Génétique biochimique

Question 1

Quelles sont les 3 grandes catégories de maladies monogamiques associé à la biochimie?

Answer 1

1. maladies de petites molécules; voies métaboliques
   - protéines (AA, AO), gras (lipides), glucose/sucre (CHO)
   - vitamines, minéraux, azote (urée), énergie
2. maladie des grosses molécules
   - récepteurs
   - transporteurs
   - tous les organites (lysosomes, glysylation, golgi, etc.)
3. maladies du métabolisme spécialisé associé à un seul organe
   - synthèse hème (porphyrines)
   - carbohydrate
   - lipides struturels
   - acides nucléiques
   - neurotransmetteurs

Question 2

Quelle est la cause de la phénylcétonurie (PCU) et quel est le mode de transmission?

Answer 2

Cause: accumulation de l’acide aminé phénylalanine, car non dégradée secondairement à une déficience en phénylalanine hydroxydes (enzyme PAH)

Transmission: autosomique récessive

Question 3

Dans quel organe la déficience de la PAH dans la PCU se manifeste-elle principalement?

Answer 3

déficience prédominante dans le foie

Question 4

Comment se produit la réaction par la PAH? Décris les métaboliques impliqués.

Answer 4

Transformation de la phénylalanine (phe) en tyrosine par l’enzyme PAH (phenylalanine hydroxylase)
- rx oxydoréductase à fonction mixte
- cofacteurs: BH4 et Fe2+

phe = aa essentiel
tyrosine = aa non-essentiel

Question 5

À quoi correspond le taux normal de phénylalanine dans le sang dans la population et quels sont les facteurs qui entrainent des variations normales de ce taux?

Answer 5

taux normal: moyenne de 60 umol/litre
- dispersion autour de cette moyenne selon une courbe normale
- pas tout le monde qui a le même taux normal de phe plasmatique
- taux différents selon les moments de la journée

Question 6

À quoi sert le métabolisme de la phe et que peuvent causées les erreurs innées de ce métabolisme?

Answer 6

1. phe obtenu par la diète ou par la dégradation de protéines
2. phe métabolisme par PAH en tyrosine
   - tyrosine provient aussi diète et de la dégradation des protéine
3. tyrosine dégradée ou/et permet de synthétiser:
   - cathécolamines
   - mélanine
   - hormone thyroïdienne

erreurs innées; un seul précurseur, mais phénotypes différents
- neurodégénérescence (catécholamines)
- albinisme (mélanine)
- hypothyroïdies + goitre (hormone thyroïdienne)

Question 7

Quels sont les signes de la PCU non traitée?

Answer 7

signe important = déficience intellectuelle
- se développe progressivement et elle est permanente
- gamme phénotypique; retard sévère à léger

• il y a également d’autres signes non-spécifiques aussi associées à d’autres problèmes/maladies

Question 8

Comment procédons-nous au dépistage des maladies métaboliques héréditaires aujourd’hui et quelle technique était utilisée auparavant pour le PCU?

Answer 8

aujourd’hui: spectrométrie de masse en tandem
- test automatisé/standarisé néonatal qui permet d’analyser plusieurs métabolites à la fois

avant: test de Guthrie
- plaque de bactéries avec des rondelles contrôle imbibée de concentration connue de phe
- la phe est un milieu de croissance pour les bactéries qui créent une rondelles +/- grande selon leur croissance proportionnelle à la qté de phe
- dépose une goutte de sang dans la rondelle (inbibée de sang)
- propagation des bactéries indique taux de phe dans le sang; normal ou anormal

Question 9

Pourquoi la phe augmente au cours des 1er jours après la naissance?

Answer 9

parce que pendant la grossesse la communication entre la mère et le foetus via le placenta permettais à la mère de métaboliser la phe de trop du foetus qui passait dans la circulation maternelle

à la naissance, absence de communication avec la mère, donc le bébé n’a plus personne pour métaboliser sa phe, donc elle s’accumule (enzyme inefficace)

Question 10

Quelles sont les 3 maladies néonatal pour lesquelles ont fait un dépistage

Pourquoi certaines maladies ne sont-elles pas dépister?

Answer 10

1. PCU (phénylcétonurie)
2. Tyrosinémie de type 1
3. MCADD (medium chain acyl-coenzyme dehydrogenase defic)

• pas de dépistage pour les maladies qui nécessitent une vigilance clinique élevée pour détecter les signes cliniques afin de poser un diagnostic

Question 11

Comment se fait le diagnostique pour la PCU?

Answer 11

analyse chromatographique des aa
- présence élevée de phe par rapport au contrôle permet de poser le diagnostique

Question 12

Quel est le traitement de la PCU pour un bébé naissant?

Answer 12

modifier l’apport diététique du bébé pour diminuer la quantité de phe ingéré ce qui permet d’éviter la protéine contenant la phe

contrôler la dose de phe chez le bébé en lui donnant un lait spéciale:
- lait maternisé contient tous les nutriments pour le bébé, mais s’il consommait une dose normal = trop de phe pour lui

on va calculer la quantité de phe que le bébé peut tolérer et lui donner une quantité de lait maternel qui lui permet de consommer la phe et le reste sera compensé par un lait spécial avec tous les nutriments essentiels sauf la phe pour avoir dose complète de lait
*autres suppléments si manque d’apport nutrionnel autre

Question 13

Comment peut on controler la quantité de phe chez les enfant plus âgé?

Answer 13

produit spéciaux développés sans phe pour que enfants et adultes puissent avoir du plaisir à manger
- aliments de base et distribution gratuite pour ces personnes

Question 14

Qu’est-ce qui détermine la tolérance à la phe et à quoi sert elle dans le traitement? Décris le cycle du métabolisme protidique brièvement.

Answer 14

le métabolisme protidique détermine la quantité de phe non métabolisée selon la qté de protéine consommée
- tolérance permet de déterminer la qté de phe qui peut être consommée en fonction du déficit de sa dégradation
- diminuer la consommation dans la diète, si manque/diminution de la capacité d’ajuster la dégradation

apport protéines:
- sécrétions gastro-intestinal = 70g/j
- diète = 100 g/j
- perte selle = 10g/j

absorption = 100+70-10 = 160 g/j
- catabolisme/anabolise = 75 g/j
- dégradation/métabolisme (urée, énergie) = 90g/j déficience en PCU à cette étape

Question 15

Quel est l’effet de la croissance vs un rhume chez l’enfant dans sa consommation de phe?

Answer 15

croissance:
- augmentation de l’anabolisme; utilisation de phe libre pour former des protéines pour grandir
- augmenter la dose de phe, car tolérance plus grande

rhume:
- augmentation du catabolisme des protéines pour en faire d’autres pour combattre le virus/rhume
- diminuer la dose dans la diète, car le pool de phe libre augmente

Question 16

Comment le métabolisme protidique peut-il affecter la tolérance à la phe selon d’autres gènes autre que celui PAH muté?

Answer 16

métabolisme protidique possède 5 flux majeurs (enzyme GI, absorption, perte selle, catabolisme/anabolisme et dégradation) qui sont régulés par d’autres gènes qui vont influencer la quantité de phe en circulation
- interaction entre ces gènes est différente chez les individus; autres mutations, croissance, etc.
- état physiologique influence aussi la tolérance (rhume)

Question 17

Comment se fait le suivi du patient PCU?

Answer 17

1. visites cliniques fréquentes au début pour ajuster l’alimentation selon le taux sanguin
2. suivi serré sur la croissance et paramètres nutrionnels
3. visé une concentration de phe dans le sang normale selon age/sexe du patient

principe : suivi régulier selon journal alimentaire, concentration de phe dans le sang et autres paramètres nutritionnels pour pas engendrer d’autres carences

Question 18

Quel est l’impact de l’hyperphénylalaninémie et comment peut-elle se développer (le principe)?

Answer 18

• impact sur le développement psychomoteur le plus important durant les 2 premières années de vie
• peut se détecter chez adulte par test performance psychomoteur
• effets aigu ou chronique

Principe: toxicité dépend du stade de développement du cerveau, un cerveau jeune est plus à risque de développer une déficience psychomotrice sévère

Question 19

Quelles autres approches peut-on imaginer pour potentiellement traiter la PCU?

Answer 19

1. donner l’enzyme PAH (mais risque de développer un réaction immunitaire)
2. donner le cofacteur BH4

Question 20

Quelles sont les 3 variantes cliniques de la PCU?

Answer 20

1. hyperphenylalaninémie
2. PCU atypique/”maligne”
3. PCU maternelle

Question 21

Quelle est la distinction entre l’hyperphenylalanémie et la PCU?

Answer 21

PCU
- déficience presque complète de PAH
- taux élevé de phe = activation de la voie de transamination = phe dans sang transformée en phénylpyruvate (phénylcétone) excrété via urine; donne couleur verdâtre (dû à FeCl3)
- arrive quand concentration dépasse 1 mmol/L

hyperphenylalanémie
- PAH fonctionne partiellement
- taux moindre de phe = peu transformer en phénylpyruvate (phénylcétone)

Question 22

Quel est la relation entre la concentration de phe et l’activité de la PAH dans hyperphenylalanémie?

Answer 22

relation non linéaire:
- activité de l’enzyme à 50% (1 allèle exprimé) et à 100% (2 allèle exprimé) permet d’avoir une concentration normale de phe dans le sang
*donc hyperphénylalaninémie est une maladie récessive

• concentration de phe dans le sang diminue en fonction de l’activité résiduelle de l’enzyme
• concentration de phe ne peut pas descendre plus bas qu’un certain taux lorsque l’enzyme est à sa capacité maximale (quand phe est oxydé le plus possible par PAH)

Question 23

Par quoi est causée la PCU atypique et quels sont les autres symptômes associés et pourquoi?

Answer 23

cause:
- erreur innée dans la synthèse de la BH4 ou sa régénération

signe:
1. hyperphénylalaninémie
- BH4 = cofacteur de la PAH dans l’oxydation de la phe
- BH4 est aussi utilisé comme cofacteur dans d’autres réactions ce qui explique les autres symptômes
2. anomalies neurologiques:
- encéphalopathie progressive ou dystonie/signes autonomiques épisodiques
- déficience des neurotransmetteurs (tyrosine hydroxylase : DOPA et tryptophan hydroxylase: 5HT)

Question 24

Quelles autres concentrations seront évalués dans le dépistage de la PCU pour dépister un PCU atypique ?

Quels traitments préviennent cette PCU atypique?

Answer 24

Bioptérine: évaluation de la concentration de tous les précurseurs dans la synthèse et la régénération du BH4, car les concentations de phe pourraient être normale

Traitements: supplémentation en BH4, mais ça fonctionne pas pour les déficience des neurotransmetteurs (on va alors donner du DOPA)

Question 25

Comment le foetus peut il développer une déficience intellectuelle sévère si sa mère est atteinte de PCU non controlée et comment peut-on controler la PCU maternelle?

Answer 25

1. mère avec taux élevée de phe 2. concentration de phe en équilibre entre mère et foetus via placenta; placenta concentre phe vers foetus 3. foie du foetus ne peut pas dégrader des concentrations élevée de phe même si pas atteint de PCU 4. accumulation de phe = cause déficience, car foetus très sensible aux effets tératogènes de la phe prévention: - contrôler la PCU/concentration de phe de la mère avant la conception et pendant la fertilité - contrôler la PCU pendant toute la grossesse surtout durant le premier trimestre

Question 26

Quels sont les symptômes majeurs de la PCU maternel chez le foetus et en post-natal?

Answer 26

affecte la morphogenèse et l'organogenèse du foetus conséquences/symptômes: - microcéphalie - dysmorphie faciale - malformations cardiaques - retard developpemental - difficulté d'apprentissage

Question 27

Pourquoi la tyrosinémie de type 1 atteint-elle particulièrement la population québécoise?

Answer 27

par effet fondateur: - mutation (ISV12+5A) dans le gène FAH (15q23-35) des canadiens français

Question 28

Quels sont les signes cliniques de la tyrosinémie de type 1?

Answer 28

1. atteintes du foie: - insuffisance - cancer - cirrhose 2. rachitisme hypophosphatémique *d'autres maladies peuvent être causés si erreur se produit ailleurs dans la longue voie métabolique

Question 29

Pourquoi il y a une grande diversité de signes cliniques possibles associés à une seule voie métabolique?

Answer 29

mutation/erreur innée peut intervenir dans différents gènes qui codent pour différents étapes de la cascade métabolique et donc qui cause l'accumulation d'une substance qui a des effets nocifs différents d'une accumulation nocive d'une autre substance

Question 30

Quelle molécules est dépistée dans la tyrosinémie de type 1 et pourquoi? Pourquoi pas la tyrosine?

Answer 30

on dépiste le succinylacétone - marqueur spécifique et stable - marqueur de choix - c'est un produit unique du métabolisme de fumarylacétoacétate si on dosait la tyrosine - pourrait être associé à d'autres formes de tyrosinémie: marqueur trop prématuré - marqueur non spécifique

Question 31

Quel est le concept à la base du mécanisme de la tyrosinémie de type 1 et explique le ? Quel est la différence avec la PCU?

Answer 31

concept d'autonomie cellulaire - fumarylacétoacétate (FAA) fait ses dommages dans la même cellules qui produit le métabolite (cellules du foie) - Foie → FAA → dommage dans la cellule origine → insuffisance hépatique → cirrhose → cancer hépatique PCU - le dommage de la concentration élevée de phe produit par l'incapacité du foie à la métaboliser s'accumule dans le sang et fait ses dommages dans le cerveau - foie → phe → circulation systémique → cerveau

Question 32

Quels sont les principes du traitement de la tyrosinémie de type 1?

Answer 32

Inhibition en amont: - inhiber ce qui a en amont de la production pour diminuer l'accumulation du produit toxique (fumarylacétoacétate qui se transforme en succinylacétone) 1. NTBC (nitisinone) - inhibiteur spécifique d'une enzyme en amont = empêche de ce qui en aval de se produire 2. restriction diététique en phé et tyr - restriction de phe et de tyrosine

Question 33

Quel est le taux de mortalité de la tyrosinémie et quel traitement est le plus optimal?

Answer 33

1. taux de mortalité de 90% à 2 ans: - dépistage et diète - peu d'effet 2. dépistage et NTBC après apparition des signes cliniques + diète - moins de crises, moins de mort, pas de complication aiguë, greffe de foie 3. dépistage néonatal et NTBC néonatal + diète - pas de mort et pas de complication, pas de crises résumé: NTBC et dépistage néonatal +++ efficace

Question 34

Dans quelle situation le dépistage pour une maladie métabolique héréditaire n'est-il pas essentiel?

Answer 34

Plusieurs maladies ne sont pas détectées par des dépistages - détecté par des signes cliniques aigues = traitement et diagnostique rapide - nécessite une vigilance clinique élevée

Question 35

Pourquoi un enfant né normalement et avec un grossesse normale se détériore malgré le fait que des tests de dépistage et des investigations habituelles/prises en charge néonatal ont été effectué?

Answer 35

Parce que la circulation du foetus n'est plus en contact avec celle de la mère, donc la mère ne métabolise plus ce que le foetus ne pouvait pas métaboliser lui-même - accumulation de produit toxique selon la condition progressivement à la suite de la naissance du bébé

Question 36

Quelles peuvent être les présentations cliniques aigues chez les enfants quelques jours après la naissance qui sont signes d'une maladie métabolique héréditaire?

Answer 36

atteintes à différents organes: - neurologiques: diminution progressive des boires → coma - insuffisance d'organe: hépatique, hépatomégalie, etc. - atteintes systémiques: acidose, cétose, hypoglycémie, etc. - odeur anormale caractéristique

Question 37

Quels sont les 2 types d'évolutions cliniques lorsqu'une erreur innée est non traitée?

Answer 37

1. décompensation aigue - type: intoxication - multiples épisodes aigues de sévérité variable (peut être fatal) - intervalle libre: le bébé nait sans symptôme à cause de l'épuration placentaire qui empêchait l'intoxication 2. dégénération - type: surcharge ou autre pathologie lentement progressive - ex: maladie de surcharge ou maladie dégénérative

Question 38

Qu'est-ce que le métabolisme intermédiaire des lipides, protéines et glucides et quel est leur importance dans les maladies métaboliques héréditaires?

Answer 38

1. AA transformé en AO - azote (NH4) libéré va dans cycle urée 2. AG transformé en AO 3. AO transformé dans le cytoplasme en Acyl-CoA (intra-cellulaire) 3. Acyl-CoA entre dans la mitochondrie et se transforme en Acetyl-CoA - une partie de l'Acyl-CoA est transformé en Acylcarnitine pour voyager dans le sang et aller au foie 4. Acetyl-CoA entre dans cycle de krebs pour produire énergie et du CO2 a. glucose transformé en pyruvate b. pyruvate transformé Acetyl-CoA dans mitochondrie c. pyruvate transformé en lactate importance: - maladie métabolique peuvent intervenir dans une de ces étapes du métabolisme

Question 39

Quels sont les prélèvements disponibles dans tous les laboratories pour poser le diagnostique d'une maladie métabolique héréditaire à présentation aigue et à quel moment faut-il faire le prélèvement?

Answer 39

Prélèvement: - glycémie - ionogramme et gaz sanguin (anion gap élevé) - ammoniaque (NH4 dans plasma) - corps cétoniques urinaires Prélèvement critique: - faire le prélèvement quand l'enfant est symptomatique - pas de prélèvement standard (un marqueur spécifique) pour toutes les situations donc on dose aussi les hormones - ex: hypoglycémie dose insuline, cortisol, GH

Question 40

Qu'est-ce que le concept du anion gap? Que représente une augmentation du anion gap?

Answer 40

dans le sang, il y a autant de charge + que de charge - sinon on exploserait - 4 cations donnent un charge positive (surtout sodium) - plusieurs anions et molécules donnent une charge négative - la différence entre les 2 (gap) représente la quantité de charge négative des acides organiques - gap = charque cation - charge anion = 7-16 mmol/L (gap normal) - augmentation = acidose métabolique (acidocétose, acidose lactique ou acidurie organique)

Question 41

Quel est le concept du prélèvement critique et pourquoi se fait-il?

Answer 41

lorsque le prélèvement se fait quand la personne est une décompensation aigue (intoxication) - permet de faire le dosage de beaucoup d'intermédiaire du métabolisme pour poser le diagnostique - profil diagnostique est plus évident

Question 42

Quels sont les 3 tests spécialisés dans les situation de décompensation métabolique aiguë et quel principe permet de déterminer le test?

Answer 42

1. prélèvement dans le plasma - chromatographie des acides aminés (AA) - acylcarinitine 2. prélèvement urine - chromatographie des acides organiques (AO) 3. renifler - pot à température pièce - couche enfant - cire d'oreille principe: - composé filtré et réabsorbé = analyse plasme - composé filtré et excrété = analyse urine

Question 43

Concernant la leucinose, décris: - symptômes - cause - réaction

Answer 43

symptomes: - neurodégénérescence (diminution progressive des boires) - hypotonie axiale - somnolence qui mène au coma - pas d'hypoglycémie, pas d'acidose, acetest négatif = pas de corps cétonique cause: - augmentation de la leucine, isoleucine et valine - détecté dans chromatographie des AA réaction: - déficience de la déshydrogénase (BCKADH) des acides organiques à chaine ramifiée qui dégrade la chaine carboné de la leucine, isoleucine, valine après leur transamination - réaction avec cofacteur vitamine B1 (thiamine) transamination donne des alpha-céto acides qui ont une odeur de sucre brulé = maladie des urine à la senteur de sirop (Maple syrup urine disease)

Question 44

Quel restriction diététique pourrait aider avec la leucinose?

Answer 44

vitaminothérapie; prendre de la vitamine B1 - cofacteur de la déshydrogénase dans la dégradation des alpha-céto-acide (BCKADH)

Question 45

Est-ce que la restriction diététique est suffisante pour une leucinose décompensée et pourquoi?

Answer 45

non - accumulation de composés métaboliques entraine la déficience intellectuelle et la mort - diminution des effets par la diète (vitamine B1; thiamine) est trop lente, donc mort arrive avant - trouver un système d'épuration plus rapide que les processus physiologiques

Question 46

Quel mécanisme d'épuration permet le traitement dans la leucinose décompensée (intoxication aigu)?

Answer 46

hémodialyse: retirer de force les métabolites toxiques du sang; épurer le sang pour le retourner dans le corps - rein filtre et réabsorbe les aa (alpha céto-acide), donc ils ne sont pas évacués par l'urine et s'accumulent dans le sang = touche cerveau = déficience intellectuelle

Question 47

Quelle est la prise en charge subséquente suivant l'hémodialyse due l'intoxication aigue de la leucinose décompensée?

Answer 47

1. régime alimentaire restrictif hypoprotidique selon taux de leucine/isoleucine/valine - aliments spéciaux pour compléter alimentation pour éviter des créer des carences ailleurs 2. supplément en vitamine B1: cofacteur de l'enzyme/la déshydrogénase qui métabolise les alpha-céto-enzyme de isoleucine, leucine, valine (BCKADH)

Question 48

Quels sont les symptômes du MCADD aigue chez le nourrisson?

Answer 48

- dégradation progressive de l'état - diarrhée et vomissement - fatigue, ne se réveille pas + convulsion - hypoglycémie - soluté de glucose - pas de corps cétonique dans urine - alanine et aspartate en haute quantité dans le sang = lyse hépatique - stéatose du foie - coma persiste avec oedème cérébrale - réveil du patient = encéphalopathie statique sévère ; état végétatif

Question 49

Quel est le problème dans la MCADD?

Answer 49

déficience dans la déshydrogénase des chaine moyenne d'Acyl-CoA

Question 50

Quel est le métabolisme des acides gras?

Answer 50

1. acides gras esterifiés au coenzyme A et entre dans la cellule quand transformé en Acyl-CoA - à jeun: ag proviennent du tissus adipeux (provenance des réserves de TG dans goutelettes lipidiques du foie) - post-prandial: ag proviennent des chylomicrons intestinaux (transport via LDL à partir de cellules et VLDL à partir du foie) 2. carinitines - entrer des Acyl-CoA dans la mitochondrie nécessite une navette (la carnitine), car non-soluble - Acyl-CoA transformé en acyl-carninitine + CoA par CPT1 pour solubiliser - translocase transporte acyl-carnintine dans matrice mitochondriale - CPT2 retransformer en Acyl-CoA une fois dans la mitochondrie 3. beta-oxydation - transformation des Acyl-CoA en Acetyl-CoA + 1 Acyl-CoA raccourci par 2 carbones 4. 3 voies pour acetyl-CoA a) utiliser dans cycle de krebs pour énergie b) quand excès; transformé en citrate pour aller dans cytoplasme et resynthétiser de l'acetyl-CoA (substrat) c) cétogénèse: dans le foie seulement - HMG-CoA → acétoacétate (corps cétonique) → transport dans le sang vers d'autres tissus (cerveau) pour énergie (cétolyse) *production aussi de 3HB dans foie par la cétogénèse (hydroxybutyrate) qui sert de substrat par la cétolyse

Question 51

Qu'est-ce que la physiopathologie de la MCADD (mécanisme)?

Answer 51

beta-oxydation - 4 réactions enzymatiques intramitochondriales permet de retirer 2 carbones de l'acyl-Coa pour former un acétyl-CoA + acyl-CoA réduit - différentes enzymes pour dégrader les acyl-coa à chaine longue (+ que 12C), à chaine moyenne (6-12C) et àchaine courte (C4) problème = déficience première enzyme (déshydrogénase) qui dégrade les acyl-CoA à chaine moyenne

Question 52

Quels sont les 3 organes principaux qui consomment les AG?

Answer 52

chaines longues (trouble de chaine longue) - muscles: myopathie lipidique, rhabdomyolyse - coeur: cardiomyopathie hypertrophique chaines moyennes et longues (trouble chaine moyenne) - foie: stéatose hépatique et hypoglycémie, hypocétogène

Question 53

Pourquoi une déficience dans la dégradation des chaines moyennes d'acides gras (acyl-CoA) mène à une stéatose, hypoglycémie et hypocétogène?

Answer 53

stéatose (gras sur le foie): - pas de dégradation des acyl-CoA, donc ag stocké en tg dans le foie hypoglycémie causé par sétatose: - foie défectueux, donc pas de glycogénolyse ni de néoglucogénèse hypocétogène: - pas de beta-oxydation des acyl-CoA donc pas de cétogénèse

Question 54

Pourquoi le cerveau est affecté dans la MCADD?

Answer 54

1. cerveau utiliser 2 sources d'énergie - glucose - corps cétonique 2. MCADD = hypoglycémie = absence de glucose - généralement compensée par corps cétoniques pour produire de l'énergie dans le cerveau 3. MCADD = enzyme déshydrogénase défectueuse dans beta-oxydation des chaines moyennes = pas de cétogènese - absence de corps cétonique/insuffisant pour combler demande d'énergie du cerveau 4. MCADD = accumulation d'acide octanoïque (un ag à chaine moyenne d'ag à 8 carbones) - neurotoxique

Question 55

Pourquoi le jeun est impliqué dans la MCADD et quels sont les symptômes associés?

Answer 55

jeun = hypoglycémie = utilisation réserve de glucose - stéatose du foie = défectueux = absence de gluconéogénèse et de glycogénolyse pour pour libérer glucose dans le sang jeun = utilisation des réserves d'acides gras par le foie pour faire de l'énergie ou corps cétonique si en excès - enzyme défectueuse = pas de beta-oxydation des ag de la chaine moyenne - accumulation gras dans le foie = stéatose

Question 56

Quelle est la prise en charge à long terme des patients MCADD?

Answer 56

1. pas de régime ni de restrictions d'activité 2. faire attention aux régimes extrêmes et à la prise de suppléments tg à chaine moyenne 3. jeun ou vomissement = donné soluté de glucose rapidement pour prévenir crise - avec assez de glucose; on prévient le métabolisme des ag pour faire de l'énergie 4. supplément en L-carnitine; favorise entrée acyl-CoA dans mitochondrie et donc favorise la beta-oxydation et empêche accumulation des ag 5. bracelet medic alert 6. vérifier frère et soeur (analyse pour la mutation)

Question 57

Pourquoi donne-t-on un soluté rapidement lorsque les patients MCADD sont en hypoglycémie?

Answer 57

empêche d'entrer en phase de métabolisme des acides gras où les ag à chaine moyenne ne pourrait pas être transformer ce qui entrainerait l'accumulation de gras dans le foie et la production d'acides octanoïques neurotoxiques si glucose est toujours constant = pas de métabolisme des ag - diminue la lipolyse = pas de gras qui arrive dans le foie pour faire de la cétogénèse

Question 58

Quels sont les marqueurs de dépistage pour la MCADD?

Answer 58

Acyl-carinitines à chaine moyenne (C8) dans la rondelle de sang ou dans le plasma

Question 59

Quels sont les étapes du jeun?

Answer 59

1. utilisation du glucose de la diète/exogène 2. utilisation des réserves de glycogène des muscles et du foie 3. néoglucogénèse dans le foie + glycogénolyse 4. néoglucogénèse dans le foie 5. utilisation des corps cétoniques

Question 60

Quelles sont les fonctions des mitochondries et combien de protéines sont-elles produites?

Answer 60

1. production d'énergie aérobique Aussi: - production et séquestration des déchets réactifs de l'oxygène - apoptose: cytochrome c - dégradation des aa - oxydation des acides gras, cétogènèse; foie, cetolyse; cell extrahéptaitwque comme cerveau - cycle de l'urée (en partie) - synthèse hème (en partie) - stéroidogénse (en partie) protéome mitochondrie = production de + de 1000 protéines

Question 61

Combien d'ATP son produit par la glycolyse vs par oxydation?

Answer 61

glycolyse: 2 atp oxydation/chaine respiration: 32 atp

Question 62

Comment se produit la production d'énergie (ATP) et la chaine respiratoire brièvement?

Answer 62

1. glucose transformé en pyruvate = 2 atp - pyruvate en lactate dans glycolyse 2. pyruvate entre dans mitochondire et convertit en Acetyl-CoA 3. acetyl-CoA entre dans le cycle de krebs = libération de CO2 4. chaine de transport d'électrons via complexes I à V par oxydation des cofacteurs NADH et FADH permet de produit de produit H2O à partir de l'oxygène via complexe IV 5. chaine respiratoire pompes protons dans l'espace intermembranaire mitochondirale = gradient de proton repasse par ATP synthase = formation d'ATP (énergie)

Question 63

Que provoque une maladie mitochondrial au niveau physiopathologique?

Answer 63

fait que la demande en énergie va être plus grande que la production

Question 64

Quelles sont les 2 types de génétique des maladies mitochondriales hériditaires?

Answer 64

1. gènes nucléaires - codent pour des protéines qui entrent dans la mitochondries pour exercer leur fonction (FT) - mode de transmission autosomique ou lié au chromosome X 2. gènes dans l'ADN miocohondriales: - chaque mitchondrie = ADN circulaire de 16 000pb codent pour des gènes dans la mitochondrie - centaines de copie par cellule - transmission maternelle: pendant la fécondation, zygote seulement formé du cytoplasme de la mère; dégradation de celui du spermato

Question 65

Comment les protéines des gènes nucléaires entrent-elles dans la mitochondrie?

Answer 65

1. gène transcrit et traduit dans le noyau 2. protéine possède une séquence leader/de tête à son extrémité N-terminal 3. séquence reconnu par le récepteur à la surface des 2 membranes de la mitochondire - TOM: translocase of outer membrane - TIM: translocase of inner membrane 4. une fois dans la matrice mitochondriale, la séquence N-terminal (la tête) est clivé - majorité des protéines dans la mitchondrie proviennent du noyau

Question 66

Concernant l'ADNmt, décris: - forme - copies/cell - gènes - code génétique - réplication et stabilité - type de mutation

Answer 66

forme: chromsome circulaire d'environ 16 000pb copies: 1000 copies par cellule ou 2-10/mitochondrie gènes: - 13 gènes qui codent pour la chaine respiratoire - gènes impliquée dans la synthèse des protéines (ARNt et ARNr) code génétique différent du noyau: - ex: codon TGA = pas un codon stop réplication et stabilité: - réplication par polymérase gamma = taux de mutation 10x plus élevé que dans le noyau types de mutations: - délétions - mutations ponctuelles

Question 67

Quel ADN code pour les complexes de la chaine respiratoire?

Answer 67

complexe I, III, IV, V: ADN nucléaire et mitochondrie - synthèse des sous-unités mitochondriales des complexes nécessitent des ARNm, ARNr, ARNt provenant de la mitochondrie et des facteurs d'assemblage complexe II: ADN nucléaire seulement

Question 68

Quels sont les deux profils du cytoplasme que l'on peut avoir selon les mitochondries et pourquoi?

Answer 68

Homoplasmie: ADNmt toutes normal ou toutes mutée dans la cellule Hétéroplasmie: ADNmt est muté et normale dans cellule (2 types différents) Transmission maternelle, mais les mitochondries sont répartit les cellules aléatoirement pendant la division cellulaire = proportion de mitochondries mutées varie d'une cellule à l'autre

Question 69

Quelle maladie mitochondriale est homoplasmique?

Answer 69

maladie de LHON (leber hereditary optic neuropathy)

Question 70

Quels sont les signes cliniques de la maladies de LHON et quelles sont ses causes génétiques?

Answer 70

atrophie optique de leber: leber hereditary optic neuropathy clinique: - atrophie de l'oeil avec perte de vision centrale - 2e oeil suit quelques jours/semaines/mois et rarement quelques année suivantes (souvent 2 yeux atteints) - atteints très peu d'autres organes, mais parfois atteint la matière blanche du cerveau - biochimique: pas de métabolites anormaux causes génétique: - transmission maternelle - homoplasmie: mutation ponctuel dans le gène de l'ADNmt qui code pour les sous-unités du complexe I de la chaine respiratoire

Question 71

Comment se traduit la pénétrance pour la maladie de LHON?

Answer 71

pénétrance est 5-10x plus grande chez les garcons que chez les filles

Question 72

Quel est le rôle des lysosomes dans la cellule?

Answer 72

1. synthèse d'enzyme dans l'appareil de golgi 2. exocytose des enzymes 3. enzymes en trop voyage dans la vacuole (transport vers le lysosome) 4. endocytose des molécules à l'extérieur de la cellule ou fusion avec vésicules/vacuoles avec le lysosome 5. dégradation des enzymes, protéines et molécules dans lysosomes (autophagie) - permet le maintien cellulaire et empêche l'accumulation de protéines

Question 73

Quel est le principe d'une maladie de surcharge?

Answer 73

protéine/substrat/enzyme ne seront pas dégradé dans les lysosomes, donc les produits vont s'accumuler dans la cellule

Question 74

Quelle molécule est en jeu dans la maladie de gaucher et quel est le type de maladie?

Answer 74

maladie de surcharge lysosomale mauvaise dégradation des sphingolipides = accumulation d'un des substrats de la dégradation

Question 75

Quelle est la structure de la membrane plasmique, celle d'un spingolipide et le rôle de ce dernier?

Answer 75

membrane plasmique faite d'une bicouhe de phospholipide - tête polaire/hydrophile à l'extérieur - pattes hydrophobes dans la membrane (à l'intérieur) - 2 ag, 1 glycérol, un groupement phosphate sphingolipide: - formé de 2 ag + 1 aa de 3C (serine) + 1 chaine de glucose - s'imbrique entre les phospholipides dans la membrane, car ils possèdent une tête polaire et des pattes hydrophobes rôle: glucose agit comme récepteur membranaire qui permet une reconnaissance cellulaire

Question 76

Quel est la cause physiopathologique de la maladie de gaucher?

Answer 76

dégradation des sphingolipides via les lysosomes par une suite d'enzyme - déficience dans l'enzyme glucocérébrosidase = ne peut pas dégrader le glucocérébroside (intermédiaire de la dégradation du sphingolipide en acide gras et sphingosine) = accumulation dans les lysosomes = toxique

Question 77

Quels sont les symptôme cliniques classiques de la maladie de gaucher et quelle est la progression des symptômes cliniques?

Answer 77

1. asymptomatique 2. atteintes viscérale et osseuse = CLASSIQUE - splénomégalie: rate contient beaucoup de GB et accumulation de glucocérébroside dans le GB = grossissement - fonte/atrophie musculaire - infiltration osseuse avec fracture 3. atteinte neurologique et autres 4. oedème foetale progressive et souvent létal en prénatal

Question 78

Comment peut-on diagnostique une maladie de gaucher et qu'elle est l'analyse moléculaire effectuée (génétique tirée)?

Answer 78

dépistage et diagnostique: - dose l'enzyme glucocérébrosidase dans les globules blancs - déficience lorsque l'enzyme est à moins de 5% de son activité normale = maladie de gaucher = accumulation de glucocérébroside dans les GB cause la splénomégalie analyse moléculaire classique: - mutation dans le gène GBA: homozygotie (mutation p.Asn370Ser) - responsable de l'atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse, mais protège contre les complications neurologiques

Question 79

Quels sont les 2 traitements de la maladie de gaucher?

Answer 79

1. capter une enzyme libérée par une cellule saine (ex: greffe de moelle osseuse) - cellules/gb transplanté (du donneur) produise de la beta-glucocérébrosidase normale qui sera captée par les gb du patient pour pouvoir dégrader ses propres sphingolipides 2. capter une enzyme exogène: injecter directement la beta-glucocérébrosidase préparer par compagnie pharmaceutique/ biotechnologique (thérapie de remplacement enzymatique) - gb vont capter l'enzyme et intégrer au lysosome

Question 80

Quelles sont les issues du traitement de la maladie de gaucher?

Answer 80

1. injection hebdomadaire du remplacement enzymatique 2. 12 premier mois = splénomégalie s'améliore, formule sanguine se normalise 3. croissance reprend et observe un développement psychomoteur normal

Question 81

Quelles sont les symptômes de l'homocystinurie?

Answer 81

- thrombose cérébrale ou thrombose (à l'IRM) - symptome précoce = céphalées, vomissement pendant 2 semaines avant - perte de connaissance et convulsion - luxation du cristallin de l'oeil

Question 82

Comment peut on dépister une homocystinurie classique?

Answer 82

chromatographie des AA dans le sang = dose élevée de: - homocystéine libre - méthionine *2 AA impliqués dans l'homocystinurie

Question 83

Qu'est-ce que le cycle/voie métabolique de la méthionine?

Answer 83

- protéine dégradée en aa dont methionine - méthionine est déméthylée et transformé en homocystine puis en cystathionine-beta-synthase via le cofacteur B6

Question 84

Quelles sont les 2 formes d'homocystinurie?

Answer 84

1. trouble de reméthylation de la methionine - méthionine normale ou basse - accumulation d'homocystéine 2. déficience de l'enzyme cystathionine-bêta-synthase (CBS) - méthionine haute

Question 85

Quels sont les traitments pour l'homocystinurie?

Answer 85

- diète restreinte en méthionine - supplémentation vitaminée (acide folique B9, B12, pyridoxine B6) - anticoagulant = héparine (pour prévenir thrombose) lorsque condition améliorée = continuer pyridoxine (B6)

Question 86

À quel moment peut apparaitre une homocystinurie?

Answer 86

- apparait à toute age - erreur innée chez adulte comme enfant