CYP450 Flashcards
Par où passe le rx chronologiquement? A) foie B) intestin C) estomac D) veine porte hépatique E) veines mésentériques F) circulation systémique
C, B, E, D, A, F
La biotransformation est le processus par lequel une ___ transforme chimiquement un médicament en ___
enzyme
métabolite
Dans quelles cellules se passe-t-il bcp de biotransformation?
Hépatocytes
Dans quelle organelle des hépatocytes retrouve-t-on la majorité des enzymes responsables de la biotransformation médicamenteuse?
RE lisse
Les réactions de phase 1 sont
a) anaboliques
b) cataboliques
b
En réaction de phase 1, le rx est transformé chimiquement de façon ___ par la création de nouveaux groupements fonctionnels plus ___ ou par modification d’un groupement.
irréversible
polaires / hydrosolubles
Les réactions d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse sont toutes des réactions de phase 1. V ou F?
V
A) Oxygénases
B) Transférases
1) réactions de phase 1
2) réactions de phase 2
A1
Les réactions de phase 1 forment des métabolites secondaires. V ou F?
F, primaires
Où sont majoritairement localisées les réactions d’oxydation?
Microsomes hépatiques
Les microsomes hépatiques contiennent plusieurs enzymes. Quelles sont les + importantes pour la biotransformation des rx?
CYP450
Le nom cytochrome P450 vient des propriétés spectrales de ___
l’hémoprotéine
Les CYP450 sont propres aux eucaryotes (85 espèces). V ou F?
F, aussi 20 procaryotes
Qui a le plus de CYP450?
a) animaux
b) plantes
c) champignons
d) bactéries
b
IMPORTANT
Tous les différentes familles de CYP450 ont le même mécanisme d’action catalytique des réactions d’oxydation. V ou F?
V, mais ils diffèrent dans la spécificité de leur substrat qui est déterminée par le site de fixation de l’isoenzyme
2 rx biotransformés sélectivement par 2 isoenzymes différentes pourraient être métabolisés par la même réaction oxydative. V ou F?
V
Un rx ne peut pas être hydroxylé à différentes positions (régiosélectivité) par différentes enzymes. V ou F?
F
Combien de familles de CYP450 sont impliquées dans le métabolisme de xénobiotiques chez les mammifères?
4
Chaque famille et sous-famille de CYP possèdent des propriétés biochimiques spécifiques (substrats, inducteurs, inhibiteurs). V ou F?
V
Quelle protéine individuelle de CYP est présente chez tous les animaux?
CYP450 2E1
Donnez un exemple de
a) famille
b) sous-famille
de CYP
a) CYP1
b) CYP1A
Le principe de nomenclature réside dans le % d’homologie de ______ des différentes isoenzymes qui sont exprimées par une superfamille de gènes.
la séquence des acides aminés
Il y a plusieurs familles de protéines dans cette superfamille génétique que sont les CYP, mais les ___ premières regroupent les isoenzymes du CYP450 impliquées dans la ______ chez l’humain et mammifères.
4
biotransformation des rx
Quel est le % d’homologie de la séquence d’acides aminés d’une même
a) famille
b) sous-famille
a) 40%
b) 55%
Qu’est-ce qui est particulier avec le CYP450
a) 3A7 ?
b) 3A43 ?
a) présent slmt chez les bébés de moins de 1 an, ce CYP deviendra un 3A4
b) présent slmt chez les hommes (prostate, faible activité d’hydroxylation de la testostérone)
Classer en ordre décroissant de proportion dans les microsomes hépatiques humains les CYP ci-bas. A) 1A2 B) 2A6 C) 3A4/3A5/3A7 D) 2C8/2C9/2C18 E) 2C19 F) 2D6 G) 2E1
C » D » A » G » B = E = F
Quels sont les 6 principaux CYP responsables du métabolisme des rx? 1A1 - 1A2 - 2A6 - 2A7 2B6 2C8 - 2C9 - 2C10 - 2C17 - 2C19 2D6 2E1 2F1 3A4 - 3A7 - 3A43 4A9 - 4B1
1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4
Quel est le CYP qui a le plus grand indice de variabilité?
a) 1A2
b) 2A6
c) 3A4
d) 2C
e) 2C19
f) 2D6
g) 2E1
f
Quel est le CYP qui métabolise le plus de rx ET qui est en plus grande qtée?
a) 1A2
b) 2A6
c) 3A4
d) 2C
e) 2C19
f) 2D6
g) 2E1
c
Qu’est-ce qui est la source importante de variabilité interindividuelle du métabolisme des rx?
Polymorphisme génétique
Comment peut-on prédire les réactions indésirables et optimiser l’efficacité des thérapies médicamenteuses en ce qui concerne les enzymes responsables du métabolisme (2)?
Pharmacogénétique
Génotypage-phénotypage
Les mutations dans les gènes P450 diminuent ou annulent carrément l’activité enzymatique. V ou F?
F, peut aussi augmenter l’activité
Pour la plupart des allèles variants, l’importance fonctionnelle reste encore à être déterminée. La fréquence des allèles semblent être liée à l’origine ethnique. V ou F?
V
Un métabolisateur rapide possèdent plus de copies gènes que la normale. L’action des cytochromes étant plus efficace, l’effet du rx disparait après un certain temps, il ne s’accumule pas. V ou F?
F, raisonnement logique, mais à la base, un métabolisateur rapide est normal
Un métabolisateur peut être ultra rapide pour quel cytochrome seulement?
CYP450 2D6
Def
a) Spécificité pour un rx
b) Puissance à métaboliser
a) affinité
b) capacité
Un rx est métabolisé plus rapidement par une enzyme qui a une grande capacité et une grande affinité. V ou F?
F, ne peut pas être les 2, il a soit une haute capacité ou une haute affinité.
À faible concentration, un rx est métabolisé par une enzyme…
A) forte affinité, faible capacité
B) forte capacité, faible affinité
Cette enzyme sera l’enzyme primaire de métabolisme.
A
Quel CYP métabolise les hydrocarbures aromatiques et est retrouvé dans les tissus extra-hépatiques surtout lorsque induits?
1A1
Quelle groupe de personnes ont plus de 1A1? À part pour ces gens, ce CYP est très peu présent dans l’organisme.
fumeurs
Quels CYP (2) sont carcinogènes lorsque induits?
1A1 et 1A2
1A2 - 4 inhibiteurs puissants
Fluvoxamine
Ciprofloxacine
Mexilétine
Propafénone
Dans la sous-famille 2A, lequel est le seul impliqué dans la biotransformation de certains rx? Entre autres la coumarine, nicotine et acide valproïque.
a) 2A6
b) 2A7
c) 2A13
a
2A6 - 2 inducteurs (familles de rx)
corticostéroïdes
barbituriques
Quelle est la sous-famille la plus complexe chez l’humain et est seconde en importance, représentant 15-20% des enzymes totales du foie?
2C
Des polymorphismes génétiques ont été identifiés pour 2 d’entre eux, qui sont donc plus visés par les rx. Lesquels?
a) 2C8
b) 2C9
c) 2C18
d) 2C19
b, d
Les substrats des isoenzymes 2C sont des composés qui ont des propriétés basiques. V ou F?
F, acides
2C9 - 4 inhibiteurs puissants et 1 inducteur
Ritonavir
Sulfaphénazole
Fluconazole
Fluvoxamine
Rifampicine
Pour la sous-famille 2C, c’est 1 Asiatique sur 5 qui est métabolisateur lent. V ou F?
V
2C19 - 2 inhibiteurs puissants - 1 inducteur
Fluvoxamine
Ticlopidine
Rifampicine
Lequel est le seul membre exprimé chez l’humain, les autres étant des pseudogènes non fonctionnels?
A) 2D6
B) 2D7
C) 2D8
A
Lequel se retrouve a) SEULEMENT dans le foie? b) Presqu'exclusivement au foie? 1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4
a) 1A2
b) 2E1
Les substrats du 2D6 sont des produits ___ à caractère ___(acide/basique?) dont la fonction ___(1) doit être ionisée au pH physiologique
aminés
basique (contrairement aux 2C qui sont acides)
À combien de angströms d’un atome d’azote (responsable de la fixation) le site métabolique des substrats du 2D6 doit être situé?
5 à 7
Quelles sont les 2 molécules utilisées pour phénotyper l’activité du 2D6?
Débrisoquine
DM / dextrométhorphane
2D6 - 7 inhibiteurs puissants et 6 inhibiteurs puissants à modérés
Quinidine Ritonavir Fluoxétine Norfluoxétine Paroxétine Bupropion Cimétidine
Sertraline Quinine Pimozide Ticlopidine Terbinafine Fluvoxamine
Il n’y a toujours aucun inducteur connu pour le 2D6 à ce jour. Un individu UEM au 2D6 est donc nécessairement génétique (non induite). V ou F?
V
Le 2E1 ne métabolise que les molécules de ___ poids moléculaire. Les facteurs environnementaux font ___ varier l’activité de cette enzyme.
faible
beaucoup
Une consommation d’alcool chronique est un inhibiteur ou un inducteur du 2E1 ?
inducteur
2E1 - 3 inhibiteurs et 4 inducteurs
alcool non chronique
disulfiram
isoniazide (1ère dose)
alcool chronique
isoniazide (reg)
obésité
diabète non contrôlé
Peu de variations interindividuelles dans la qtée et l’activité enzymatique du 3A ont été rapportés. V ou F?
F
Quel CYP active métaboliquement l’aflatoxine B1 et d’autres pro-carcinogènes (bien qui moins carcinogène que 1A2) ?
3A4
Le 3A43, présent slmt à la prostate, est impliqué dans la biotransformation des rx. V ou F?
F
3A4 - 6 inhibiteurs puissants et 6 inducteurs (dont 3 familles de rx)
Kétoconazole Ritonavir Clarithromycine Diltiazem Norfluoxétine Néfazodone
Anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne) Barbituriques Corticostéroïdes Phénobarbital Rifampicine Millepertuis
Sous quelle concentration un inhibiteur est qualifié de puissant?
2 uM
Les CYP4 métabolisent essentiellement les ___ ___ et les ___. Elles sont ___ impliquées dans la biotransformation des rx.
Q : quel autre classe d’enzyme métabolise les leucotriènes et les prostaglandines?
acides gras
prostaglandines
PAS
Q : GST microsomales (glutathion-s-transférase)
CYP4 - 1 famille d’inducteurs
Agents hypolipémiants de type fibrates
Les réactions de phase 2 sont des réactions de ___.
Leurs réactions synthétiques de conjugaison se font à l’aide d’enzymes ___.
Ce sont des réactions ___(réversibles/irréversibles?) qui forment des métabolites ___.
détoxication
transférases
réversibles
secondaires
Nommer la plus importante famille de transférases responsable des réactions de phase 2.
UGT
uridine 5’ diphosphate glucuronosyltransférase
Où se trouve les UGT (famille de transférases des réactions de phase 2) a/n cellulaire?
au RE
Tout comme les CYP, les UGT n’ont pas de spécificité de substrats et sont susceptibles aux inhibitions et inductions. V ou F?
V
Quelles sont les 2 sous-familles d’UGT impliquées dans le métabolisme des rx?
UGT1A
UGT2B
Quels CYP ont une faible affinité et forte capacité?
a) 1A2
b) 2C9
c) 2C19
d) 2D6
e) 3A4
a et e
1) réactions de phase 1
2) réactions de phase 2
A) rend les molécules plus grosses
B) rend les molécules plus petites
A2
A) Métabolise presque uniquement au foie mais retrouvé dans d’autres tissus aussi
B) Métabolise au cerveau, prostate, coeur, moelle épinière
C) Retrouvé exclusivement au foie
D) Retrouvé dans la muqueuse intestinale, poumons, utérus, reins, foie, placenta et autres
1) 1A2
2) 2C9, 2C19
3) 2D6
4) 3A4
A2, B3, C1, D4
Plus de polymorphismes pour
A) les Asiatiques
B) les Caucasiens
C) les Africains
1) 2C
2) 2D6
3) 3A4
A1, B2, C3
