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Réactions de conjugaison: Phase II Flashcards

1
Q

2 fonctions du système métabolique

A

1) Favoriser la terminaison de l’activité pharmacologique de la molécule
2) Rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination

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2
Q

Associer à la bonne phase

  • Fonctionnalisation
  • Excrétion
  • Conjugaison
A

Phase I: Fonctionnalisation
Phase II: Conjugaison
Phase III: Excrétion

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3
Q

Limites de la phase I (2)

A
  • Nombreux métabolites hydroxylés restent faiblement solubles dans l’eau (mauvaise élimination bile et urine)
  • Certains conservent une activité pharmacologique
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4
Q

P450 à rôle majeur dans quoi ? (2)

A
  • Déstabilisation de la structure moléculaire

- Fonctionnalisation des sites accepteurs pour les conjugués

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5
Q

Conjugaison permet de quoi ? (3)

A

1) Changer la structure chimique (activité pharmacologique altérée)
2) Augmenter la solubilité
3) Rendre la molécule plus grosse (limite réabs rénale)

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6
Q

Problème de l’augmentation de l’hydrosolubilité en phase II?

A

Empêche diffusion à travers membranes, système d’afflux nécessaire pour excrétion cellulaire

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7
Q

Transporteurs qui nous intéressent

A
  • MRP1-9

- P-gp, MDR3, BSEP

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8
Q

Est-ce qu’il y a conservation de la stéréochimie quand il y a formation du dérivé glucoronide en dérivé b-glucoronide?

A

OUI

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9
Q

L’UDPGA est peu abondant dans les cells et est donc le facteur limitant de la glucoronidation des rx?

A

FAUX, full abondant PAS un facteur limitant

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10
Q

R-OH + UDP

A

ether/phénol o-glucoronide

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11
Q

R-C-OH + UDP

O

A

acyl O-glucoronide

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12
Q

R-NH2 + UDP

A

aryl N-glucoronide

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13
Q

R-N-H + UDP (2)

OH

A

Aryl hydroxy N-glucoronide

Aryl hydroxy O-glucoronide

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14
Q

Quel est le glucoronide le + fréquent?

A

Aryl N-glucoronide

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15
Q

Quels sont les tissus impliqués dans la glucoronidation des rx?

A
  • FOIE
  • TISSU BILIAIRE
  • INTESTIN GRÊLE
  • oesophage, estomac, rein, côlon
  • poumons aussi (en gros tissus exposés à l’environnement)
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16
Q

Les groupements accepteurs sur les substrats des réactions de type II sont de quel type?

A
  • Hydroxyle
  • Carboxyle
  • Amine
  • Thiol
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17
Q

-R-OH:
-R-C-OH:
O
-R-NH2:
-R-N-H:
R2
-R-SH:

A
  • Hydroxyle
  • Carboxyle
  • Amine primaire
  • Amine secondaire
  • Thiol
18
Q

Où sont les UGT humaines?

A
  • Membrane du RE
  • Site actif à l’intérieur du RE
  • du côté interne de la membrane pas dans le cytoplasme
19
Q

Superfamilles qui nous intéressent (2)

A
  • UGT1

- UGT2

20
Q

Combien de familles dans UGT1 et UGT2?

A
  • UGT1, 1 famille (UGT1A0

- UGT2, 2 familles (UGT2A, UGT2B)

21
Q

Combien d’enzymes actives dans la famille UGT1A?

A

8

22
Q

UGT2A agissent sur quoi?

A

inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal

23
Q

UGT2B: isoformes qui agissent sur les rx

A

4

  • UGT2B4
  • UGT2B7
  • UGT2B15
  • UGT2B17
24
Q

V ou F, chaque enzyme possède un spectre de substrat qui lui est spécifique, ainsi un rx peut être glucorono-conjugué par une seule enzyme

A

V pour spectre

F pour une seule enzyme

25
Q

C’est quoi la redondance?

A
  • Rx peut être pris en charge par 2.. enzymes

- Assure de conserver la fco même en cas d’altération des propriétés d’une enzyme

26
Q

Chaque enzyme est retrouvée dans un groupe de _______ qui lui est ________, mais chaque tissu peut contenir ______ _________.

A

tissu
spécifique
plusieurs enzymes

27
Q

Facteurs qui influencent la glucoronidaiton ? (3)

A
  • Inhibiteurs (ex: immunosuppresseurs)
  • Inducteurs (ex: vibrates)
  • Mutations génétiques
28
Q

Quel est l’enzyme responsable de l’élimination de la bilirubine?

A

UGT1A1

29
Q

2 exceptions de la glucoronidaiton et pk?

A

-Morphine
-Ezetimibe
pas mécanisme d’inactivation

30
Q

Qu’est-ce qui arrive avec la morphine?

A

Cerveau UGT2B7 spécifique fait un glucoronide 50-100x + actif que la morphine

31
Q

Décrire le cycle entérohépatique des glucoronides

A

1) glucoronidation
2) déconjugaison par enzymes b-glucoronidases intestin
3) réabs du rx dé-conjugé
4) retour syst porte

32
Q

Dans la très large majorité les dérivés glucoronides sont ______. Sauf qui?

A

stables dans le temps

acyl-glucoronides*exception!

33
Q

Qu’est-ce qui arrive Ave les acyl-O-glucoronide?

A

-Réarrangements moléculaires:

EI idosyncratiques

34
Q

2 types de réarrangements

A

1) Intramoléculaires

2) Intermoléculaires

35
Q

Définir l’hydrolyse systémique

A
  • intramoléculaire*
  • Perte spontanée du glucoronide
  • acyl glucoronides sont instables à pH physiologique
  • PKs: prédiction du métabolisme très difficile, diminution de la clairance plasmatique, motif de la fenêtre thérapeutique
36
Q

Définir l’isomérisation

A
  • intramoléculaire*
  • Glucoronide change de place (isomères)
  • R=drogue: se déplace lui aussi (substitution nucléophile)
37
Q

Conséquences de l’isomérisation? (2)

A

1) Isomères ont propriétés physico-chimiques différentes et sont moins facilement détectables : sous-estimation du métabolisme
2) Isomères peuvent être résistants aux b-glucoronidases

38
Q

Autre réarrangement intramoléculaire

A

ouverture du sucre

39
Q

2 réarrangements intermoléculaires

A
  • transacylation

- glycation

40
Q

Définir transacylation

A

déplacement nucléophile du COOH du Rx du glucoronide vers groupements NH2, SH ou OH des aa

41
Q

Définir glycation

A

glucoronide sert de lien entre Rx et protéine, requiert l’isomérisation et l’ouverture du sucre

42
Q

Conséquences des réarrangements intermoléculaires

A
  • Réactions immunitaires (protéine devient un antigène)

- Toxicité hépatique, rénale, intestinale (ulcères)

Devenir (17 decks)

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