Réactions de conjugaison: Phase II Flashcards
2 fonctions du système métabolique
1) Favoriser la terminaison de l’activité pharmacologique de la molécule
2) Rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination
Associer à la bonne phase
- Fonctionnalisation
- Excrétion
- Conjugaison
Phase I: Fonctionnalisation
Phase II: Conjugaison
Phase III: Excrétion
Limites de la phase I (2)
- Nombreux métabolites hydroxylés restent faiblement solubles dans l’eau (mauvaise élimination bile et urine)
- Certains conservent une activité pharmacologique
P450 à rôle majeur dans quoi ? (2)
- Déstabilisation de la structure moléculaire
- Fonctionnalisation des sites accepteurs pour les conjugués
Conjugaison permet de quoi ? (3)
1) Changer la structure chimique (activité pharmacologique altérée)
2) Augmenter la solubilité
3) Rendre la molécule plus grosse (limite réabs rénale)
Problème de l’augmentation de l’hydrosolubilité en phase II?
Empêche diffusion à travers membranes, système d’afflux nécessaire pour excrétion cellulaire
Transporteurs qui nous intéressent
- MRP1-9
- P-gp, MDR3, BSEP
Est-ce qu’il y a conservation de la stéréochimie quand il y a formation du dérivé glucoronide en dérivé b-glucoronide?
OUI
L’UDPGA est peu abondant dans les cells et est donc le facteur limitant de la glucoronidation des rx?
FAUX, full abondant PAS un facteur limitant
R-OH + UDP
ether/phénol o-glucoronide
R-C-OH + UDP
O
acyl O-glucoronide
R-NH2 + UDP
aryl N-glucoronide
R-N-H + UDP (2)
OH
Aryl hydroxy N-glucoronide
Aryl hydroxy O-glucoronide
Quel est le glucoronide le + fréquent?
Aryl N-glucoronide
Quels sont les tissus impliqués dans la glucoronidation des rx?
- FOIE
- TISSU BILIAIRE
- INTESTIN GRÊLE
- oesophage, estomac, rein, côlon
- poumons aussi (en gros tissus exposés à l’environnement)
Les groupements accepteurs sur les substrats des réactions de type II sont de quel type?
- Hydroxyle
- Carboxyle
- Amine
- Thiol
-R-OH:
-R-C-OH:
O
-R-NH2:
-R-N-H:
R2
-R-SH:
- Hydroxyle
- Carboxyle
- Amine primaire
- Amine secondaire
- Thiol
Où sont les UGT humaines?
- Membrane du RE
- Site actif à l’intérieur du RE
- du côté interne de la membrane pas dans le cytoplasme
Superfamilles qui nous intéressent (2)
- UGT1
- UGT2
Combien de familles dans UGT1 et UGT2?
- UGT1, 1 famille (UGT1A0
- UGT2, 2 familles (UGT2A, UGT2B)
Combien d’enzymes actives dans la famille UGT1A?
8
UGT2A agissent sur quoi?
inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal
UGT2B: isoformes qui agissent sur les rx
4
- UGT2B4
- UGT2B7
- UGT2B15
- UGT2B17
V ou F, chaque enzyme possède un spectre de substrat qui lui est spécifique, ainsi un rx peut être glucorono-conjugué par une seule enzyme
V pour spectre
F pour une seule enzyme
C’est quoi la redondance?
- Rx peut être pris en charge par 2.. enzymes
- Assure de conserver la fco même en cas d’altération des propriétés d’une enzyme
Chaque enzyme est retrouvée dans un groupe de _______ qui lui est ________, mais chaque tissu peut contenir ______ _________.
tissu
spécifique
plusieurs enzymes
Facteurs qui influencent la glucoronidaiton ? (3)
- Inhibiteurs (ex: immunosuppresseurs)
- Inducteurs (ex: vibrates)
- Mutations génétiques
Quel est l’enzyme responsable de l’élimination de la bilirubine?
UGT1A1
2 exceptions de la glucoronidaiton et pk?
-Morphine
-Ezetimibe
pas mécanisme d’inactivation
Qu’est-ce qui arrive avec la morphine?
Cerveau UGT2B7 spécifique fait un glucoronide 50-100x + actif que la morphine
Décrire le cycle entérohépatique des glucoronides
1) glucoronidation
2) déconjugaison par enzymes b-glucoronidases intestin
3) réabs du rx dé-conjugé
4) retour syst porte
Dans la très large majorité les dérivés glucoronides sont ______. Sauf qui?
stables dans le temps
acyl-glucoronides*exception!
Qu’est-ce qui arrive Ave les acyl-O-glucoronide?
-Réarrangements moléculaires:
EI idosyncratiques
2 types de réarrangements
1) Intramoléculaires
2) Intermoléculaires
Définir l’hydrolyse systémique
- intramoléculaire*
- Perte spontanée du glucoronide
- acyl glucoronides sont instables à pH physiologique
- PKs: prédiction du métabolisme très difficile, diminution de la clairance plasmatique, motif de la fenêtre thérapeutique
Définir l’isomérisation
- intramoléculaire*
- Glucoronide change de place (isomères)
- R=drogue: se déplace lui aussi (substitution nucléophile)
Conséquences de l’isomérisation? (2)
1) Isomères ont propriétés physico-chimiques différentes et sont moins facilement détectables : sous-estimation du métabolisme
2) Isomères peuvent être résistants aux b-glucoronidases
Autre réarrangement intramoléculaire
ouverture du sucre
2 réarrangements intermoléculaires
- transacylation
- glycation
Définir transacylation
déplacement nucléophile du COOH du Rx du glucoronide vers groupements NH2, SH ou OH des aa
Définir glycation
glucoronide sert de lien entre Rx et protéine, requiert l’isomérisation et l’ouverture du sucre
Conséquences des réarrangements intermoléculaires
- Réactions immunitaires (protéine devient un antigène)
- Toxicité hépatique, rénale, intestinale (ulcères)
