INSULINA, GLUKAGON, AMYLINA GLP-1, GIP-1 Flashcards
jak ogólnie zmieniają się stężenia glukozy, insuliny i glukagonu po posiłkach?
po posiłku stężenie glukozy i insuliny wzrasta, z kolei stężenie glukagonu w czasie doby jest w miarę stałe
co wydzielają komórki alfa wysp Langerhansa trzustki?
glukagon
co wydzielają komórki beta wysp Langerhansa trzustki?
insulina i amylina
co wydzielają komórki delta wysp Langerhansa trzustki?
somatostatyna
jak zachodzi synteza insuliny?
1) preproinsulina, czyli polipeptyd złożony z łańcucha B, C, A (pojedynczy łańcuch aminokwasowy)
2) peptydaza odłącza sekwencję sygnałową i powstaje proinsulina (zachodzi to w cysternach ER)
3) tworzone są mostki disulfidowe
4) endopeptydaza karboksypeptydaza E odcina peptyd C
5) powstaje insulina wydzielana wraz z peptydem C do żyły wrotnej
co się dzieje z insuliną i peptydem c po wydzieleniu do żyły wrotnej?
1) trafiają do wątroby; peptydowi c nic się tam nie dzieje a insulina może wywołać efekt fizjologiczny, ulega degradacji, lub jest wydzielana do krążenia ogólnego
2) peptyd c i insulina w krążeniu ogólnym –> insulina dociera do tkanek docelowych takich jak mięśnie i tkanka tłuszczowa, a peptyd c jest markerem intensywności syntezy i wydzielania insuliny (oznaczanym w surowicy)
jakie jest stężenie glukozy we krwi które nie pobudza wydzielania insuliny?
5mM
w jakiej formie znajdują się cząsteczki insuliny wewnątrz komórek beta wysp Langerhansa trzustki?
w ziarnistościach sekrecyjnych
co się dzieje z glukoza która wnika do spoczynkowych komórek beta wysp Langerhansa trzustki? glukoza 5mM
glukoza wnika (GLUT2) i ulega przemianom bioenergetycznym komórki; powstaje ATP (ale nie jest go jakoś mega dużo) więc jest niski stosunek ATP/ADP –> kanały ASKC transportujące K+ na zewnątrz komórki są otwarte, a kanały VSCC transportujące Ca++ do komórki są zamknięte
co się dzieje z glukoza która wnika do aktywowanych komórek beta wysp Langerhansa trzustki? glukoza powyżej 5mM
glukoza wnika (GLUT2) i ulega przemianom bioenergetycznym komórki; powstaje ATP (dużo) więc jest wysoki stosunek ATP/ADP –> kanały ASKC transportujące K+ na zewnątrz komórki są zamknięte, a kanały VSCC transportujące Ca++ do komórki są otwarte –> powoduje to egzocytozę insuliny
co to jest ASKC?
kanał potasowy regulowany (blokowany) przez ATP - transportuje K+ na zewnątrz komórki
co to jest VSCC?
kanał wapniowy regulowany napięciem - transportuje Ca++ do wnętrza komórki
co to jest CSKC?
kanał potasowy regulowany Ca++
kiedy ASKC są otwarte?
przy stężeniu glukozy we krwi nie przekraczającym 100 mg/dL stosunek ATP/ADP utrzymuje otwarte ATP-zależne kanały potasowe; potencjał błonowy wynosi -70mV, insulina nie jest wydzielana
kiedy ASKC są zamknięte i jakie wtedy kanały są otwarte?
w odpowiedzi na rosnące stężenie glukozy, powodujące wzrost stosunku ATP/ADP, kanały potasowe zależne od ATP ulegają zamknięciu; następuje aktywacja kanałów zależnych od potencjału, a jony wapniowe napływają do komórki; wzrost stężenia jonów wapnia w komórce stymuluje sekrecję insuliny
jakie są efekty fizjologiczne insuliny?
1) zwiększony transport glukozy do komórek adipocytów i miocytów –> więcej GLUT-4 na powierzchni komórek
2) zwiększony metabolizm glukozy i synteza białek - efekty anaboliczne w narządach docelowych
3) zahamowanie rozkładu glikogenu i wzrost biosyntezy glikogenu a w konsekwencji zmniejszone uwalnianie glukozy do krwi
na jakie enzymy i translokatory wpływa insulina i jak?
1) GLUT4 zwiększa
2) glukokinaza zwiększa
3) syntaza glikogenu zwiększa
4) PFK-1 w wątrobie zwiększa
5) kompleks PDH w tkance tłuszczowej zwiększa
6) karboksylaza Acetylo-CoA w wątrobie i tkance tłuszczowej zwiększa
7) lipaza lipoproteinowa (LPL) zwiększa
8) fosforylaza glikogenu hamuje
9) HSL hamuje
jakie procesy są stymulowane przez insulinę?
1) transport glukozy do komórek - mięśnie i tkanka tłuszczowa
2) transport aminokwasów do komórek - mięśnie
3) lipogenezę - wątroba i tkanka tłuszczowa
4) syntezę glikogenu - wątroba i mięśnie
5) syntezę białek - wątroba i mięśnie
6) ekspresja genów
7) syntezę DNA
8) aktywność pompy Na+/K+
jakie procesy są hamowane przez insulinę?
1) lipoliza
2) glikogenoliza
3) glukoneogeneza
4) apoptoza
jak zachodzi aktywacja receptora insuliny IR?
1) konformacja nieaktywna - zahamowana aktywność kinazy tyrozynowej
2) dołączenie insuliny
3) zmiany konformacyjne podjednostek receptora
4) aktywacja kinazy tyrozynowej
5) autofosforylacja receptora
6) fosforylacja substratu receptora insuliny (IRS-1)
co się dzieje po fosforylacji substratu receptora insuliny IRS-1?
aktywowane jest PI3K, a następnie synteza
fosfatydyloinozytolo 3,4,5-trifosforanu (PIP2 –> PIP3) aktywatora kinazy białkowej (PDK-1),
aktywującej m.in. PKB oraz PKClambda
co robi aktywowane PKB?
aktywuje czynniki transkrypcyjne wpływające na metabolizm białek i glukozy
co robi aktywowane PKC lambda?
aktywuje czynniki transkrypcyjne wpływające na syntezę lipidów
za co odpowiadają aktywowane domeny wewnątrzkomórkowe receptora insuliny IR?
aktywują SHC, Grb2, SOS, Ras oraz fosforyzują Raf, Me 1/3 i MAP kinazę –> prowadzi to do wzrostu komórek i zwiększonego ich różnicowania
jak aktywowana PKB reguluje metabolizm wątroby?
spadek glukoneogenezy
wzrost glikogenogenezy
spadek glikogenolizy
jak aktywowana PKB wpływa na metabolizm m szkieletowych?
wzrost transportu glukozy
wzrost glikogenogenezy
wzrost syntezy białek
jak aktywowana PKB wpływa na metabolizm trzustki?
wzrost komórek beta wysp Langerhansa
wzrost wydzielania insuliny
jak aktywowana PKB wpływa na metabolizm adipocytów?
wzrost transportu glukozy
wzrost syntezy białek
wzrost lipogenezy
spadek lipolizy
co się dzieje z GLUT4 pod wpływem insuliny?
aktywacja IR –> IRS-1 –> PI3K –> PIP3 –> PDK-1 –> PKB –> fosforylacja AS160 do AS160-P (dzieje się to również pod wpływem AMPK) –> ekspresja GLUT4 na błonie komórkowej miocytów szkieletowych i adipocytów
jak wysiłek wpływa na gęstość GLUT4 na błonie komórkowej mm szkieletowych?
wysiłek –> więcej AMP –> aktywuje to AMPK –> fosforylacja AS160 do AS160-P –> więcej GLUT4 na błonie komórkowej miocytów –> zwiększony transport glukozy
ile wynosi mniej więcej okres półtrwania glukagonu?
5 min
co się dzieje z glukagonem we krwi?
1) trafia do tkanek i narządów docelowych
2) degradacja przez peptydazy krwi
3) degradacja w nerkach i wątrobie
jak modyfikowany jest preproglukagon w enterocytach?
łańcuch polipeptydowy składa się z ghicentyny, peptydu pośredniego 2 (IP2), peptydu podobnego do glukagonu 1 i 2 (GLP-1 i GLP-2); glicentyna jest prekursorem oksyntomoduliny oraz GRPP (peptyd trzustkowy powiązany z glicentyną)
jak glukagon ma wpływ bezpośredni na stężenie glukozy we krwi?
1) stymulacja rozkładu glikogenu
2) stymulacja glukoneogenezy
3) hamowanie glikolizy
–> wzrost stężenia glukozy we krwi
jak glukagon ma wpływ pośredni na stężenie glukozy we krwi?
1) stymulacja ketogenezy –> wzrost beta-hydroksymaślanu
2) stymulacja lipolizy –> wzrost WKT
jakie enzymy i tanslokatory są pobudzane i hamowane przez glukagon?
1) fosforylaza glikogenu aktywacja
2) karboksykinaza PEP aktywacja
3) FBP-aza 2 aktywacja
4) syntaza glikogenu hamowanie
5) PKF-1 hamowanie
6) kinaza pirogronianowa hamowanie
7) HSL (fosforylacja perylipin) w tkance tłuszczowej aktywacja
8) ACC wątroba i tkanka tłuszczową hamowanie
9) palmitoilotransferaza karnitynowa I w wątrobie aktywacja
jaki jest mechanizm działania glukagonu na komórki?
1) glukagon wiąże się z receptorem
2) białko Gs przyłącza się do cyklozy adenylanowej
3) tworzy się dużo cAMP
4) aktywacja PKA przez przyłączenie do niej cAMP
5) PKA fosforyzuje białka (w obecności Mg++) mające aktywność biologiczną
jakie białka są fosforyzowane przez PKA pod wpływem glukagonu?
1) jądrowe - zmiana aktywności transkrypcji poprzez wiązanie białek z sekwencją CRE zlokalizowaną w regionach promotorowych np. CREB
2) cytozolowe - zmiana aktywności metabolicznej komórki; wpływ na przemieszczanie białek w cytosolu
3) błonowe - zmiana przepuszczalności błon komórkowych dla jonów
jaki jest wpływ glukagonu na metabolizm hepatocytu ?
- spadek glikolizy
- wzrost glukoneogenezy
- spadek spadek glikogenogenezy
- wzrost glikogenolizy
- spadek lipogenezy
- wzrost utleniania kwasów tłuszczowych
jak regulowana jest aktywność ACC (karboksylaza Acetylocholina-CoA) przez glukagon i insulinę?
insulina pobudza fosfatazę ACC (defosforyluje ACC) –> powstaje forma aktywna ACC która zmienia acetylocholina-CoA do malonylo-CoA
glukagon aktywuje kinazę białkową A (fosforyzuje ACC) –> powstaje forma nieaktywna ACC
jaki jest wpływ na metabolizm przy niedoborze insuliny?
tak jakby działał sam glukagon:
- wzrost glikogenolizy
- wzrost glukoneogenezy
- wzrost ketogenezy
powoduje to zwiększenie stęż glukozy i ciał ketonowych we krwi
jak wygląda zmiany stężenia amyleny po posiłku?
zwiększa się do 4mM po ok godzinie po posiłku (wyjściowa wartość to ok 0,5 mM)
jakie jest efekt amyliny?
obniżenie popsiłkowego stężenia glukozy we krwi (efekt insulinopodobny) działa głównie na OUN
jakim nerwem jest przewodzony impuls pobudzający komórki beta trzustki do wydzielania amyliny?
nerw błędny
jaki charakterystyczny region posiada łańcuch polipeptydowy amyliny?
region odpowiedzialny za tworzenie złogów amyloidowych
jakie jest działanie amyliny na procesy organizmu?
1) obniża poposiłkowa wydzielanie glukagonu: glukagon ma istotny wpływ na wątrobową produkcję glukozy, w cukrzycy obserwujemy podwyższony poziom glukagonu
2) reguluje opróżnianie żołądka: szybkość opróżniania żołądka ma istotny wpływ na wczesny poposiłkowa wzrost glukozy
3) redukuje pobieranie pokarmu, reguluje masę ciała
jakie to są hormony inkretynowe?
hormony wydzielane przez narządy układu pokarmowego do krwi w odpowiedzi na obecność pokarmu w świetle układu pokarmowego (stymulują wydzielanie insuliny)
jakie to są hormony inkretynowe?
GIP - peptyd insulinoteopowy zależny od glukozy
GLP-1 - glukagonopodobny peptyd -1
jaki wpływ mają GIP i GLP-1 na komórki beta wysp Langerhansa trzustki?
- zależna od glukozy sekrecja insuliny
- indukcja proliferacji komórek
- oporność na apoptozę (zapobiegają apoptozie)
jaki wpływ ma GLP-1 na komórki alfa wysp Lanherhansa trzustki?
hamowanie sekrecji glukagonu w komórkach alfa
jakie komórki wydzielają GLP-1?
komórki endokrynne L w dystalnym jelicie krętym i okrężnicy
pod wpływem czego wydzielane jest GLP-1?
po wpływem spożycia pokarmu szczególnie bogatego w węglowodany i tłuszcze, sygnałów neurohumoralnych i endokrynnych takie jak leptyna
co hamuje wydzielanie GLP-1?
insulina
somatostatyna
galanina
jaki enzym przemiana aktywną formę GLP-1 do nieaktywnej?
DPP-4/ peptydaze dipeptydylowa-4
co hamuje DPP-4?
selektywne lub specyficzne inhibitory DPP-4 np. vildagliptyna –> obniżanie stężenia glukozy we krwi osób zdrowych i chorych na cukrzycę
gdzie w organizmie znajdują się receptory dla GLP-1?
trzustka, płuca
serce, nerki
żołądek, jelito
przysadka, skóra
nerw błędny oraz
kilka regionów mózgu
co jest agonistą receptora GLP-1 (GLP-1R)?
mimetyki - np. Exenatide i Liraglutide
(pacjenci z cukrzycą typu 2)
co ma decydujący wpływ na uwalnianie GIP?
szybkość absorpcji składników pokarmowych w jelicie, nie zaś sama obecność w nim pokarmu
co stymuluje wydzielenia GIP?
połykanie pokarmu szczególnie bogatego w tłuszcze
jakie komórki wydzielają GIP?
komórki endokrynne K w dwunastnicy i proksymalny jelicie czczym
co rozkłada aktywny GIP?
DPP-4
gdzie znajdują się receptory dla GIP/ GIPR?
trzustka, żołądek, jelito cienkie,
tkanka tłuszczowa, kora nadnerczy,
przysadka, serce, jądra, komórki
endotelium, kości, tchawica, śledziona,
tarczyca, grasica, płuca, nerki
niektóre obszary mózgu
u jakich pacjentów sekrecja GP jest niższa?
u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania
jakie są kryteria diagnostyki hipoglikemii?
hipoglikemia rozpoznawana jest przy obniżeniu stężenia glukozy w osoczu poniżej 70 mg/dL co odpowiada 3,9 mola/L niezależnie od wystąpienia objawów klinicznych
jakie są najczęstsze przyczyny hipoglikemii u cukrzyków?
1) większa dawka insuliny (przypadkowa lub celowa)
2) brak lub zbyt mały posiłek
3) większa dawka doustnych leków przeciwcukrzycowych (przypadkowa lub celowa)
4) zwiększony wysiłek fizyczny
5) spożycie alkoholu etylowego (alkohol hamuje glukoneogenezę)
jakie są czynniki ryzyka hipoglikemii u cukrzyków?
1) wiek - większe ryzyko występuje u dzieci i osób starszych
2) czas trwania cukrzycy - ryzyko wzrasta z czasem trwania choroby
3) sen - w przeciwieństwie do epizodów dziennych chory może nie rozpoznawać objawów zbliżającego się niedocukrzenia
4) choroby towarzyszące cukrzycy
5) leki wpływające na metabolizm glukozy
jakie są stopnie ciężkości hipoglikemii?
- hipoglikemia lekka - chory jest w stanie sam udzielić sobie pomocy (jest w pełnym kontakcie z otoczeniem)
- hipoglikemia umiarkowana (średniociężka) - chory nie jest w stanie sam udzielić sobie pomocy (kontakt z otoczeniem jest utrudniony)
- hipoglikemia ciężka - chory jest w stanie zagrożenia życia (występują głębokie zaburzenia świadomości, a czasami utrata przytomności)
jakie jest postępowanie przy hipoglikemii?
- Jeśli pacjent jest przytomny podać doustnie łatwo przyswajalne
węglowodany (zawierające glukozę) w ilości 0,3 g glukozy/1 kg m.c.)
kontrolując stężenie glukozy we krwi (zwykle 15-20 minut od
rozpoczęcia podawania glukozy). - Jeśli chory jest nieprzytomny (nie wolno niczego podawać doustnie)
należy podać domięśniowo glukagon i monitorować poziom glukozy po
15-20 minutach. Jeśli stężenie glukozy nie wraca do wartości
prawidłowych, a pacjent nie odzyskuje przytomności podajemy
glukagon ponownie. - Jeśli postępowanie opisane w punkcie 2 nie pomaga należy podać
glukozę dożylnie.
jak wygląda ketogeneza w cukrzycy?
dużo WKT wnika do wątroby –> tworzy się acylo-CoA –> on stymuluje CPT1 który transportuje acylo-CoA do mitochondrium –> przemiana do ciał ketonowych oraz szczawiooctanu –> ciała ketonowe idą do krwi a szczawiooctan zmienia się w fosfoenolopirogronian –> PEP zmienia się do glukozy –> glukoza leci do krwi
jak zachodzi lipoliza w cukrzycy?
zwiększona lipoliza -> brak antylipolitycznego działania insuliny
co się dzieje z CPT1 w cukrzycy?
zwiększony napływ WKT do wątroby i mitochondriów -> obniżone stężenie malonylo-CoA - ujemnego allosterycznego efektora CPT1 –> wzrost aktywności CPT1
co się dzieje z glukoneogenezą przy cukrzycy?
zwiększona glukoneogeneza co prowadzi do obniżenia stężenia szczawiooctanu niezbędnego do wiązania acetylo-CoA w reakcji katalizowanej przez syntazę cytrynianową
co się dzieje ze stężeniem acetylo-CoA przy cukrzycy?
zwiększone stężenie acetylo-CoA - substratu do biosyntezy ciał ketonowych –> ketonemia
jakie są kryteria diagnostyczne kwasicy ketonowej?
1) glikemia >250 mg/dL (>13,9mM)
2) pH krwi <7,3
3) stężenie wodorowęglanów w surowicy <15 mmol/L (15mM)
4) obecność ciał ketonowych w surowicy i moczu
5) luka anionowa - podwyższona (duża) luka anionowa (LA)
jakie są konsekwencje niedoboru insuliny?
śpiączka ketonowa/cukrzycowa –> głębokie/ciężkie zaburzenia metaboliczne; zaburzenia homeostazy wodno-elektrolitowej; zaburzenie równowagi kwasowo-zasadowej –> poważne zaburzenia świadomości
jakie są cechy charakterystyczne nieketonowego hiperglikemicznego zespołu hipermolalnego?
nieketonowy: brak/śladowe ilości ciał ketonowych we krwi, pH>7,3; stężenie wodorowęglanów w surowicy >15mM
hiperglikemiczny: glikemia powyżej 600 mg/dL
hipermolalny: hipernatremia >= 150mM; osmolalność >320mOsm/kgH2O
jakie są laboratoryjne kryteria diagnostyczne kwasicy mleczanowej?
- Podwyższone stężenie glukozy we krwi (ale może być prawidłowe w
niektórych przypadkach) - Obniżone pH krwi (pH poniżej 7,3)
- Obniżone stężenie wodorowęglanów (poniżej 10 mM)
- Podwyższona (wysoka) luka anionowa (powyżej 16 mM)
- Wysokie stężenie mleczanu we krwi (powyżej 5 mM)
Ponadto: - W normie stężenie sodu w surowicy (u alkoholików może być
obniżone) - Często notuje się zwiększone stężenie potasu w surowicy
u jakich pacjentów jest możliwe wystąpienie kasicy mleczanowej?
- z przewlekłą chorobą nerek
- leczonych dużymi dawkami metmorfiny (biguanidami)
jakie jest biochemiczne działanie metmofiny?
Metformina hamuje kompleks I łańcucha oddechowego
Glikoliza zachodzi w cytozolu, a utlenianie NADH w
mitochondriach –> Zahamowanie łańcucha oddechowego metforminą powoduje wzrost stężenia NADH wewnątrz mitochondriów. Wodory z
NADH są przenoszone przy udziale mostków do cytozolu i tam
redukują pirogronian do mleczanu.
jakie są zaburzenia metaboliczne w cukrzycy?
1) zmniejszenie wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe (głównie mięśnie szkieletowe i tkanka tłuszczowa)
2) wzrost glukoneogenezy - zahamowanie syntezy glikogenu, stymulacja glikogenolizy w wątrobie, prowadzi do hiperglikemii -> glikozurii -> diurezy osmotycznej –> odwodnienie
3) wzrost lipolizy w tkance tłuszczowej –> wzrost WKT –> wzrost ketogenezy w wątrobie -> ketonemia –> ketonuria i kwasica metaboliczna
jakie jest postępowanie przy cukrzycy typu 2?
1) metody niefarmakologiczne głównie dieta i regularny wysiłek fizyczny
2) metody farmakologiczne - zwykle leczenie metmorfiną
3) postępująca dysfunkcja komórek beta trzustki wymaga dołączania kolejnych leków hipoglikemicznych o różnych mechanizmach działania
jakie są najczęściej stosowane doustne leki w leczeniu cukrzycy typu 2?
- Metformina
- Pochodne sulfonylomocznika
- Agonisci receptora GLP-1
- Inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4)
- Inhibitory transportera sodowo-glukozowego typu 2
(inhibitory SGLT-2) - Agoniści receptora PPAR γ (glitazony, np. pioglitazon)
- Inhibitory enzymów trawiących węglowodany (akarboza
– inhibitor α – glukozydazy rąbka szczoteczkowego jelita)
jakie są skutki długotrwałego podwyższenia stężenia glukozy?
1) glikacja białek - nieenzymatyczne przyłączenie glukozy do wolnych grup aminowych białkę (w tym hemoglobiny i albumin)
2) produkty nieenzymatycznej reakcji glukozy i innych cukrów z aminokwasami, lipidami, kwasami nukleinowymi. produkty glikacji lipidów to AGE uszkodzające komórki przez wiązanie się do struktur komórkowych oraz wiązanie do receptorów –> stres oksydacyjny i stan zapalny
co odzwierciedla badanie hemoglobiny glikowanej?
stężenie glukozy we krwi w ciągu poprzednich 120dni
co jest skutkiem podwyższonej hemoglobiny glikowanej?
czynnik ryzyka rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy
