Cours 10 : Inhibition/Induction Flashcards
Comment peuvent influencer les réactions de biotransformation l’activité pharmacologique d’un rx? (3)
- inactivation
- activation
- potentialisation
Comment on appelle les rx qui n’ont aucune activité mais que leur métabolite oui?
pro-médicament
Dans un effet de potentialisaiton, le métabolite et le rx ont une activité, mais c’est sûr qu’elle est différente.
F, métabolite peut avoir même activité mais aussi activité différente
La liaison de certains métabolites avec des macromolécules peut être dangereuse.
V, toxicité
Quelles sont les 2 propriétés qui ont le plus d’importance dans la pk du rx (modifications)
- pKa
- solubilité
En général, la modification du pKa d’un rx va faire quoi?
promouvoir l’ionisation de la molécule au pH physiologique
Majorité des métabolites formés sont + quoi?
polaires (et donc + hydrosolubles)
Où retrouve-t-on la majorité des enzymes responsables des biotransformations médicamenteuses?
RE lisse
La membrane du REL est _______. Et la lumière est ________.
membrane liposoluble
lumière hydrosoluble
Voyage des molécules liposolubles dans le REL
1) Liposolubles, voyagent à travers membrane jusqu’aux 450
2) Transformés en hydrosolubles
3) Rejetés dans lumière du REL ou cytoplasme
Comment le passage des molécules liposolubles dans le REL est favoriser?
Les mols hydrosolubles dans la lumière créent un gradient de conc qui poussent les molécules liposolubles dans les membranes
Le P450 est une hémoprotéine. Son site actif incorpore quel atome?
Atome de fer
Atome de fer maintenu par quoi? (5)
- 4 atomes d’azote (horizontal)
- 1 atome de soufre (vertical)
Chaque CYP contient combien de site de fixation?
au moins un
Source majeure de la variabilité des CYP
site de fixation
Comment les CYP catalysent l’oxydation ou la réduction de leur substrat?
en exploitant la capacité du fer à perdre ou à gagner des électrons
Certains CYP sont associés à des REDOX
F, le sont tous
À quoi sert le NADPH
améliorer les réactions de réduction du CYP
Réductase se lie à quoi? (2)
- FAD
- FMN
Transport des é
1) FAD réduit par NADPH –>NADP+
2) FADH2 transporte 2é
3) Donne ses 2 é à FMN
4) FMNH2 donne ses 2 é aux CYP
Quel est le 2e partenaire REDOX?
cytochrome b5
Quelle serait l’étape limitante de la v à laquelle le P450 fait sa réaction?
transfert de l’é du cytochrome b5 au site catalytique du P450
Quel serait le seul critère pour être transformé par le P450?
Liposolubilité
Les 2 propriétés physicochimiques du Rx qui influencent sa biotransformation?
- Liposolubilité
- pkA
Relation entre liposolubilité et v de métabolisation
+ liposoluble + rapidement métabolisé
Influence du pkA sur le Rx
influence le rapport de la forme non ionisée (liposoluble) sur la forme ionisée
Qu’est-ce qu’influence la structure chimique d’un rx?
nature des métabolites formés
Exemple de l’influence de la structure sur le métabolisme de Rx
Tolbutamide et chlropropamide
Métabolisme du tolbutamide
oxydation du groupement méthylique substitué sur cycle aromatique pour donner alcool
2 métabolites conjugués à acide gluconique et excrétés dans urine
Diff du chorpropamide
Groupement méthyle remplacé par un atome de chlore
devient principalement métabolisée par hydrolyse
La sélectivité d’une enzyme pour un substrat en particulier est déterminé par quoi?
configuration du site de fixation du substrat et du site actif de l’enzyme
V ou F, les stéréoisomères vont également influencer les réactions subies
V
Inhibition enzymatique en fonction de quoi? (2)
- Affinité du Rx et de l’agent inhibiteur pour l’enzyme
- Conc de l’inhibiteur au site enzymatique
Une raison pour laquelle on voudrait une inhibition?
Réduire les coûts
Ex: utiliser dilitiazem pour inhiber 3a4 et augmenter Cp cyclosporine
MAIS ecq éthique? ecq risques? ex cyclo index étroit
L’inhibition est + souvent réversible ou irréversible?
réversible, va arrêtée une fois que inhibiteur éliminé (5-7 demi vies)
Début de l’inhibition et atteinte du maximum
Début: dès qu’inhibiteur entre en contact avec enzyme
max: inhibiteur a atteint sa conc à l’équilibre
Vitesse d’apparition d’un inhibition
RAPIDE
On devrait voir les EI d’une inhibition apparaitre après cb de temps?
rapidement, mais disparaissent aussi rapidement
C’est quoi le potentiel inhibiteur et par quoi il est représenté?
comment il est déterminé
affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme
représenté Ki
in vitro, mais signification importante en clinique
Un faible Ki veut dire ?
Un fort Ki veut dire?
Faible: inhibiteur puissant
Élevé: inhibiteur faible
À partir de quelle valeur on considère un inhibiteur comme étant puissant?
en bas de 2 uM
C’est quoi une inhibition non-compétitive?
Inhibiteur se lie à un autre site
rx se lie, mais cyp le reconnait pas
