Polymorphismes, traits complexes et pharmacogénétique Flashcards
Qu’est-ce que la variabilité génétique?
tous les individus sont uniques dans leur apparence, leur réponse à l’environnement et leur susceptibilité à la maladie
- variabilité est en lien avec la variabilité génétique inter-individuelle
- variabilité génétique peut être néfaste, bénéfique ou neutre
Quel est le taux et le nombre de différences génétiques interindividuelles entre les humains?
génome = 3 milliards de pb
- 99,8% du génome est identiques entre 2 individus
- 0,2% = différences génétiques interindivuelles (éqivaut à 6 millions de variation chez un individu par rapport au génome de référence)
50% moins de variations chez les humains vs autres espèces malgré une population plus grande
Quel est le taux des SNP fréquents dans la population humaine et qu’est-ce que ca veut dire?
- quel le taux de variation dans une population vs entre 2 population?
- quelle populations possèdent le plus de variation?
les SNP fréquents qui forment les allèles mineurs se retrouvent dans plus de 5% de la population dans plusieurs continents
- reflète la migration et le flux génétique entre les populations = origine récente de l’espèce humaine, parce que plusieurs personnes possèdent les mêmes SNP
si on prend 100% de la variation chez les humain:
- 85-90% de cette variation est trouvé au sein d’une même population
- 10% supplémentaire = variation entre 2 populations
population africaine possède plus de variations parce que le flux migratoire a commencé en Afrique
Pourquoi y a t il des variatons présentes dans une seule population (2)?
- apparition récente de variation
- ex: hémochromatose dans population caucasienne p/r population asiatique - sélection naturelle dans un environnement spécifique
- ex: persistance de l’activité de la lactase dans les populations qui ont continué à boire de produits laitiers
Quels sont les 3 types de polymorphisme?
- CNV
- microstallites; 1 à chaque kb
- SNP; 1 à chaque 100pb
Y-a-til différents types de SNP?
Oui, dans différentes régions de l’ADN
- rSNP; dans le promoteur d’un gène
- cSNP; snp codant
- iSNP; snp dans intron
- gSNP; snp génomique; entre les gènes
SNP codant et non-codant
*non codant peut modifier expression génétique
Comment évolue la fréquence d’une variation selon l’effet bottleneck
- hypothèse de l’origine de l’espèce humaine; bottle neck fort
- migration des populations africaine vers les contient s
- partie de la population partie = pas tous les allèles qui ont suivi
- reproduction dans la nouvelle population transmet seulement les allèles qui ont suvi
- évènement entrainent insertion et retrait d’allèle selon l’environnement (reproduction entre individu) - bottleneck sérié; dans un même lieu géographique
- mort de certaines personnes en réponse à l’envrionnemnt
- reproduction entre ceux qui survivent = transmettent leur traits allylique
- plusieurs bottleneck = plusieurs migrations = diminution de la variabilité génétique - population croit très vite
- impact sur la fréquence des allèles qui augmentent parce que tout le monde se reproduit rapidement
Quel est le lien entre la résistance au VIH, l’environnement/emplacement et la variation allélique?
VIH nécessite les récepteurs CCR5 et CXCR4 pour avoir un effet:
- plus de 20 variations du gène CCR5
10% de la pop en Europe est hétérozygote de la délétion 32 du gène CCR5
- ralentit l’évolution de la maladie (effet protecteur des population contre le VIH)
1% pop européenne est homozygote pour la délétion 32 du gène CCR5
- résistent au VIH
variation développée en Europe du Nord suite aux épidémie de varioles et de peste; allèle muté transmise sur 700 ans
- porteur des 2 allèles = résistant au VIH
absence de la variaiton dans pop Asie et Afrique, car pas soumis aux mêmes épidémies; donc pas de mutations
- pas de résistance au VIH
Qu’est-ce qu’un haplotype?
groupe de SNP liés dans un même segment chromosomique
- segment transmis ensemble
Qu’est-ce qu’un génotype?
- combinaison d’allèles dans un ou plusieurs gènes
- allèle majeur = fréquent dans la pop (allèle sauvage)
- allèle mineur = rare dans la pop
3 combinaisons:
- hétérozygotes
- homozygotes allèle majeur
- homozygote allèle mineur
Qu’est-ce que le concept d’ancestry en lien avec l’histoire?
on utiliser la variation génétiques des allèles dans différentes populations pour retracer les différents évènements de l’histoire qui ont contribué à la diversité génétique dans une même population et entre 2 populations
Qu’est-ce que la généalogie génétique/ancestry et quels sont ses utilités?
si on analyse suffisamment de marqueurs, on peut retracer/inférée aproximativement l’ascendance d’une personne;
ex; 80% européen, 5% asiatiques, etc.
utilisation récréatives:
- fournit estimation des origines ethniques
- permet de déterminer relations avec individu et permettre un premier contact
- accéder aux données brute pour analyse par le client via des outils autres (GED match, genetic génie, promethease)
Quels sont les 2 éléments clés du spectre de variations génétiques?
variants rare; peu fréquents dans la population
- associé à des maladies monogéniques
variants fréquents dans la population (+ de 5%); SNP fréquente dans des allèle mineurs
- pas associé une maladie (ou cause une maladie commune)
- variants peut avoir une association à une maladie/traits complexes = combinaison de plusieurs facteurs
Quelles sont les différences entre une malade monogénique et un trait complexe?
- maladie monogénique:
- associé à un gène qui cause la maladie
- gène unique
- mode de transmission défini
- maladies rares - traits complexes:
- gène modifie le risque de la maladie, mais le cause pas complètement
- prises en compte de plusieurs gènes et des facteurs environnementaux (multifactoriel)
- pas de mode de transmission clairement identifiable
- maladies fréquentes dans la population (ex: diabète, cardiaque, etc.)
Donne des exemples de maladie monogénique vs traits complexes.
maladie monogénique:
- dystrophie musculaire de duchenne
- huntington
- fibrose kystique
- anémie falciforme
etc
traits complexes:
- diabète
- maladie cardiaque
- obésité
- asmthe
- taille
Comment est-il possible de faire une analyse génétique des trait complexes?
évaluer la fréquence de co-ségrégation (lien) entre le trait/maladie et les gènes, marqueurs et régions spécifique du génome
Quelles sont les 2 études d’associations et leur principe général/objectif?
- étude du gène candidat
- basé sur une hypothèse: association d’un gène au trait/maladie
- faible besoin de génotypage, car on cible 1 gène
- bcp de cible manquée, mais peu de faux positif - études d’association pangénomique
- pas d’hypothèse
- génotypage complet; $$$
- bcp de faux positif, mais peu de cibles manquées
- on fait une corrélation entre la présence de SNP à certains endroit le génome qui sont récurrent chez les personnes atteintes d’un trait/condition
Quel est le but des études d’association et quels sont les 3 groupes impliqués?
permet d’établir un lien entre les variations génétiques et la maladie fréquente
- groupe controle
- groupe cas
- groupe mélangé
- permet de voir si des variations surviennent aux mêmes endroit chez les groupes cas vs chez les groupes contrôles
Quels sont les prérequis de l’études d’association pangénomique (GWAS) et ce qu’ils permettent de faire?
Prérequis:
- identifer/caractériser un grand nombre SNP dans le génome
- avoir les outils pour tester la présence d’un grand nombre SNP simultanément chez un grand nombre de patients
Objectif:
- faire des associations entre la présence de SNP (marqueurs) et la maladie
Quels projets ont permis de connaitre un grand nombre de SNP et qu’ont-ils permis?
projets
- 1000 génome
- dsSNP
- HapMap
- identifier la présence de millions de SNP dans le génome
- caractériser la transmission de ces SNP (si transmis ou non, si haplotype, etc)
Quelles sont les outils utilisé pour faire une étude GWAS?
une SNP-array
- micropuce qui contient 2,5 millions de SNP à travers le génome pour identifer et génotyper les SNP dans le génome de plusieurs patients pour être capable de faire des associations avec le plus grand nombre de SNP possible
Quels sont les 3 étapes d’une études d’association pangénomique?
- évalué le génome à l’aide du SNP-array d’un très grand nombre de patient pour identifier leur snp
- groupe control, groupe cas et groupe mélangés - graphique d’association de SNP avec la maladie
- force d’association avec la maladie sera établi pour chaque SNP dans chaque chromosome
- si la force d’association dépasser un certain seuil, on peut associer ce SNP à une maladie - faire une étude de réplication pour réévaluer l’association entre le SNP et la maladie en sélectionnant les SNP et en reprenant un autre groupe control et un autre groupe cas
= déterminer si association réellement établie entre le SNP et la maladie
Quels sont les freins à la méthode GWAS?
il faut séquencer un très grande nombre de SNP chez beaucoup de patients pour être capable de déterminer la force d’association = très couteux
Quel est l’intérêt de l’études d’association pangénomoqie avec les caractéristiques physiques? Quel système a été mis en place?
association on permis d’établir des gènes impliqué dans les traits physiques complexes
- ex: couleur yeux, cheveux, pigmentation
système Hiris-Plex:
- formule une prédication sur couleur des yeux et des cheveux à partir d’un panel de 41 SNP
- à partir de l’adn, on peut déterminer les SNP aux endroit précis en lien avec la couleurs des cheveux et yeux et donc prédire les traits de l’individu à qui l’ADN appartient
- utilisé en archéologie ou en médecine légale = image technologique de spécimens anciens (homme néotlytique) ou d’un criminel
Qu’est-ce que le score polygénique?
somme/incorpore les effets pondérée des associations faites par GWAS pour établir le risque d’une personne de développer une maladie
Comment peut on établir le risque d’une personne de développer une maladie? Donne un exemple avec les maladies coronariennes.
prise en compte:
- score polygénique (nbr d’associations présentes)
- variants monogéniques d’un gène en lien avec la maladie
Exemple:
PRS faible pour le LDL et la présence de variants monogéniques dans le gène récepteur LDL = diminution de concentration de LDL-c
- faible risque de maladie coronarienne
PRS élevée pour LDL et variants monogéniques dans le gène du récepteur LDL = concentration élevé de LDL-c
- haut risque de maladie coronarienne
*PRS permet de déterminer le risque plus que les facteurs individuels; obésité, diabète, imc, etc.
Quelles sont les 5 grandes utilités du PRS?
permet de :
1. déterminer le risque d’une personne de développer une maladie depuis la naissance
2. établir un traitement pour prévenir maladie
2. poser un diagnostique si présence de symptôme
3. établir un traitement selon degré du risque
5. établir pronostic
En général, quelle est l’utilité des PRS?
- permet d’améliorer la prédiction du risque d’une maladie plus que juste les symptômes et les facteurs de risque connu
- permet de dépister de facon plus précoce une maladie et d’établir des traitements de prévention
- rapport cout/bénéfice; permet de déterminer si la prise en charge et le suivi du patient est nécessaire (sauve de l’argent sur suivi clinique inutile)
Comment GWAS peut-il permettre de développer des cibles thérapeutiques? Donne un exemple.
permet de cibler une partie du génome associé à une maladie et donc de développer un traitement qui vise le variant/SNP d’un gène associé
ex: maladie de crohn
- polymorphisme du gène IL23 a une forte association avec la maladie de crohn
- association par GWAS a permis de déterminer le lien entre la maladie et le gène IL23
- développer un médicament qui vise ce gène pour traiter la maladie
Qu’est-ce que la pharmacogénomique?
étude de la variation dans l’ADN et l’ARN qui affecte la réponse à un médicament; en corrélant l’expression génétique ou les marqueurs polymorphiques (SNP) avec l’efficacité ou la toxicité d’un médicament
- lien entre l’expression génétique individuelle et la réponse thérapeutique (génotype en lien avec le phénotype)
Quelle est l’ampleur du problème en pharmacogénomique?
- 6,7% d’effets secondaires sévères
- pourcentage de patient qui répond mal/pas du tout au médicament
- plus de 90% des patients ont au moins une variation génétique qui entraine des modifications dans la posologie (la dose donnée) ou la médication (le type/marque) si certains traitements sont prescrits
Quels sont les 2 objectifs de la pharmacologie?
- développer des approches rationnelles pour optimiser le traitement médicamenteux en fonction du génotype du patient pour augmenter l’efficacité du traitement avec le moins d’effets secondaires possibles
- identifier les individus à haut risque de développer des effets secondaires pour modifier les modalités de traitements (posologie ou choix du médicament en tant que telle)
Quels sont les 2 types de facteurs qui contribuent à la variabilité de la réponse au médicament?
- facteurs intrinsèques:
- age
- poids
- santé globale
- GÉNÉTIQUE - facteurs extrinsèques:
- diète; certains aliments désactivent des médicament où augmentent leur effet toxique
- polypharmacie; effet d’un médicament sur un autre
- observance; on ne sait pas si le patient va vraiment prendre son médicament
Comment les facteurs génétiques contribuent-ils à la variabilité de la réponse au traitement d’un médicament?
- gènes qui influencent la pharmacocinétique du médicament (absorption, dilution, métabolisme, excrétion)
- gènes codant pour cibles thérapeutique
- gènes modifiant la sévérité de la maladie ou sa progression
- gènes qui influencent la susceptibilité aux effets secondaires
Quelles sont les deux approches pour évaluer la pharmacogénomique d’un médicament?
- approche de l’étude d’association d’un gène candidat
- approche GWAS (études d’association pangénomique)
Quels sont les 2 paramètres en jeu dans l’approche d’un gène candidat et ses effets pharmacogénétiques?
Gènes candidats influencent:
- pharmacocinétique: étude de l’intervalle de temps entre absorption, distribution, métabolisme et excértion du médicament
- pharmacodynamique: concentration des médicaments et où se font les effets
À quoi servent les allèles étoiles du génotype? Donne un exemple.
Allèles * = allèles dont la fonction est influencé par l’haplotype (série de SNP dans une région chromosomique)
- si allele */ * 2, c’est pour décrire les 2 allèles
Quels sont les méthodes diagnostiques pour identifier les polymorphismes/haplotypes d’un gènes qui ont un effet sur un médicament?
- test spécifique
- analyse de multiples SNP (SNP array, ASPE)
- analysé de données de l’exode/génome avec annotation pharmacogénétique
Quel est la corrélation entre la warfarine, le gène CYP2C19 et le gène VKORC1?
warfarine; médicaments qui peut causer des saignements
CYP2C19: joue sur la pharmacocinétique du médicament
- mutation de CYP2C19 entraine une diminution du métabolisme et de l’excrétion
- il faut diminuer la dose de warfarine selon l’haplotype de CYP2C19 (sauvage vs anormal)
VCORC1: joue sur la pharmacodynamiques du médicament
- polymorphisme du gène VKCORC1 entraine une diminution du nombre de récepteurs
- diminuer la dose de warfarine pour empêcher son accumulation et donc les saignements associés (effet secondaire)
Antidépresseurs:
- Quelles enzymes et variants permettent de métaboliser les antidépresseurs?
- quel est le % d’échec du traitement d’antidépresseurs et pourquoi?
- quels sont ls 2 types de métaboliseurs dans le traitement des antidépresseurs (aussi applicables pour n’importe quel traitement)?
- CYP2C19 et/ou CYP2D6: métabolisent les antidépresseurs
- variants dans d’autres gènes contribuent au traitement: transporteurs (SLC6A4) et récepteurs de sérotonine (HTR2A, HTR2C)
échec du traitement initial chez 30-50% des patients à cause d’une absence d’efficacité ou présence d’effets secondaires
- métaboliseurs rapides: métabolisent trop vite le médicament donc en a jamais assez, car éliminer rapidement; absence d’efficacité/échec du traitement = trouver un médicament alternatif
- métaboliseur lent: métabolise pas le médicament, donc pas d’élimination cause une accumulation qui entraine effets secondaires = trouver médicament alternatif
Dans un essai randomisé sur la prise d’antidépresseur selon le traitement normal ou le traitement en fonction de la pharmacogénétique, quels sont les 3 bienfaits de la pharmacogénétique?
- amélioration des symptômes
- réponse au traitment plus significative
- taux de rémission de la dépression plus élevée
Pourquoi le traitement pharmacogénétique n’est pas approuvé?
parce qu’établir le panel de gène chez chaque patient pour adapter son traitement est coûteux
Quel est le lien entre le gène CYP2D6 et la codéine?
- quels sont les effets chez le métaboliseur ultrarapide et le métaboliseur lent?
- quels sont les règles de la FDA en lien avec le prescription de codéine?
codéine métaboliser par le CYP2D6 pour être transformé en morphine
- action principale via la morphine
métaboliseurs ultra rapides:
- surdose avec la codéine parce que pro-médicament a une faible affinité pour les récepteurs u des opioides
- augmentation de la concentraiton plasmatique de morphine (codéine transformé en morphine directement/rapidement, car faible affinité pour récepteurs)
métaboliseurs lents:
- accumulation de la codéine sans transformation en morphine
= dans les 2 cas éviter la codéine
FDA:
- plus de 10 décès d’enfant suite à la prise de codéine après une amygdalectomie
- interdiction de prescrire codéine chez enfant 12 ans et moins et chez patient de 18 ans et moins subissant une amygdalectomie
Quel est le role du TPMT dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aigue (LLA) et comment les variations génétiques peuvent-elles affecter le traitement?
TMPT: tyopurine méthyl transférase
- enzyme responsable du métabolisme du médicament pour traiter la LLA
mutation du gène TPMT modifie l’efficacité de l’enzyme
- métaboliseur lent = accumulation du médicament
- métaboliseur rapide = élimination du médicament trop vite = échec traitement
*modifier la dose de médicament en fonction de l’action du TMPT
Quelles sont les composantes importantes du traitment contre la LLA et quelle est la cause principale du décès?
composante importante: 6-MP (6-mercatopurine ou AZA)
décès associé aux cas résistance aux traitements = inefficacité de 6-MP à cause de TPMT
Quelle est la suite de réactions menant au produit du métabolisme final du traitment de la LLA?
- médicament AZA
- métabolisme par 6-MP
- métabolisme influencé par le gène TPMT
Quelles sont les différents profil de patient qui peuvent avoir des réactions différentes au traitement AZA de la LLA?
- homozygote muté pour gène TPMT
- 2 allèles variants
- diminution de l’efficacité de l’enzyme à métaboliser le médicament = risque de toxicité hématopoïétique sévère par accumulation du médicament
- myélosuppression chez les personnes qui vont prendre une dose standard = effets secondaires
= 1/300 ont besoin de 6-10% de la dose standard - hétérozygote
- une allèle normal et une allèle variante
- quantité réduite d’enzyme fonctionnelle; effets de la TPMT réduits
- risque plus élevé d’effets secondaires = doit diminuer de 20-50% la dose par rapport à la normal - homozygote normal
- 2 allèles normales
- fonction TPMT normale
- dose standard - métaboliseur rapide
- dose augmentée avec suivi serré
Quel est le principe du test “direct to consumer”?
- début vers 2005
- FDA autorise les test DTC pour la pharmacogéniomique dans les cas qui mesurent un risque élevé pour la santé
- patient arrive avec ses résultats pour qu’un clinicien les analyse, le réfère et organise d’autres tests au besoin
Quels sont les relations entre les gènes et le médicament dans la pharmacogénétique?
- médicament va être absorbé, distribué, métabolisé et éliminé sous l’action de gènes (pharmacocinétique)
- les gènes permettent de déterminer le cycle de vie du médicament pour déterminer la dose de médicament à prescrire pour qu’il soit complètement métabolisé (pharmacodynamique)
- médicament métabolisé agit sur des récepteurs cibles codés par des gènes pour faire ses effets
- efficacité du récepteur = effet du médicament: permet la réponse optimal, échec de traitment ou effets secondaires selon si élimination rapide ou accumulation
