no fígado?
Glicémia normal: glicocinase sequestrada no núcleo por proteína reguladora (interação estabilizada por frutose 6 fosfato)
Hiperglicémia: maior [glicose] liberta enzima para o citosol
Como funciona a glicocinase no pâncreas?
no pâncreas funciona como sensor de glicose para secreção de insulina
Fosforilação de glicose é o passo limitante da glicólise
Para que serve a conversão ente Frutose 6 fosfato e frutose 1,6 bifosfato
- > Etapa mais relevante na regulação da glicólise
- > É também regulada na GNG
- > É alvo de controlo alostérico (fígado e múscuo) e hormonal (fígado)
Como é controlada a conversão de F6P em F1,6 BP no músculo? (apenas Glicolise)
A Fosfofructoquinase (PFK) é influenciada por:
- > F2,6-BP positivamente
- > AMP positivamente
- > ATP negativamente
- > menos pH (mais ácido) -> negativamente
Como é controlada a a interconversão entre F6P e F1,6BP no fígado?
No caso da glicólise (Fosfofrutoquinase) é influenciada por:
- > F-2,6BP (fator alostérico) positivamente
- > AMP positivamente
- > ATP negativamente
- > citrato negativamente (abundância de energia)
No caso da gliconeogénese (Frutose 1,6 bifosfatase):
- > F-2,6BP negativamente
- > AMP negativamente
- > Citrato positivamente
Como é fosforilada e desfosforilada a F 2,6 BP a partir de F6P?
F6P é fosforilada por PFK2
F2,6BP é desfosforilada por FBPase 2 (frutose bi fosfatase 2)
Como influenciam as hormonas insulina e glicagina a interconversão entre F6P e F16BP?
Glicagina -> aparece quando temos menos glicose -> induz fosforilação do complexo PFK2/FBPase2 -> inativa PK2 e ativa FBPase 2-> favorece Gluconeogénese
Insulina -> Aparece quando temos mais glicose -> desfosforilação do complexo PFK/FBPase -> ativa PK2 e inativa FBPase 2-> favorece glicólise
Como são reguladas as isoenzimas distintas de PK (piruvato cinase, interconversão entre PEP e piruvato) nos diferentes órgãos?
músculo (PK-M) -> constitutivamente ativa
fígado (PK-L) -> apresenta uma atividade regulada
PK-L: regulada alostericamente: inibida por abundância de energia e/ou intermediários e ativada por F1,BP
regulada por fosforilação sob controle hormonal
Como é regulada hormonalmente a PK-L?
Glicagina: induz fosforilação e inativa a PK-L, favorecendo a GNG
Insulina: reduz níveis de cAMP e contribui para atividade de PK-L
Como influencia o Acetil-CoA e ADP na interconversão entre PEP e piruvato?
Acetil-CoA: estimula Piruvato carboxilase (gluconeogénese) e inibe Piruvato desidrogenase (respiração aeróbia)
ADP: Falta de energia :Inibe Piruvato carboxilase e estimula Piruvato desidrogenase- favorece glicólise
O que faz a PDH e pelo que é regulada?
PDH (piruvato desidrogenase) converte o piruvato em Acetil-CoA
É regulada por inibição de produtos (NADH e acetil-CoA)
É inativada por fosforilação por PDK (piruvato desidrogenase cinase) e ativada por PDP( piruvato desidrogenase fosfatase)
Como é controlada a fosforilação da PDH?
Elevadas razões AcetilCoA/CoA, ATP/ADP e NADH/NAD+ ativam PDK que inativa PDH
Ca2+: contração muscular: ativa fosfatase que induz a ativação de PDH
Insulina: ativa fosfatase que ativa PDH
Como é regulado o ciclo de Krebs?
Ciclo é retardado por ATP, GTP, NADH, succinil-CoA, citrato (abundância de energia ou substratos)
Ciclo é acelerado por ADP( falta de energia) e Ca2+
indiretamente regulado por acopolamento com fosforilação oxidativa pois velocidade de cadeia de transporte de eletrões é limitade por disponiildade de ADP
O que acontece metabolicamente quando temos excesso de energia? (mais ATP e menos ADP, AMP e Pi)
menos glicólise
menos ciclo de Krebs
menos fosforilação oxidativa
Como existe a Glicogénio Fosforilase (GF)?
Existe em duas formas interconvertíveus pro fosforilação/desfosforilação:
GFa: forma mais ativa; obtida pro fosforilação por fosforilase -b- cinase
GFb: forma menos ativa obtida por desfosforilação por PP1(fosforilase alfa fosfatase)
Como se pode encontrar cada forma de GF?
Cada forma de GF pode encontrar-se em 2 estados conformacionais:
- > o T (tenso, menos ativo e com menor afinidade para substratos)-> estado predominante de GFa
- > o R (relaxado; mais ativo e com maior afinidade para substratos) -> estado predominante deGFb
Como é regulada alostericamente a GF?
- Glicose favorece o estado T de GFa -> torna-a menos ativa
- ATP e G6P (abundancia de energia) favorecem estado T da GFb tornando a menos ativa
- AMP favorece estado R da GFb ativando-a
Como é ativada a GF muscular?
-é ativada por fosforilação a alostericamente por ligação ao AMP:
- ativa GFb (favorecer o estado R)
- vai assegurar uma atividadae 80%
mecanismo independente de fosforilação
Como é regulada a GF hepática?
é Ativada por fosforilação
inibida perante altas concentrações de Glicose pois não é preciso degradar glicogénio
GFb é sempre inativa pelo que a ativação requer a sua fosforilação
Glicose liga-se a GFaR e torna-a GFaT
Como são reguladas a fosforilase quinase e a PP1 (responsaveis pela conversão entre GFa e GFb)?
- no fígado: glicagina e adrenalina ativam fosforilase quinase que ativa a GF
- no músculo: adrenalina, Ca2+ e AMP estimulam a fosforilase quinase que ativa a GF
Insulina: ativa PP1 e desfosforila e inativa a GF
Como se dá a regulação por glicagina e adrenalina?
Estas hormonas estimulam a produção de cAMP que ativam a fosforilase cinase
Qual a outra função da fosforilase cinase?
Ativar o inibidor da PP1, o Inibidor-1
Qual a função da PP1?
Desfosforila e inativa a GF, fosforilase-cinase e Inibidor 1: inibe gliconeogénese
Como ocorre a regulação da gçicogenólise no músculo?
Insulina-> ativa cinase > fosforila GM (subunidade reguladora da ação da PP! no músculo) > GM ativa PP1
Adrenalina > estimula PKA > nova fosforilação de GM> efeito antagónico > dissociação da PP1
O que ocorre no fígado em relação a GF?
GF atua como sensor de glicose
Baixa glicémia: PP! está inativa por ligação à GFa (via GL)
Alta glicémia: ao ligar-se à GFa, glicose promove ativação de PP1 e inativação de GF
Qual a enzima que é a principal reguladora da glicogénese?
É a regulação de glicogénio sintase
-> esta enzima existe em 2 formas: GSa desfosforilada e ativa; GSb, fosforilada e inativa
Fosforilação dá-se por várias cinases
Desfosforilação dá-se por PP1
Como se dá o controlo hormonal da fosforilação da glicogénio sintase (GS)?
Insulina: inativa GSK3 e ativa PP1, favorecendo GSa e glicogénese
Glicagina/adrenalina: inativam PP1, favorecendo GSb e inibindo glicogénese
Qual o efeito do exercício físico no metabolismo do glicogénio?
Contração muscular e adrenalina ativam glicogenólise e inibem glicogénese
Qual o efeito do jejum no metabolismo do glicogénio?
Glicagina e adrenalina ativam glicogenólise e inibem glicogénese no fígado
Qual o efeito de uma refeição no metabolismo do glicogénio?
Após refeição, insulina e glicose estimulam glicogénese e inibem glicogenólise de forma a reporem-se as reservas de glicogénio
No fígado e após refeição, PP1 só está livre e ativa quando mais de 90% de GFa for convertida em GFb, assim glicogenólise e glicogénse não ocorrem em simultâneo
Como é regulada a via dos fosfatos de pentose?
razão de NADPH/ NADP+
Mais consumo de NADPH e Mais NADP+
- > mais atividade de G6PD e mais atividade da via dos fosfatos de pentose (para repor os niveis de NADPH)
- > níveis repostos -> menos atividade da via dos fosfatos da pentose e glicólise direcionada para glicólise
Atividade desta via é coordenada com a da glicólise face a necessidades de NADPH, ATP e ribose-5-fosfato
Qual a ação da adrenalina e glicagina no controlo hormonal da lipólise?
Induzem:
fosforilação de perilipina (facilita acesso de lípases a TAG e liberta ativador de ATGL(adipocyte triglyceride lipase))
fosforilação da HSL (hormone sensitive lipase)
O que faz a lipólise?
Mobiliza TAG
Fornece ácidos gordos e estimula beta oxidação
Qual a ação da insulina na lipólise?
Inibe a lipólise ao ativar as fosfodiesterases que hidrolisam cAMP, inibindo-se a sinalização pelas outras hormonas
Qual o papel do Malonil CoA na regulação da beta oxidação?
Inibe a CPT1 (carnitina aciltransferase 1), ou seja, inibe o transporte de acil-CoA para a mitocôndria e como tal, a beta oxidação
O Malonil CoAé sintetizado por ação da ACC (acetil-CoA carboxilase) em tecidos que oxidam ácidos gordos
No fígado e no tecido adiposo, o MalonilCoA é também um percursor da síntese de ácidos hgordos e nestes tecidos assegura que os ácidos gordos sintetizados não são de imediato degradados
Como é regulada a acetil CoA carboxilase (ACC) alostericamente?
citrato
palmitoil-CoA
- citrato- usado no transporte de acetil-CoA para citoplasma ativa ACC
- Palmitoil-CoA (produto da sintese de ácidos gordos) inibe ACC
- Palmitoil-CoA inibe ainda o transportador de citrato e G6PD necessários à disponibilização de acetil-CoA e NADPH
Como é regulada hormonalmente a acetil CoA carboxilase?
Glicagina e adrenalina induzem fosforilação (e inativação) da ACC: inibem síntese de ácidos gordos e estimulam beta oxidação
Insulina induz desfosforilação e ativação de ACC: estimula-se síntese de ácidos gordos e inibe -se beta oxidação
mas a longo prazo induz expressão de enzimas da síntese de ácidos gordos e TAG
Como é regulada a síntese de colesterol?
Pela regulação da expressão e da atividade enzimática de HMG-CoA redutase
Colesterol controla transcrição di gene da HMG-CoA redutase
A HMG-CoA redutase é inativada por fosforilação (mediada por AMPK)
Glicagina estimula fosforilação e inativação da enzima e inibe a sua expressão
Insulina estimula desfosforilação e ativação da enzima e potencia a sua expressão
Como é regulada a atividade do ciclo da ureia?
- disponibilidade de aminoácidos
- controle alostérico da síntese de CP por N-acetil-glutamato
- Expressão de enzimas: dieta rica em proteínas potencia expressão de enzimas no ciclo
