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Devenir du Rx > Réactions de conjugaison > Flashcards

Réactions de conjugaison Flashcards

1
Q

De nombreux médicaments sont de nature ___ et ont une demi-vie très ___, ils doivent donc être métabolisés pour ___ en les transformant sous forme ___.

A

lipophile
longue
éviter leur accumulation / toxicité
hydrophile

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2
Q

Le syst métabolique a pour but de rendre la molécule hydrosoluble pour favoriser son élimination, mais aussi favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique. V ou F?

A

V

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3
Q

A) Excrétion
B) Fonctionnalisation
C) Conjugaison

1) Réaction de phase 1
2) Réaction de phase 2
3) Réaction de phase 3

x) Transporteurs
y) P450
z) UGT, SULT, GST, NAT

A

A3x, B1y, C2z

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4
Q

Suite à une réaction de phase 1, que deviennent les endobiotiques/rx/xénobiotiques?

A

nucléophiles et électrophiles

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5
Q

Les nucléophiles et électrophiles sont un peu plus hydrosoluble et ont perdu leur activité. V ou F?

A

F, encore certaine activité

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6
Q

Quels sont les 2 rôles des CYP450 dans la phase 1?

indice :

___ de la structure moléculaire
création/activation de ___ ___

A

déstabilisation

sites accepteurs pour les conjugués

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7
Q 
Lesquels font partie des réactions de phase 2?
A) hydrolyse
B) sulfatation
C) acétylation
D) réduction
E) conjugaison à la glutathion
F) méthylation
G) hydrolyse
H) glucuronidation

Quelle est la réaction la plus importante de phase 2?

A

B, C, E, F, H

H

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8
Q

La conjugaison permet de changer la ___, augmenter la ___ et rendre la molécule ___ petite.

A

structure chimique (encombrement stérique)
solubilité
moins (plus grosse)

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9
Q

Qu’est-ce qui est nécessaire pour répondre à l’augmentation de l’hydrosolubilité empêchant la diffusion à travers les membranes?

A

réactions de phase 3 : système d’efflux par transporteurs

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10
Q

Quel est l’objectif des réactions de phase 3?

A

Faire sortir les métabolites hydrosolubles à l’extérieur de la cellule pour les éliminer.

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11
Q

Un transporteur est une protéine membranaire qui possède plusieurs ___ transmembranaires regroupés en ___ transmembranaires.

A

segments

domaines

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12
Q

Les réactions de phase 3 se font par transport passif. V ou F?

A

F, aussi possible actif

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13
Q

Quel est le
a) co-substrat
b) enzyme
de la glucurono-conjugaison?

A

a) Acide UDP-glucuronique (COOH)

b) UGT, UDP-glucuronosyltransférase

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14
Q

Lors de la glucurono-conjugaison, la stéréochimie n’est pas conservée. V ou F?

A

F

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15
Q

EXAM

L’UDPGA est présent en ___ qtée dans les cells et constitue ___ un facteur limitant pour la glucuronidation des rx.

A

grande

JAMAIS

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16
Q

Le produit de la glucuronidation (rx-glucuronide) est biologiquement ___ et ___.

A

inactif

hydrosoluble

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17
Q 
Lesquels font partie des réactions de sulfatation?
A) Morphine
B) Fibrates
C) AINS
D) Acétaminophène
E) Stéroïdes
F) Lorazepam
G) Zidovudine
H) Méthyldopa
I) Ezetimibe
J) Tamoxifène
A

D, E, H

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18
Q 
Associer les substrats aux produits selon les group. accepteurs des substrats.
A) R-OH
B) R-COOH
C) R-NH2
D) R-NH-R
E) R-SH

1) acyl o-glucuronide
2) aryl n-glucuronide
3) aryl hydroxy o- / n-glucuronide
4) éther/phénol o-glucuronide
5) thiol-glucuronide

A

A4, B1, C2, D3, E5

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19
Q

Quelles sont les tissus impliqués dans la glucuronidation des rx?

A

surtout foie, mais tout ce qui touche GI

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20
Q

Les UGT sont spécifiques aux humains. V ou F?

A

F

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21
Q

Les UGT, enzymes de glucuronidation, sont des protéines liées à la ___. Leur site actif est à l’___.

A

membrane du RE

intérieur du réticulum

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22
Q

a) Quelles sont les 4 superfamilles d’UGT?

b) Quels sont les 2 impliquées dans les rx?

A

a) UGT1
UGT2
UGT3
UGT8

b) UGT1
UGT2

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23
Q

UGT1 a __ famille(s) avec __ enzymes actives sur les rx

UGT2 a __ famille(s)

A

1 ; 8

2

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24
Q

Quelle famille d’UGT intervient dans l’inactivation des molécules olfactives a/n de l’épithélium nasal?

A

UGT2A

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25
Q

Quels sont les 4 enzymes de la famille UGT2B qui ont un rôle dans le métabolisme des rx?

A

2B4
2B7
2B15
2B17

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26
Q

EXAM
Chaque enzyme possède un spectre de substrats spécifique, mais un rx peut être glucurono-conjugué par plusieurs enzymes. V ou F?

A

V, grâce à la redondance!

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27
Q

Chaque enzyme est retrouvé dans un groupe de tissu qui lui est spécifique. Chaque tissu est spécialisé, contenant ainsi 1 enzyme qui lui est propre. V ou F?

A

F
Chaque enzyme est retrouvé dans un groupe de tissu qui lui est spécifique, mais chaque tissu peut contenir plusieurs enzymes.

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28
Q

Quelle est la classe de rx qui sont d’excellents inhibiteurs de la glucuronidation?

A

Immunosuppresseurs

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29
Q

Certaines drogues peuvent agir sur l’expression des gènes UGT et induire la glucuronidation. On les appelle des ___

A

inducteurs

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30
Q

À part les inhibiteurs et inducteurs, les mutations génétiques influencent aussi la glucuronidation. V ou F?

A

V

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31
Q

Quelle est l’enzyme de l’élimination de la bilirubine?

A

UGT1A1

note* polymorphisme en 1A1*28 peut causer syndrome de Gilbert

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32
Q

Quelle est l’enzyme ayant le plus large spectre de substrats et qui, même lors de polymorphisme, conserve la même activité, contrairement au 1A1?

A

UGT2B7

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33
Q

En général, la glucuronidation est un mécanisme d’inactivation des rx, sauf pour 2 médicaments. Lesquels?

A

Morphine (avec le UGT2B7 spécifique, devient 50-100x plus actif)

Ezetimibe (besoin d’être glucuronylé pour être actif)

34
Q

Il existe une sélectivité énantiomérique de la glucuronidation, par exemple pour l’oxazepam, qui est pharmacologiquement actif sous sa forme ___ (R ou S?)

A

S

35
Q

Quelles sont les enzymes inverses de l’UGT? Elles enlèvent le group. glucuronide (déconjugation).

A

b-glucuronidases

36
Q

Les dérivés glucuronides sont dans leur très grande majorité instables. Cependant, il existe des exceptions, comme pour les acyl-glucuronides. V ou F?

A

F, majorité stables, sauf pour acyl-glucuronides, qui tendent à faire des réarrangements moléculaires (cause des E2 idiosyncratiques)

37
Q 
Lesquels sont des réarrangements intermoléculaires?
A) Hydrolyse systémique
B) Transacylation
C) Isomérisation
D) Ouverture du sucre
E) Glycation
A

B, E

38
Q

Lors de l’hydrolyse systémique (réarrangement intramoléculaire), il y a perte spontanée du glucuronide et du cycle entérohépatique, diminution de la clairance plasmatique et modification de la fenêtre thérapeutique. V ou F?

A

V

39
Q

L’isomérisation comporte une substitution nucléophile, ce qui veut dire que le glucuronide est attiré par des charges -, il accepte les e-. V ou F?

A

F, charges +, il donne des e-

40
Q

Les isomères peuvent être résistants au b-glucuronidases. V ou F?

A

V

41
Q

Le réarrangement intramoléculaire «ouverture du sucre» se fait à la suite de quel autre réarrangement intramoléculaire?

A

Isomérisation

note *
Ouverture du sucre forme des isomères acycliques.

42
Q

La transacylation et la glycation sont 2 réarrangements intermoléculaires qui lient le rx à une protéine. Quelle est la différence entre les 2?

A

La glycation lie la protéine par l’intermédiaire du glucuronide, nécessitant d’abord une isomérisation et ouverture du sucre.

43
Q

Quelles sont les 2 conséquences des réarrangements intermoléculaires?

A

Réactions immunitaires provoquant des immunocytopénies car non reconnu par le soi

Toxicité hépatique/rénale/intestinale

44
Q

Conséquences - réarrangements intermoléculaires

Pourquoi le zomepirac (AINS) a été retiré du marché en 1983?

A

Chocs anaphylactiques

45
Q

Dans les réactions de sulfatation, qui est le

a) co-substrat
b) enzyme

A

a) PAPS : 3-phosphoadenosine-5-phosphosulfate

b) sulfotransférase

46
Q

La concentration du PAPS n’est jamais facteur limitant pour la sulfatation des rx. V ou F?

exam

A

F, souvent limitant

47
Q

Les UGT sont localisés dans le RE, mais où sont localisés les SULT?

A

cytoplasme

48
Q

Quelles sont les 3 familles de SULT humaines?

A

SULT1, SULT2, SULT4

49
Q

Les SULT sont localisés au foie et a/n GI comme les UGT, mais en plus, ils se trouvent aussi dans le cerveau. V ou F?

A

V

50
Q

A) phénol sulfotransférases
B) hydroxystéroïdes sulfotransférases
C) sulfotransférases cérébrales

1) SULT1
2) SULT2
4) SULT4

A

A1, B2, C4

51
Q 
Voici les 4 sous-familles de SULT1
A) SULT1A
B) SULT1B
C) SULT1C
E) SULT1E

1) sulfatation des group hydroxyles, monoamines, phénoliques
2) estrogènes
3) dopamine et hormones thyroïdiennes
4) group hydroxylamines

A

A1, B3, C4, E2

52
Q

Bien que considérée comme voie d’élimination, la sulfatation aboutit parfois à la production de ___ ___ :
Formation de liaisons covalentes ___ aux ___
___ du transport hépatobiliaire résultant en cholestase
Formation de liaisons covalentes à ___
Bioactivation de ___

A 
toxines hépatiques
inactivantes aux protéines
inhibition
l'ADN
prodrogues
53
Q

Quel est l’inhibiteur de l’incorporation intracellulaire de sulfate et de sa conversion en PAPS?

A

Molybdate

54
Q

La sulfatation est facilement inductible. Ce sont d’ailleurs les mêmes inducteurs que la glucuronidation (rifampine, phénobarbital, carbamazépine, fibrates, glucocorticoïdes). V ou F?

A

F, faiblement inductible, mais oui, ce sont les mêmes inducteurs, juste avec moins d’affinité

55
Q

Si la sulfatation se fait par la sulfotransférase, par quelle enzyme se fait la dé-sulfatation?

A

sulfatase

56
Q

Lesquels font partie de la glucuronidation?

a) faible affinité
b) faible capacité
c) réversible
d) grande concentration hépatique
e) limitant
f) rôle dans l’élimination de faibles doses

A

a, d

57
Q

A) Sulfatation
B) Glucuronidation

1) cycle entérohépatique
2) cycle futile

A

A2

58
Q

A) SULT1A11
B) SULT2B151

1) faible activité
2) haute activité

A

A2, mais si les 2 ont la mutation *1

59
Q

Dans la réaction de conjugaison à la glutathione, quel est

a) le co-substrat
b) l’enzyme

A

a) glutathione (tripeptide)

b) gluthatione-s-transférase

60
Q

Contrairement à la glucuronidation et la sulfatation, quel est le but de la conjugaison à la glutathione?

A

protéger les macromolécules cellulaires des composés électrophiles

61
Q

A) Glucuronidation
B) Sulfatation
C) Conjugaison à la glutathione

1) substrat électrophile, co-substrat nucléophile
2) substrat nucléophile, co-substrat électrophile

A

AB2, C1

62
Q

La conjugaison à la glutathione se distribue a/n des tissus GI, mais de quel autre organe aussi?

A

poumons

63
Q

Quelles sont les 2 sous-familles des 20 glutathione-s-transférases?

A

cytoplasmiques

microsomales

64
Q

La conjugaison à la glutathione a une faible variété de molécules étant donné sa spécialisation. V ou F?

A

F, grande variété

65
Q

Glutathione-s-transférase
A) cytoplasmique
B) microsomale

1) conjugaison des rx
2) métabolisme leucotriènes et prostaglandines

A

A1

66
Q

Quelle est la principale enzyme pour la conjugaison à la glutathione des rx? Elles métabolisent les petites molécules hydrophobes.

A

GSTA1-1

67
Q

Les GST insolubles peuvent fonctionner sous forme de dimères : homodimères ou hétérodimères. V ou F?

A

F, solubles

68
Q

De nombreux polymorphismes sont connus pour les GST, mais leur implication dans le métabolisme des rx n’est pas établi. V ou F?

A

V

69
Q

GST - 4 inducteurs et 1 inhibiteur

A

agents alcalins

glitazones

voie d’oxydation

mêmes inducteurs que UGT/SULT (rifampine, phénobarbital, carbamazépine, fibrates, glucucorticos)

70
Q

Quels sont les 3 atomes pouvant être impliqués dans les méthyltransférases?

A

O N S

71
Q

Quel neurotransmetteur n’est pas contrôlé chez les patients atteints de Parkinson?

A

dopamine

72
Q

Quel est le principal tx des sx moteurs du Parkinson?

A

lévodopa (précurseur de la dopamine)

73
Q

Pour les Parkinsoniens, la capacité de la COMT à faire réagir la lévodopa diminue. V ou F?

A

F, augmente : le COMT inactive le lévodopa en 3-OMD en bloquant la voie lévodopa»dopamine par la decarboxylase

74
Q

Quels sont les 2 inhibiteurs de la COMT?

A

entacapone (Comtan)

tolcapone

75
Q

Lesquels de ces facteurs inhibent le métabolisme?

a) rifampine, phénobarbital
b) cimétidine, kétoconazole
c) millepertuis (psn)
d) dong quai (psn)
e) pamplemousse
f) tabac
g) ail, citron
h) alcool régulièrement

A

b, d, e

76
Q

Quels sont les 2 récepteurs nucléaires qui protègent les cellules contre les xénobiotiques en induisant les CYP et les enzymes de conjugaison, résultant d’une xénoprotection pour contrer les toxines?

A

CAR et PXR

77
Q

Voici les autres récepteurs contrôlant les enzymes de phase 2 :
A) AhR
B) Nrf2
C) PPAR

1) médiateurs des fibrates alpha et des TZDs gamma
2) récepteur aux aryl-hydrocarbures et aux flavonoïdes
3) contrôleur du stress oxydatif

A

A2, B3, C1

78
Q

Les UGT ne sont pas des enzymes microsomales. V ou F?

A

F

79
Q

La liaison du PAPS sur la molécule acceptrice implique un lien bêta. V ou F?

A

F, liaison du glucuronide

80
Q 
Avec quel groupement peut-on faire des réarrangements moléculaires?
A) OH
B) COOH
C) NH2
D) NHOH
E) SH
A

B

81
Q

Sulfatation
A) Formation de liaisons covalentes aux protéines
B) Inhibition de transport hépato-biliaire
C) Formation de liaisons covalentes à l’ADN
D) Bioactivation de prodrogues

1) Minoxidil
2) phénacétine-sulfate
3) troglitazone-sulfate
4) tamoxifen-sulfate, safrole-sulfate

A

A2, B3, C4, D1

Devenir du Rx (15 decks)

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