Réactions de conjugaison Flashcards
De nombreux médicaments sont de nature ___ et ont une demi-vie très ___, ils doivent donc être métabolisés pour ___ en les transformant sous forme ___.
lipophile
longue
éviter leur accumulation / toxicité
hydrophile
Le syst métabolique a pour but de rendre la molécule hydrosoluble pour favoriser son élimination, mais aussi favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique. V ou F?
V
A) Excrétion
B) Fonctionnalisation
C) Conjugaison
1) Réaction de phase 1
2) Réaction de phase 2
3) Réaction de phase 3
x) Transporteurs
y) P450
z) UGT, SULT, GST, NAT
A3x, B1y, C2z
Suite à une réaction de phase 1, que deviennent les endobiotiques/rx/xénobiotiques?
nucléophiles et électrophiles
Les nucléophiles et électrophiles sont un peu plus hydrosoluble et ont perdu leur activité. V ou F?
F, encore certaine activité
Quels sont les 2 rôles des CYP450 dans la phase 1?
indice :
___ de la structure moléculaire
création/activation de ___ ___
déstabilisation
sites accepteurs pour les conjugués
Lesquels font partie des réactions de phase 2? A) hydrolyse B) sulfatation C) acétylation D) réduction E) conjugaison à la glutathion F) méthylation G) hydrolyse H) glucuronidation
Quelle est la réaction la plus importante de phase 2?
B, C, E, F, H
H
La conjugaison permet de changer la ___, augmenter la ___ et rendre la molécule ___ petite.
structure chimique (encombrement stérique)
solubilité
moins (plus grosse)
Qu’est-ce qui est nécessaire pour répondre à l’augmentation de l’hydrosolubilité empêchant la diffusion à travers les membranes?
réactions de phase 3 : système d’efflux par transporteurs
Quel est l’objectif des réactions de phase 3?
Faire sortir les métabolites hydrosolubles à l’extérieur de la cellule pour les éliminer.
Un transporteur est une protéine membranaire qui possède plusieurs ___ transmembranaires regroupés en ___ transmembranaires.
segments
domaines
Les réactions de phase 3 se font par transport passif. V ou F?
F, aussi possible actif
Quel est le
a) co-substrat
b) enzyme
de la glucurono-conjugaison?
a) Acide UDP-glucuronique (COOH)
b) UGT, UDP-glucuronosyltransférase
Lors de la glucurono-conjugaison, la stéréochimie n’est pas conservée. V ou F?
F
EXAM
L’UDPGA est présent en ___ qtée dans les cells et constitue ___ un facteur limitant pour la glucuronidation des rx.
grande
JAMAIS
Le produit de la glucuronidation (rx-glucuronide) est biologiquement ___ et ___.
inactif
hydrosoluble
Lesquels font partie des réactions de sulfatation? A) Morphine B) Fibrates C) AINS D) Acétaminophène E) Stéroïdes F) Lorazepam G) Zidovudine H) Méthyldopa I) Ezetimibe J) Tamoxifène
D, E, H
Associer les substrats aux produits selon les group. accepteurs des substrats. A) R-OH B) R-COOH C) R-NH2 D) R-NH-R E) R-SH
1) acyl o-glucuronide
2) aryl n-glucuronide
3) aryl hydroxy o- / n-glucuronide
4) éther/phénol o-glucuronide
5) thiol-glucuronide
A4, B1, C2, D3, E5
Quelles sont les tissus impliqués dans la glucuronidation des rx?
surtout foie, mais tout ce qui touche GI
Les UGT sont spécifiques aux humains. V ou F?
F
Les UGT, enzymes de glucuronidation, sont des protéines liées à la ___. Leur site actif est à l’___.
membrane du RE
intérieur du réticulum
a) Quelles sont les 4 superfamilles d’UGT?
b) Quels sont les 2 impliquées dans les rx?
a) UGT1
UGT2
UGT3
UGT8
b) UGT1
UGT2
UGT1 a __ famille(s) avec __ enzymes actives sur les rx
UGT2 a __ famille(s)
1 ; 8
2
Quelle famille d’UGT intervient dans l’inactivation des molécules olfactives a/n de l’épithélium nasal?
UGT2A
Quels sont les 4 enzymes de la famille UGT2B qui ont un rôle dans le métabolisme des rx?
2B4
2B7
2B15
2B17
EXAM
Chaque enzyme possède un spectre de substrats spécifique, mais un rx peut être glucurono-conjugué par plusieurs enzymes. V ou F?
V, grâce à la redondance!
Chaque enzyme est retrouvé dans un groupe de tissu qui lui est spécifique. Chaque tissu est spécialisé, contenant ainsi 1 enzyme qui lui est propre. V ou F?
F
Chaque enzyme est retrouvé dans un groupe de tissu qui lui est spécifique, mais chaque tissu peut contenir plusieurs enzymes.
Quelle est la classe de rx qui sont d’excellents inhibiteurs de la glucuronidation?
Immunosuppresseurs
Certaines drogues peuvent agir sur l’expression des gènes UGT et induire la glucuronidation. On les appelle des ___
inducteurs
À part les inhibiteurs et inducteurs, les mutations génétiques influencent aussi la glucuronidation. V ou F?
V
Quelle est l’enzyme de l’élimination de la bilirubine?
UGT1A1
note* polymorphisme en 1A1*28 peut causer syndrome de Gilbert
Quelle est l’enzyme ayant le plus large spectre de substrats et qui, même lors de polymorphisme, conserve la même activité, contrairement au 1A1?
UGT2B7
En général, la glucuronidation est un mécanisme d’inactivation des rx, sauf pour 2 médicaments. Lesquels?
Morphine (avec le UGT2B7 spécifique, devient 50-100x plus actif)
Ezetimibe (besoin d’être glucuronylé pour être actif)
Il existe une sélectivité énantiomérique de la glucuronidation, par exemple pour l’oxazepam, qui est pharmacologiquement actif sous sa forme ___ (R ou S?)
S
Quelles sont les enzymes inverses de l’UGT? Elles enlèvent le group. glucuronide (déconjugation).
b-glucuronidases
Les dérivés glucuronides sont dans leur très grande majorité instables. Cependant, il existe des exceptions, comme pour les acyl-glucuronides. V ou F?
F, majorité stables, sauf pour acyl-glucuronides, qui tendent à faire des réarrangements moléculaires (cause des E2 idiosyncratiques)
Lesquels sont des réarrangements intermoléculaires? A) Hydrolyse systémique B) Transacylation C) Isomérisation D) Ouverture du sucre E) Glycation
B, E
Lors de l’hydrolyse systémique (réarrangement intramoléculaire), il y a perte spontanée du glucuronide et du cycle entérohépatique, diminution de la clairance plasmatique et modification de la fenêtre thérapeutique. V ou F?
V
L’isomérisation comporte une substitution nucléophile, ce qui veut dire que le glucuronide est attiré par des charges -, il accepte les e-. V ou F?
F, charges +, il donne des e-
Les isomères peuvent être résistants au b-glucuronidases. V ou F?
V
Le réarrangement intramoléculaire «ouverture du sucre» se fait à la suite de quel autre réarrangement intramoléculaire?
Isomérisation
note *
Ouverture du sucre forme des isomères acycliques.
La transacylation et la glycation sont 2 réarrangements intermoléculaires qui lient le rx à une protéine. Quelle est la différence entre les 2?
La glycation lie la protéine par l’intermédiaire du glucuronide, nécessitant d’abord une isomérisation et ouverture du sucre.
Quelles sont les 2 conséquences des réarrangements intermoléculaires?
Réactions immunitaires provoquant des immunocytopénies car non reconnu par le soi
Toxicité hépatique/rénale/intestinale
Conséquences - réarrangements intermoléculaires
Pourquoi le zomepirac (AINS) a été retiré du marché en 1983?
Chocs anaphylactiques
Dans les réactions de sulfatation, qui est le
a) co-substrat
b) enzyme
a) PAPS : 3-phosphoadenosine-5-phosphosulfate
b) sulfotransférase
La concentration du PAPS n’est jamais facteur limitant pour la sulfatation des rx. V ou F?
exam
F, souvent limitant
Les UGT sont localisés dans le RE, mais où sont localisés les SULT?
cytoplasme
Quelles sont les 3 familles de SULT humaines?
SULT1, SULT2, SULT4
Les SULT sont localisés au foie et a/n GI comme les UGT, mais en plus, ils se trouvent aussi dans le cerveau. V ou F?
V
A) phénol sulfotransférases
B) hydroxystéroïdes sulfotransférases
C) sulfotransférases cérébrales
1) SULT1
2) SULT2
4) SULT4
A1, B2, C4
Voici les 4 sous-familles de SULT1 A) SULT1A B) SULT1B C) SULT1C E) SULT1E
1) sulfatation des group hydroxyles, monoamines, phénoliques
2) estrogènes
3) dopamine et hormones thyroïdiennes
4) group hydroxylamines
A1, B3, C4, E2
Bien que considérée comme voie d’élimination, la sulfatation aboutit parfois à la production de ___ ___ :
Formation de liaisons covalentes ___ aux ___
___ du transport hépatobiliaire résultant en cholestase
Formation de liaisons covalentes à ___
Bioactivation de ___
toxines hépatiques inactivantes aux protéines inhibition l'ADN prodrogues
Quel est l’inhibiteur de l’incorporation intracellulaire de sulfate et de sa conversion en PAPS?
Molybdate
La sulfatation est facilement inductible. Ce sont d’ailleurs les mêmes inducteurs que la glucuronidation (rifampine, phénobarbital, carbamazépine, fibrates, glucocorticoïdes). V ou F?
F, faiblement inductible, mais oui, ce sont les mêmes inducteurs, juste avec moins d’affinité
Si la sulfatation se fait par la sulfotransférase, par quelle enzyme se fait la dé-sulfatation?
sulfatase
Lesquels font partie de la glucuronidation?
a) faible affinité
b) faible capacité
c) réversible
d) grande concentration hépatique
e) limitant
f) rôle dans l’élimination de faibles doses
a, d
A) Sulfatation
B) Glucuronidation
1) cycle entérohépatique
2) cycle futile
A2
A) SULT1A11
B) SULT2B151
1) faible activité
2) haute activité
A2, mais si les 2 ont la mutation *1
Dans la réaction de conjugaison à la glutathione, quel est
a) le co-substrat
b) l’enzyme
a) glutathione (tripeptide)
b) gluthatione-s-transférase
Contrairement à la glucuronidation et la sulfatation, quel est le but de la conjugaison à la glutathione?
protéger les macromolécules cellulaires des composés électrophiles
A) Glucuronidation
B) Sulfatation
C) Conjugaison à la glutathione
1) substrat électrophile, co-substrat nucléophile
2) substrat nucléophile, co-substrat électrophile
AB2, C1
La conjugaison à la glutathione se distribue a/n des tissus GI, mais de quel autre organe aussi?
poumons
Quelles sont les 2 sous-familles des 20 glutathione-s-transférases?
cytoplasmiques
microsomales
La conjugaison à la glutathione a une faible variété de molécules étant donné sa spécialisation. V ou F?
F, grande variété
Glutathione-s-transférase
A) cytoplasmique
B) microsomale
1) conjugaison des rx
2) métabolisme leucotriènes et prostaglandines
A1
Quelle est la principale enzyme pour la conjugaison à la glutathione des rx? Elles métabolisent les petites molécules hydrophobes.
GSTA1-1
Les GST insolubles peuvent fonctionner sous forme de dimères : homodimères ou hétérodimères. V ou F?
F, solubles
De nombreux polymorphismes sont connus pour les GST, mais leur implication dans le métabolisme des rx n’est pas établi. V ou F?
V
GST - 4 inducteurs et 1 inhibiteur
agents alcalins
glitazones
voie d’oxydation
mêmes inducteurs que UGT/SULT (rifampine, phénobarbital, carbamazépine, fibrates, glucucorticos)
Quels sont les 3 atomes pouvant être impliqués dans les méthyltransférases?
O N S
Quel neurotransmetteur n’est pas contrôlé chez les patients atteints de Parkinson?
dopamine
Quel est le principal tx des sx moteurs du Parkinson?
lévodopa (précurseur de la dopamine)
Pour les Parkinsoniens, la capacité de la COMT à faire réagir la lévodopa diminue. V ou F?
F, augmente : le COMT inactive le lévodopa en 3-OMD en bloquant la voie lévodopa»dopamine par la decarboxylase
Quels sont les 2 inhibiteurs de la COMT?
entacapone (Comtan)
tolcapone
Lesquels de ces facteurs inhibent le métabolisme?
a) rifampine, phénobarbital
b) cimétidine, kétoconazole
c) millepertuis (psn)
d) dong quai (psn)
e) pamplemousse
f) tabac
g) ail, citron
h) alcool régulièrement
b, d, e
Quels sont les 2 récepteurs nucléaires qui protègent les cellules contre les xénobiotiques en induisant les CYP et les enzymes de conjugaison, résultant d’une xénoprotection pour contrer les toxines?
CAR et PXR
Voici les autres récepteurs contrôlant les enzymes de phase 2 :
A) AhR
B) Nrf2
C) PPAR
1) médiateurs des fibrates alpha et des TZDs gamma
2) récepteur aux aryl-hydrocarbures et aux flavonoïdes
3) contrôleur du stress oxydatif
A2, B3, C1
Les UGT ne sont pas des enzymes microsomales. V ou F?
F
La liaison du PAPS sur la molécule acceptrice implique un lien bêta. V ou F?
F, liaison du glucuronide
Avec quel groupement peut-on faire des réarrangements moléculaires? A) OH B) COOH C) NH2 D) NHOH E) SH
B
Sulfatation
A) Formation de liaisons covalentes aux protéines
B) Inhibition de transport hépato-biliaire
C) Formation de liaisons covalentes à l’ADN
D) Bioactivation de prodrogues
1) Minoxidil
2) phénacétine-sulfate
3) troglitazone-sulfate
4) tamoxifen-sulfate, safrole-sulfate
A2, B3, C4, D1
