Puryny i pirymidyny Flashcards
Jakie jest znaczenie metabolizmu nukleotydów purynowych i pirymidynowych?
- Udział w przemianach energetycznych (głównie ATP, ale również GTP, UTP,
CTP). - Przekazywanie informacji genetycznej (Podstawowe składniki RNA i DNA)
- Składniki koenzymów NAD, NADP, FAD, CoA, metabolity B12
- Regulacja metabolizmu wewnątrz komórki: cAMP, cGMP– jako drugi
posłaniec; ATP i AMP jako efektory allosteryczne; GTP jako ligand białek G. - Regulacja zewnątrzkomórkowa metabolizmu i funkcji komórki: ADP,
adenozyna, ATP i UTP. - Składniki aktywnych metabolitów: SAM, PAPS, UDP-glukoza, CDP-cholina.
- Analogi metabolitów nukleotydów są lekami wpływającymi na
przemiany nukleotydów lub receptory purynergiczne w leczeniu
chorób nowotworowych, autoimmunologicznych, sercowo-
naczyniowych, infekcji wirusowych i po tansplantacjach - Pochodne puryn są obecne w pokarmie i napojach (kofeina,
teofilina)
przez jakie narządy jest wydalany kwas moczowy?
nerki 75%
jelita 25%
jakie są poszczególne etapy rozkładu nukleotydów z pokarmu?
1) nukleoproteiny -> kwasów nukleinowych + kwasy azotowe
E: enzymy proteolityczne
2) kwasy nukleinowe -> nukleotydy
E: nukleazy i fosfodiesterazy
3) nukleotydy -> nukleozydy + jonu fosforanowe
E: nukleotydazy i fosfatazy
4) nukleozydy + fosforany -> wolne zasady + rybozylo-1-fosforany
E: fosforylaza nukleozydowa
5) wolne zasady -> kwas moczowy
E: oksydoreduktaza/dehydrogenaza ksantynowa
jaki enzym katalizuje przemianę AMP/GMP do adenozyny/guanozyny?
5’-nukleotydaza fosfataza alkaliczna
jaką reakcję katalizuje dezaminaza adenozynowa?
adenozyna -> inozyna
woda uwalnia jon NH4+
jaką reakcję katalizuje fosforylaza nukleozydowa puryn?
inozyna -> hipoksantyna
guanozyna –> guanina
dodawane jest Pi a uwalniane rybozo 1-fosforan
jakie reakcje (2) katalizuje oksydoreduktaza ksantynowa?
1) hipoksantyna -> ksantyna
H2O+O2/NAD+ –> H2O2/NADH+H+
2) ksantyna -> kwas moczowy
H2O+O2/NAD+ –> H2O2/NADH+H+
jaki jest inhibitor oksydoreduktazy ksantynowej?
allopurinol
jakie jest główne źródło puryn i pirymidyn w komórkach?
synteza w organizmie
Puryny czy pirymidyny są wykorzystywane z pokarmu?
pirymidyny
czy puryny i pirymidyny są magazynowane w organizmie?
nie
Co się dzieje z purynami i pirymidynami które nie są wykorzystywane w komórce?
są reutylizowane, szczególnie puryny
Czy katabolizm puryn jest wykorzystywany w procesach bioenergetycznych komórki?
nie
w jakich komórkach zachodzi synteza de novo nukleotydów purynowych?
wątroba i komórki szybko dzielące się
jakie jest źródło nukleotydów purynowych w większości komórek (bez hepatocytów i tych szybko dzielących się)?
Przede wszystkim synteza z gotowych prekursorów -> adenozyny i hipoksantyny
Synteza puryn de novo jest mało aktywna w większości komórek
Jakie procesy metabolizmu nukleotydów są hamowane przez leki przeciwnowotworowe (antymetabolity hamujące podział komórek)?
- reutylizacja
- synteza de novo
jakie są prekursory syntezy de novo nukleotydów?
- aminokwasy: glicyna, glutamina, asparaginian
- CO2
- N10-formylotetrahydrofolian/aktywny mrówczan
jakie są główne szlaki syntezy nukleotydów purynowych?
- fosforylacja adenozyny
- reutylizacja zasad purynowych
- synteza puryn de novo
funkcje PRPP
- synteza puryn i pirymidyn de novo
- reutylizacja zasad purynowych i pirymidynowych
- synteza NAD+ i NADP+
rozwiń PRPP
5-fosforybozylo 1-pirofosforan
z jakiego związku syntezowane jest PRPP?
rybozo 5-fosforan
intermediat szlaku fosfopentozowego
napisz reakcję powstawania PRPP z rybozo 5-fosforanu
rybozo 5-fosforan -> PRPP
E: syntetaza PRPP
nakład ATP –> AMP
wymagane Mg2+
jakie są inhibitory syntetazy PRPP?
ATP
AMP
GMP
IMP
NAD+
do jakiego związku na początku jest przekształcane PRPP podczas syntezy:
A. nukleotydów purynowych
B. pirymidynowych?
A. IMP/kwas inozynowy/monofosforan inozyny
B. UMP/monofosforan urydyny
Jaka jest różnica w syntezie IMP a UMP?
Podczas syntezy IMP kolejno do PRPP dodawane są odpowiednie związki do azotów pierścienia PRPP.
Podczas syntezy UMP PRPP łączy się z kwasem orotowym, którego synteza zachodzi osobno z glutaminy.
Do czego może się przekształcić IMP (ostatecznie)?
ATP lub GTP
do czego może się przekształcić UMP?
do UTP a następnie do CTP przez dodanie grupy NH2 na glutaminie
Jakie są źródła at N do syntezy pierścienia purynowego?
glicyna
asparaginian
glutamina
aktywny mrówczan
jakie są źródła at C do syntezy pierścienia purynowego?
CO2
w jakiej reakcji z H4folianu odtwarzany jest N5,N10-metylenotetrahydrofolian?
seryna + H4folian -> glicyna + H2O + N5,N10-metylenotetrahydrofolian
E: hydroksymetylotransferaza serynowa
z czego składa się kwas foliowy?
- 6-metylopteryna
- reszta pteroilowa/kwas pteroilowy
- kwas glutaminowy
funkcje kwasu foliowego
- Bierze udział w syntezie puryn i pirymidyn
- Bierze udział w przemianie homocysteiny w metioninę
- Wskazana suplementacja folianem w przypadku zagrożenia powstaniem defektów
cewy nerwowej np. spina bifida - Leczenie niedokrwistości spowodowanej brakiem/niedoborem.
- Obniża stężenie homocysteiny we krwi
jakie są poszczególne etapy syntezy THF z kwasu foliowego? +enzym
1) kwas foliowy -> kwas dihydrofoliowy (DHF)
2) DHF -> THF/kwas tetrahydrofoliowy/H4folian
W przypadku obu reakcji:
E: reduktaza dihydrofolianowa
NADPH+H+ -> NADP+
jaki jest inhibitor kompetycyjny reduktazy dihydrofolianowej?
metotreksat
w leczeniu jakich chorób stosowany jest metotreksat?
- Leczeniu
nowotworów np.
- białaczek
- chłoniaków
- raka piersi - Leczeniu choroby
reumatycznej - Immunosupresji
co to jest fosforan pirydoksalu?
aktywna forma wit B6
w jakiej reakcji bierze udział fosforan pirydoksalu ważnej w kontekście biosyntezy nukleotydów?
reakcji przemiany THF za pomocą seryny
E: hydroksymetylotransferaza serynowa
Powstaje: N5,N10-metylenotetrahydrofolian
Do jakiej reakcji niezbędna jest wit B12?
homocysteina + N5,N10-metylenotetrahydrofolian-> metionina + THF
E: synteza metioniny
co to MTHFR?
Reduktaza N5, N10-metylenotetrahydrofolianowa
enzym przekształcający N5,N10-metyleno-H4 folian do N5-metylo-H4 folianu
Niedobór folianów i obniżona aktywność (brak aktywności) MTHFR mogą
zwiększać ryzyko rozwoju…?
- wad płodu (uszkodzenie cewy nerwowej)
- chorób sercowo-naczyniowych
- chorób neurodegeneracyjnych
- nowotworów
jaką reakcję katalizuje Amidotransferaza
glutamylo-PRPP?
PRPP + glutamina + H2O-> 5-Fosfo-β-D-rybozyloamina + glutaminian +PPi
jakie są inhibitory Amidotransferaza
glutamylo-PRPP?
AMP
GMP
IMP
w jakich komórkach jest wysoka aktywność aminotransferazy glutamylo-PRPP, a w jakich niska?
wysoka: wątroba
niska: mózg, serce, mięśnie
brak aktywności: erytrocyty i wielojądrzaste leukocyty (wykorzystują puryny syntezowane w innych narządach)
jak aktywowana jest a jak dezaktywowana amidotransfreaza glutamylo-PRPP
Depolimeryzacja -> aktywacja (poprzez PRPP)
polimeryzacja –> dezaktywacja (poprzez nukleotydy purynowe: AMP, GMP, IMP)
co to SAICAR? (enzym)
Syntetaza bursztynylokarboksyamido-
rybozylo-5-fosforanowa
jaką reakcję katabolizuje SAICAR?
Aminoimidazolokarboksylanorybozylo-5-fosforan -> Aminoimidazolobursztynylokarboksy
amidorybozylo-5-fosforan
(SAICAR)
zużywa ATP -> ADP i Pi
Dołącza asparaginian i odłącza H2O
jaką reakcję katabolizuje liaza SAICAR?
SAICAR -> Aminoimidazolokarboksy-
amidorybozylo-5-fosforan
(AICAR)
UWALNIA SIĘ FUMARAN (reakcja anaplerotyczna)
jaką reakcję katalizuje syntetaza adenylobursztynianowa? + enzym
IMP –> adenylobursztynian
dodawany jest ASPARAGINIAN
GTP –> GDP i Pi
w jaki poboczny związek może się przekształcać adenylobursztynian?
bursztynyloadenozyna/SAdo
jaką reakcję katabolizuje liaza adenylobursztynianowa (liaza SAICAR)?
adenylobursztynian -> AMP
uwalniany jest FUMARAN
jak dalej przekształcane jest AMP?
AMP -> ADP -> ATP
jaką reakcję katabolizuje IMPDH/ dehydrogenaza IMP?
IMP -> XMP (monofosforan ksantozyny)
dodawana jest H2O
NAD+ –> NADH+H+
Jak zachodzi przekształcenie XMP do GMP?
- ATP–>AMP+PPi
- glutamina –> glutaminian
jak dalej przekształcane jest GMP?
GMP -> GDP -> GTP
jaki jest ogólny schemat reutylizacji zasad?
zasada + PRPP –> NMP + PPi
jakie reakcje katabolizuje enzym Fosforybozylotransferaza hipoksantynowo/guaninowa (HGPRT)?
A. hipoksantyna + PRPP → IMP + PPi
B. guanina + PRPP → GMP + PPi
jaką reakcję katabolizuje enzym Fosforybozylotransferaza adeninowa (APRT)?
adenina + PRPP → AMP + PPi
co się dalej dzieje z IMP powstałym z rozkładu hipoksantyny przez HGPRT?
tworzy się z niego ATP lub GTP
co się dalej dzieje z GMP powstałym z rozkładu guaniny przez HGPRT?
tworzy się GTP
co się dalej dzieje z AMP powstałym z rozkładu adeniny przez HGPRT?
tworzy się ATP
napisz reakcję fosforylacji adenozyny
adenozyna (deoksyadenozyna) + ATP –>AMP(dAMP) + ADP
E: kinaza adenozynowa
jaka jest wartość Km kinazy adenozynowej?
niska wartość (mikromole)
jak hamowana jest kinaza adenozynowa?
nadmiarem substratu
na czym polega cykl adenozynowy?
sprzężenie dwóch reakcji
adenozyna –> AMP (nakład ATP; E: kinaza adenozynowa)
AMP –> adenozyna (H2O –> Pi; E: 5’-nukleotydaza)
Gdzie funkcjonuje cykl adenozynowy?
Cykl ten funkcjonuje niemal we wszystkich komórkach.
jaka jest funkcja cyklu adenozynowego?
Służy zwiększeniu produkcji adenozyny w warunkach stresu.
Agonista receptorów P1
(A1, A2a, A2b, A3)
jaką reakcję katabolizuje reduktaza rybonukleotydowa?
NDP/difosforan rybonukleozydu –> dNDP/difosforan detoksyrybonukleozydu
odłączana jest H2O
utleniana jest tioredoksyna lub glutaredoksyna
przez jaki enzym z powrotem redukowana jest tioredoksyna lub glutaredoksyna?
Reduktaza tioredoksyny lub glutaredoksyny
NADPH+H+ –> NADP+
kiedy jest aktywny kompleks enzymów: Reduktazy
rybonukleotydowej i reduktazy tioredoksyny lub glutaredoksyny?
Kompleks enzymów aktywny, gdy komórki aktywnie syntetyzują DNA w okresie poprzedzającym podział komórki.
na czym polega cykl nukleotydów purynowych?
AMP –> IMP (E: dezaminaza AMP; H2O –> NH4+)
IMP –> adenylobursztynian (E: syntetaza adenylobursztynianowa; dodawany asparaginian; GTP–>GDP+Pi)
adenylobursztynian –> AMP (E: liaza adenylobursztynianowa; odłączany fumaran)
gdzie funkcjonuje cykl nukleotydów purynowych?
tylko w mm szkieletowych
jaka jest funkcja cyklu nukleotydów purynowych?
Stabilizuje ładunek energetyczny adenylanów komórki w czasie intensywnej pracy. Dostarcza fumaranu do cyklu Krebsa (reakcja anaplerotyczna).
jaka reakcja cyklu nukleotydów purynowych jest najbardziej aktywna podczas intensywnego wysiłku?
AMP –> IMP
wydzielane jest dużo NH4+
jakie reakcje cyklu nukleotydów purynowych jest najbardziej aktywna podczas spoczynku?
IMP -> adenylobursztynian -> AMP (-> ADP -> ATP)
jaka jest norma kwasu moczowego we krwi (mikromol/l; mg/dl)?
180-420 µmol/l
3-7 mg/dl
Hiperurykemia pierwotna
- defekt nerkowego systemu transportującego kwas moczowy (bez zwiększonej
syntezy kwasu moczowego) (90%) - Defekt jelitowego systemu transportującego kwas moczowy (bez zwiększonej
syntezy kwasu moczowego) (>1%) - genetycznie uwarunkowane defekty prowadzące do zwiększonej syntezy puryn
(10%)
Hiperurykemia wtórna
- rozpad komórek po podaniu cytostatyków czy radioterapii
- choroby nerek
- zwiększony rozpad ATP (wysiłek, padaczka, zaburzenia oddychania)
- podawanie leków immunosupresyjnych – cyklosporyny
- nadmierne spożycie alkoholu → [AMP] wzrasta→ → [kwas moczowy] wzrasta
- genetycznie uwarunkowane defekty – niedobór glukozo 6-fosfatazy → [G 6-P] wzrasta→
[PRPP] wzrasta→ [nukleotydy purynowe] wzrasta → [kwas moczowy] wzrasta
Hiperurykemia z powodu zwiększonej produkcji
- genetycznie uwarunkowane defekty prowadzące do zwiększonej syntezy puryn
- Wtórnie przyspieszony katabolizm puryn
Hiperurykemia z powodu upośledzonego wydalania
- Defekt wydalania nerkowego (pierwotny lub wtórny)
- Defekt wydalania jelitowego
jaki enzym hamuje allopurinol?
oksydoreduktazę ksantynową/XOR
jak działa allopurinol?
związek (lek) hamujący powstawanie
kwasu moczowego → obniżający stężenie kwasu
moczowego we krwi
jak leczona jest ostra hiperurykemia spowodowana intensywną chemoterapią?
Możliwość zapobiegania – podawanie urikazy (PEG-urikazy)
kwas moczowy + O2 + H2O -urikinaza-> kwas 5-hydroksymoczowy + H2O2 -urikinaza-> allantoina + CO2
Genetycznie uwarunkowane defekty przemian purynowych:
- Niedobór mięśniowej deaminazy AMP
- Niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo/guaninowej (HGPRT) –
całkowity brak - zespół Lesh-Nyhana, niedobór częściowy - Niedobór deaminazy adenozyny
- Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych
- Niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej (APRT)
- Niedobór liazy adenylobursztynianowej
- Nadaktywność syntetazy PRPP
- Niedobór oksydoreduktazy ksantynowej
Niedobór deaminazy adenozyny (ADA)
- ciężki złożony niedobór odporności immunologicznej (SCID)
- nagromadzenie się adenozyny i deoksyadenozyny –> spadek aktywności reduktazy rybonukleotydowej –> spadek proliferacji limfocytów B i T
- apoptoza limfocytów
jak leczy się niedobór deaminazy adenozyny (ADA)?
a) Podawanie ADA – domięśniowe iniekcje PEG-ADA
b) Terapia genowa: transfekcja komórek in vitro
Niedobór fosforylazy nukleozydowej puryn
- gromadzenie się guanozyny i deoksyguanozyny –> spadek aktywności reduktazy rybonukleotydowej –> spadek proliferacji limfocytów T
- przewlekłe nawracające zakażenia
Specyficzność narządowa i komórkowa przemian purynowych:
- synteza „de novo”głównie w wątrobie a w innych narządach bardzo
ograniczona - katabolizm do adenozyny w kardiomiocytach, a dalej do hipoksantyny
w śródbłonku - katabolizm do hipoksantyny w narządach „obwodowych”, a do kwasu
moczowego w wątrobie i jelitach - cykl nukleotydów purynowych funkcjonuje głównie w mięśniach
szkieletowych - synteza SAM, PAPS głównie w wątrobie
czego inhibitorem jest kwas mykofenolowy?
dehydrogenazy IMP
czego inhibitorem jest heydroksymocznik?
reduktazy rybonukleotydowej
do czego stosowana jest 2-chlorodeoksyadenozyna?
lek przeciwnowotworowy – indukcja apoptozy
komórek nowotworowych
do czego stosowany jest dipirydamol?
stosowany w chorobie wieńcowej – inhibitor transportu
adenozyny przez błonę komórkową
do czego stosowany jest AICAr?
lek kardioprotekcyjny i przeciwcukrzycowy– prekursor syntezy
nukleotydów – zwiększa produkcję adenozyny, aktywator AMPK
do czego stosowany jest Isoprinosine?
zawiera inozynę – immunstymulant
do czego stosowana jest didanozyna?
hamowanie odwrotnej trankskryptazy wirusa HIV
do czego stosowany jest Clopidogrel?
antagonista płytkowych receptorów P2Y12
Leki wpływające na metabolizm nukleotydów purynowych:
Remdesivir
Molnupiravir (pochodna pirymidynowa)
Remdesivir
inhibitor zależnej od RNA polimerazy RNA wirusów RNA w tym
koronawirusów – lek przeciwko SARS-CoV-2
Molnupiravir (pochodna pirymidynowa)
wprowadza blędy w czasie
replikacji RNA wirusa
jaką reakcję katabolizuje kinaza NAD?
NAD+ –> NADP+
ATP–> ADP
jaki enzym jest stymulowany przy uszkodzeniu DNA?
PAPR-1
jaką reakcję katabolizuje PAPR-1?
NAD + białko –> białko ADP-rybozylowane + nikotynamid
jaką reakcję katabolizuje Sitr?
NAD –> nikotynamid + octan + deacetylowane białko
za pomocą jakiego związku nikotynamid przekształcany jest do N-metylonikotynamidu?
SAH –> SAM
w jakie związki przekształcany jest N-metylonikotynamid?
2PY/
N-metylo-2-pirydono
-5-karboksamid oraz 4PY/
N-metylo-4-pirydono
-3-karboksamid
co się dzieje z 2PY/
N-metylo-2-pirydono
-5-karboksamidem oraz 4PY/
N-metylo-4-pirydono
-3-karboksamidem?
wydalane z moczem
napisz reakcje przekształcania ryboflawiny/wit B2 do FAD
1) ryboflawina –> fosforan ryboflawiny/FMN/mononukleotyd flawiny
E: kinaa ryboflawiy
ATP –> ADP
2) FMN –> FAD/dinukleotyd flawinoadeninowy
E: pirotosforylaza FAD
ATP–> PPi
jakie są po kolei intermediaty syntezy CoA od pantotenianu?
pantotenian
4-fosfopantotenian
4-fosfopantotenylocysteina
4-fosfopanteteina
Defosfo-CoA
CoA
jaką reakcję katabolizuje kinaza pantoteninu?
pantotenian –> 4-fosfopantotenian
ATP –> ADP
jaką reakcję katabolizuje syntetaza fosfopantotenylocysteinowa?
4-fosfopantotenian + ATP + cysteina –> 4-fosfopantotenylocysteina + ADP + Pi
jaką reakcję katabolizuje dekarboksylaza
fosfopantotenylocysteinowa?
4-fosfopantotenylocysteina –> 4-fosfopanteteina + CO2
jaką reakcję katabolizuje pirofosforylaza defosfo-CoA?
4-fosfopanteteina + ATP –> Defosfo-CoA + PPi
jaką reakcję katabolizuje kinaza defosfo-CoA?
defosfo-CoA + ATP –> CoA + ADP
