Réactions de conjugaison: Phase II

Question 1

2 fonctions du système métabolique

Answer 1

1) Favoriser la terminaison de l’activité pharmacologique de la molécule
2) Rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination

Question 2

Associer à la bonne phase

• Fonctionnalisation
• Excrétion
• Conjugaison

Answer 2

Phase I: Fonctionnalisation
Phase II: Conjugaison
Phase III: Excrétion

Question 3

Limites de la phase I (2)

Answer 3

• Nombreux métabolites hydroxylés restent faiblement solubles dans l’eau (mauvaise élimination bile et urine)
• Certains conservent une activité pharmacologique

Question 4

P450 à rôle majeur dans quoi ? (2)

Answer 4

• Déstabilisation de la structure moléculaire

- Fonctionnalisation des sites accepteurs pour les conjugués

Question 5

Conjugaison permet de quoi ? (3)

Answer 5

1) Changer la structure chimique (activité pharmacologique altérée)
2) Augmenter la solubilité
3) Rendre la molécule plus grosse (limite réabs rénale)

Question 6

Problème de l’augmentation de l’hydrosolubilité en phase II?

Answer 6

Empêche diffusion à travers membranes, système d’afflux nécessaire pour excrétion cellulaire

Question 7

Transporteurs qui nous intéressent

Answer 7

• MRP1-9

- P-gp, MDR3, BSEP

Question 8

Est-ce qu’il y a conservation de la stéréochimie quand il y a formation du dérivé glucoronide en dérivé b-glucoronide?

Answer 8

OUI

Question 9

L’UDPGA est peu abondant dans les cells et est donc le facteur limitant de la glucoronidation des rx?

Answer 9

FAUX, full abondant PAS un facteur limitant

Question 10

R-OH + UDP

Answer 10

ether/phénol o-glucoronide

Question 11

R-C-OH + UDP

O

Answer 11

acyl O-glucoronide

Question 12

R-NH2 + UDP

Answer 12

aryl N-glucoronide

Question 13

R-N-H + UDP (2)

OH

Answer 13

Aryl hydroxy N-glucoronide

Aryl hydroxy O-glucoronide

Question 14

Quel est le glucoronide le + fréquent?

Answer 14

Aryl N-glucoronide

Question 15

Quels sont les tissus impliqués dans la glucoronidation des rx?

Answer 15

• FOIE
• TISSU BILIAIRE
• INTESTIN GRÊLE
• oesophage, estomac, rein, côlon
• poumons aussi (en gros tissus exposés à l’environnement)

Question 16

Les groupements accepteurs sur les substrats des réactions de type II sont de quel type?

Answer 16

• Hydroxyle
• Carboxyle
• Amine
• Thiol

Question 17

-R-OH:
-R-C-OH:
O
-R-NH2:
-R-N-H:
R2
-R-SH:

Answer 17

• Hydroxyle
• Carboxyle
• Amine primaire
• Amine secondaire
• Thiol

Question 18

Où sont les UGT humaines?

Answer 18

• Membrane du RE
• Site actif à l’intérieur du RE
• du côté interne de la membrane pas dans le cytoplasme

Question 19

Superfamilles qui nous intéressent (2)

Answer 19

• UGT1

- UGT2

Question 20

Combien de familles dans UGT1 et UGT2?

Answer 20

• UGT1, 1 famille (UGT1A0

- UGT2, 2 familles (UGT2A, UGT2B)

Question 21

Combien d’enzymes actives dans la famille UGT1A?

Answer 21

8

Question 22

UGT2A agissent sur quoi?

Answer 22

inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal

Question 23

UGT2B: isoformes qui agissent sur les rx

Answer 23

4

• UGT2B4
• UGT2B7
• UGT2B15
• UGT2B17

Question 24

V ou F, chaque enzyme possède un spectre de substrat qui lui est spécifique, ainsi un rx peut être glucorono-conjugué par une seule enzyme

Answer 24

V pour spectre

F pour une seule enzyme

Question 25

C'est quoi la redondance?

Answer 25

- Rx peut être pris en charge par 2.. enzymes | - Assure de conserver la fco même en cas d'altération des propriétés d'une enzyme

Question 26

Chaque enzyme est retrouvée dans un groupe de _______ qui lui est ________, mais chaque tissu peut contenir ______ _________.

Answer 26

tissu spécifique plusieurs enzymes

Question 27

Facteurs qui influencent la glucoronidaiton ? (3)

Answer 27

- Inhibiteurs (ex: immunosuppresseurs) - Inducteurs (ex: vibrates) - Mutations génétiques

Question 28

Quel est l'enzyme responsable de l'élimination de la bilirubine?

Answer 28

UGT1A1

Question 29

2 exceptions de la glucoronidaiton et pk?

Answer 29

-Morphine -Ezetimibe pas mécanisme d'inactivation

Question 30

Qu'est-ce qui arrive avec la morphine?

Answer 30

Cerveau UGT2B7 spécifique fait un glucoronide 50-100x + actif que la morphine

Question 31

Décrire le cycle entérohépatique des glucoronides

Answer 31

1) glucoronidation 2) déconjugaison par enzymes b-glucoronidases intestin 3) réabs du rx dé-conjugé 4) retour syst porte

Question 32

Dans la très large majorité les dérivés glucoronides sont ______. Sauf qui?

Answer 32

stables dans le temps | acyl-glucoronides*exception!

Question 33

Qu'est-ce qui arrive Ave les acyl-O-glucoronide?

Answer 33

-Réarrangements moléculaires: | EI idosyncratiques

Question 34

2 types de réarrangements

Answer 34

1) Intramoléculaires | 2) Intermoléculaires

Question 35

Définir l'hydrolyse systémique

Answer 35

* intramoléculaire* - Perte spontanée du glucoronide - acyl glucoronides sont instables à pH physiologique - PKs: prédiction du métabolisme très difficile, diminution de la clairance plasmatique, motif de la fenêtre thérapeutique

Question 36

Définir l'isomérisation

Answer 36

* intramoléculaire* - Glucoronide change de place (isomères) - R=drogue: se déplace lui aussi (substitution nucléophile)

Question 37

Conséquences de l'isomérisation? (2)

Answer 37

1) Isomères ont propriétés physico-chimiques différentes et sont moins facilement détectables : sous-estimation du métabolisme 2) Isomères peuvent être résistants aux b-glucoronidases

Question 38

Autre réarrangement intramoléculaire

Answer 38

ouverture du sucre

Question 39

2 réarrangements intermoléculaires

Answer 39

- transacylation | - glycation

Question 40

Définir transacylation

Answer 40

déplacement nucléophile du COOH du Rx du glucoronide vers groupements NH2, SH ou OH des aa

Question 41

Définir glycation

Answer 41

glucoronide sert de lien entre Rx et protéine, requiert l'isomérisation et l'ouverture du sucre

Question 42

Conséquences des réarrangements intermoléculaires

Answer 42

- Réactions immunitaires (protéine devient un antigène) | - Toxicité hépatique, rénale, intestinale (ulcères)