Génétique biochimique Flashcards
Quelles sont les 3 grandes catégories de maladies monogamiques associé à la biochimie?
- maladies de petites molécules; voies métaboliques
- protéines (AA, AO), gras (lipides), glucose/sucre (CHO)
- vitamines, minéraux, azote (urée), énergie - maladie des grosses molécules
- récepteurs
- transporteurs
- tous les organites (lysosomes, glysylation, golgi, etc.) - maladies du métabolisme spécialisé associé à un seul organe
- synthèse hème (porphyrines)
- carbohydrate
- lipides struturels
- acides nucléiques
- neurotransmetteurs
Quelle est la cause de la phénylcétonurie (PCU) et quel est le mode de transmission?
Cause: accumulation de l’acide aminé phénylalanine, car non dégradée secondairement à une déficience en phénylalanine hydroxydes (enzyme PAH)
Transmission: autosomique récessive
Dans quel organe la déficience de la PAH dans la PCU se manifeste-elle principalement?
déficience prédominante dans le foie
Comment se produit la réaction par la PAH? Décris les métaboliques impliqués.
Transformation de la phénylalanine (phe) en tyrosine par l’enzyme PAH (phenylalanine hydroxylase)
- rx oxydoréductase à fonction mixte
- cofacteurs: BH4 et Fe2+
phe = aa essentiel
tyrosine = aa non-essentiel
À quoi correspond le taux normal de phénylalanine dans le sang dans la population et quels sont les facteurs qui entrainent des variations normales de ce taux?
taux normal: moyenne de 60 umol/litre
- dispersion autour de cette moyenne selon une courbe normale
- pas tout le monde qui a le même taux normal de phe plasmatique
- taux différents selon les moments de la journée
À quoi sert le métabolisme de la phe et que peuvent causées les erreurs innées de ce métabolisme?
- phe obtenu par la diète ou par la dégradation de protéines
- phe métabolisme par PAH en tyrosine
- tyrosine provient aussi diète et de la dégradation des protéine - tyrosine dégradée ou/et permet de synthétiser:
- cathécolamines
- mélanine
- hormone thyroïdienne
erreurs innées; un seul précurseur, mais phénotypes différents
- neurodégénérescence (catécholamines)
- albinisme (mélanine)
- hypothyroïdies + goitre (hormone thyroïdienne)
Quels sont les signes de la PCU non traitée?
signe important = déficience intellectuelle
- se développe progressivement et elle est permanente
- gamme phénotypique; retard sévère à léger
- il y a également d’autres signes non-spécifiques aussi associées à d’autres problèmes/maladies
Comment procédons-nous au dépistage des maladies métaboliques héréditaires aujourd’hui et quelle technique était utilisée auparavant pour le PCU?
aujourd’hui: spectrométrie de masse en tandem
- test automatisé/standarisé néonatal qui permet d’analyser plusieurs métabolites à la fois
avant: test de Guthrie
- plaque de bactéries avec des rondelles contrôle imbibée de concentration connue de phe
- la phe est un milieu de croissance pour les bactéries qui créent une rondelles +/- grande selon leur croissance proportionnelle à la qté de phe
- dépose une goutte de sang dans la rondelle (inbibée de sang)
- propagation des bactéries indique taux de phe dans le sang; normal ou anormal
Pourquoi la phe augmente au cours des 1er jours après la naissance?
parce que pendant la grossesse la communication entre la mère et le foetus via le placenta permettais à la mère de métaboliser la phe de trop du foetus qui passait dans la circulation maternelle
à la naissance, absence de communication avec la mère, donc le bébé n’a plus personne pour métaboliser sa phe, donc elle s’accumule (enzyme inefficace)
Quelles sont les 3 maladies néonatal pour lesquelles ont fait un dépistage
Pourquoi certaines maladies ne sont-elles pas dépister?
- PCU (phénylcétonurie)
- Tyrosinémie de type 1
- MCADD (medium chain acyl-coenzyme dehydrogenase defic)
- pas de dépistage pour les maladies qui nécessitent une vigilance clinique élevée pour détecter les signes cliniques afin de poser un diagnostic
Comment se fait le diagnostique pour la PCU?
analyse chromatographique des aa
- présence élevée de phe par rapport au contrôle permet de poser le diagnostique
Quel est le traitement de la PCU pour un bébé naissant?
modifier l’apport diététique du bébé pour diminuer la quantité de phe ingéré ce qui permet d’éviter la protéine contenant la phe
contrôler la dose de phe chez le bébé en lui donnant un lait spéciale:
- lait maternisé contient tous les nutriments pour le bébé, mais s’il consommait une dose normal = trop de phe pour lui
on va calculer la quantité de phe que le bébé peut tolérer et lui donner une quantité de lait maternel qui lui permet de consommer la phe et le reste sera compensé par un lait spécial avec tous les nutriments essentiels sauf la phe pour avoir dose complète de lait
*autres suppléments si manque d’apport nutrionnel autre
Comment peut on controler la quantité de phe chez les enfant plus âgé?
produit spéciaux développés sans phe pour que enfants et adultes puissent avoir du plaisir à manger
- aliments de base et distribution gratuite pour ces personnes
Qu’est-ce qui détermine la tolérance à la phe et à quoi sert elle dans le traitement? Décris le cycle du métabolisme protidique brièvement.
le métabolisme protidique détermine la quantité de phe non métabolisée selon la qté de protéine consommée
- tolérance permet de déterminer la qté de phe qui peut être consommée en fonction du déficit de sa dégradation
- diminuer la consommation dans la diète, si manque/diminution de la capacité d’ajuster la dégradation
apport protéines:
- sécrétions gastro-intestinal = 70g/j
- diète = 100 g/j
- perte selle = 10g/j
absorption = 100+70-10 = 160 g/j
- catabolisme/anabolise = 75 g/j
- dégradation/métabolisme (urée, énergie) = 90g/j déficience en PCU à cette étape
Quel est l’effet de la croissance vs un rhume chez l’enfant dans sa consommation de phe?
croissance:
- augmentation de l’anabolisme; utilisation de phe libre pour former des protéines pour grandir
- augmenter la dose de phe, car tolérance plus grande
rhume:
- augmentation du catabolisme des protéines pour en faire d’autres pour combattre le virus/rhume
- diminuer la dose dans la diète, car le pool de phe libre augmente
Comment le métabolisme protidique peut-il affecter la tolérance à la phe selon d’autres gènes autre que celui PAH muté?
métabolisme protidique possède 5 flux majeurs (enzyme GI, absorption, perte selle, catabolisme/anabolisme et dégradation) qui sont régulés par d’autres gènes qui vont influencer la quantité de phe en circulation
- interaction entre ces gènes est différente chez les individus; autres mutations, croissance, etc.
- état physiologique influence aussi la tolérance (rhume)
Comment se fait le suivi du patient PCU?
- visites cliniques fréquentes au début pour ajuster l’alimentation selon le taux sanguin
- suivi serré sur la croissance et paramètres nutrionnels
- visé une concentration de phe dans le sang normale selon age/sexe du patient
principe : suivi régulier selon journal alimentaire, concentration de phe dans le sang et autres paramètres nutritionnels pour pas engendrer d’autres carences
Quel est l’impact de l’hyperphénylalaninémie et comment peut-elle se développer (le principe)?
- impact sur le développement psychomoteur le plus important durant les 2 premières années de vie
- peut se détecter chez adulte par test performance psychomoteur
- effets aigu ou chronique
Principe: toxicité dépend du stade de développement du cerveau, un cerveau jeune est plus à risque de développer une déficience psychomotrice sévère
Quelles autres approches peut-on imaginer pour potentiellement traiter la PCU?
- donner l’enzyme PAH (mais risque de développer un réaction immunitaire)
- donner le cofacteur BH4
Quelles sont les 3 variantes cliniques de la PCU?
- hyperphenylalaninémie
- PCU atypique/”maligne”
- PCU maternelle
Quelle est la distinction entre l’hyperphenylalanémie et la PCU?
PCU
- déficience presque complète de PAH
- taux élevé de phe = activation de la voie de transamination = phe dans sang transformée en phénylpyruvate (phénylcétone) excrété via urine; donne couleur verdâtre (dû à FeCl3)
- arrive quand concentration dépasse 1 mmol/L
hyperphenylalanémie
- PAH fonctionne partiellement
- taux moindre de phe = peu transformer en phénylpyruvate (phénylcétone)
Quel est la relation entre la concentration de phe et l’activité de la PAH dans hyperphenylalanémie?
relation non linéaire:
- activité de l’enzyme à 50% (1 allèle exprimé) et à 100% (2 allèle exprimé) permet d’avoir une concentration normale de phe dans le sang
*donc hyperphénylalaninémie est une maladie récessive
- concentration de phe dans le sang diminue en fonction de l’activité résiduelle de l’enzyme
- concentration de phe ne peut pas descendre plus bas qu’un certain taux lorsque l’enzyme est à sa capacité maximale (quand phe est oxydé le plus possible par PAH)
Par quoi est causée la PCU atypique et quels sont les autres symptômes associés et pourquoi?
cause:
- erreur innée dans la synthèse de la BH4 ou sa régénération
signe:
1. hyperphénylalaninémie
- BH4 = cofacteur de la PAH dans l’oxydation de la phe
- BH4 est aussi utilisé comme cofacteur dans d’autres réactions ce qui explique les autres symptômes
2. anomalies neurologiques:
- encéphalopathie progressive ou dystonie/signes autonomiques épisodiques
- déficience des neurotransmetteurs (tyrosine hydroxylase : DOPA et tryptophan hydroxylase: 5HT)
Quelles autres concentrations seront évalués dans le dépistage de la PCU pour dépister un PCU atypique ?
Quels traitments préviennent cette PCU atypique?
Bioptérine: évaluation de la concentration de tous les précurseurs dans la synthèse et la régénération du BH4, car les concentations de phe pourraient être normale
Traitements: supplémentation en BH4, mais ça fonctionne pas pour les déficience des neurotransmetteurs (on va alors donner du DOPA)
Comment le foetus peut il développer une déficience intellectuelle sévère si sa mère est atteinte de PCU non controlée et comment peut-on controler la PCU maternelle?
- mère avec taux élevée de phe
- concentration de phe en équilibre entre mère et foetus via placenta; placenta concentre phe vers foetus
- foie du foetus ne peut pas dégrader des concentrations élevée de phe même si pas atteint de PCU
- accumulation de phe = cause déficience, car foetus très sensible aux effets tératogènes de la phe
prévention:
- contrôler la PCU/concentration de phe de la mère avant la conception et pendant la fertilité
- contrôler la PCU pendant toute la grossesse surtout durant le premier trimestre
Quels sont les symptômes majeurs de la PCU maternel chez le foetus et en post-natal?
affecte la morphogenèse et l’organogenèse du foetus
conséquences/symptômes:
- microcéphalie
- dysmorphie faciale
- malformations cardiaques
- retard developpemental
- difficulté d’apprentissage
Pourquoi la tyrosinémie de type 1 atteint-elle particulièrement la population québécoise?
par effet fondateur:
- mutation (ISV12+5A) dans le gène FAH (15q23-35) des canadiens français
Quels sont les signes cliniques de la tyrosinémie de type 1?
- atteintes du foie:
- insuffisance
- cancer
- cirrhose - rachitisme hypophosphatémique
*d’autres maladies peuvent être causés si erreur se produit ailleurs dans la longue voie métabolique
Pourquoi il y a une grande diversité de signes cliniques possibles associés à une seule voie métabolique?
mutation/erreur innée peut intervenir dans différents gènes qui codent pour différents étapes de la cascade métabolique et donc qui cause l’accumulation d’une substance qui a des effets nocifs différents d’une accumulation nocive d’une autre substance
Quelle molécules est dépistée dans la tyrosinémie de type 1 et pourquoi? Pourquoi pas la tyrosine?
on dépiste le succinylacétone
- marqueur spécifique et stable
- marqueur de choix
- c’est un produit unique du métabolisme de fumarylacétoacétate
si on dosait la tyrosine
- pourrait être associé à d’autres formes de tyrosinémie: marqueur trop prématuré
- marqueur non spécifique
Quel est le concept à la base du mécanisme de la tyrosinémie de type 1 et explique le ?
Quel est la différence avec la PCU?
concept d’autonomie cellulaire
- fumarylacétoacétate (FAA) fait ses dommages dans la même cellules qui produit le métabolite (cellules du foie)
- Foie → FAA → dommage dans la cellule origine → insuffisance hépatique → cirrhose → cancer hépatique
PCU
- le dommage de la concentration élevée de phe produit par l’incapacité du foie à la métaboliser s’accumule dans le sang et fait ses dommages dans le cerveau
- foie → phe → circulation systémique → cerveau
Quels sont les principes du traitement de la tyrosinémie de type 1?
Inhibition en amont:
- inhiber ce qui a en amont de la production pour diminuer l’accumulation du produit toxique (fumarylacétoacétate qui se transforme en succinylacétone)
- NTBC (nitisinone)
- inhibiteur spécifique d’une enzyme en amont = empêche de ce qui en aval de se produire - restriction diététique en phé et tyr
- restriction de phe et de tyrosine
Quel est le taux de mortalité de la tyrosinémie et quel traitement est le plus optimal?
- taux de mortalité de 90% à 2 ans:
- dépistage et diète
- peu d’effet - dépistage et NTBC après apparition des signes cliniques + diète
- moins de crises, moins de mort, pas de complication aiguë, greffe de foie - dépistage néonatal et NTBC néonatal + diète
- pas de mort et pas de complication, pas de crises
résumé: NTBC et dépistage néonatal +++ efficace
Dans quelle situation le dépistage pour une maladie métabolique héréditaire n’est-il pas essentiel?
Plusieurs maladies ne sont pas détectées par des dépistages
- détecté par des signes cliniques aigues = traitement et diagnostique rapide
- nécessite une vigilance clinique élevée
Pourquoi un enfant né normalement et avec un grossesse normale se détériore malgré le fait que des tests de dépistage et des investigations habituelles/prises en charge néonatal ont été effectué?
Parce que la circulation du foetus n’est plus en contact avec celle de la mère, donc la mère ne métabolise plus ce que le foetus ne pouvait pas métaboliser lui-même
- accumulation de produit toxique selon la condition progressivement à la suite de la naissance du bébé
Quelles peuvent être les présentations cliniques aigues chez les enfants quelques jours après la naissance qui sont signes d’une maladie métabolique héréditaire?
atteintes à différents organes:
- neurologiques: diminution progressive des boires → coma
- insuffisance d’organe: hépatique, hépatomégalie, etc.
- atteintes systémiques: acidose, cétose, hypoglycémie, etc.
- odeur anormale caractéristique
Quels sont les 2 types d’évolutions cliniques lorsqu’une erreur innée est non traitée?
- décompensation aigue
- type: intoxication
- multiples épisodes aigues de sévérité variable (peut être fatal)
- intervalle libre: le bébé nait sans symptôme à cause de l’épuration placentaire qui empêchait l’intoxication - dégénération
- type: surcharge ou autre pathologie lentement progressive
- ex: maladie de surcharge ou maladie dégénérative
Qu’est-ce que le métabolisme intermédiaire des lipides, protéines et glucides et quel est leur importance dans les maladies métaboliques héréditaires?
- AA transformé en AO
- azote (NH4) libéré va dans cycle urée - AG transformé en AO
- AO transformé dans le cytoplasme en Acyl-CoA (intra-cellulaire)
- Acyl-CoA entre dans la mitochondrie et se transforme en Acetyl-CoA
- une partie de l’Acyl-CoA est transformé en Acylcarnitine pour voyager dans le sang et aller au foie - Acetyl-CoA entre dans cycle de krebs pour produire énergie et du CO2
a. glucose transformé en pyruvate
b. pyruvate transformé Acetyl-CoA dans mitochondrie
c. pyruvate transformé en lactate
importance:
- maladie métabolique peuvent intervenir dans une de ces étapes du métabolisme
Quels sont les prélèvements disponibles dans tous les laboratories pour poser le diagnostique d’une maladie métabolique héréditaire à présentation aigue et à quel moment faut-il faire le prélèvement?
Prélèvement:
- glycémie
- ionogramme et gaz sanguin (anion gap élevé)
- ammoniaque (NH4 dans plasma)
- corps cétoniques urinaires
Prélèvement critique:
- faire le prélèvement quand l’enfant est symptomatique
- pas de prélèvement standard (un marqueur spécifique) pour toutes les situations donc on dose aussi les hormones
- ex: hypoglycémie dose insuline, cortisol, GH
Qu’est-ce que le concept du anion gap? Que représente une augmentation du anion gap?
dans le sang, il y a autant de charge + que de charge - sinon on exploserait
- 4 cations donnent un charge positive (surtout sodium)
- plusieurs anions et molécules donnent une charge négative
- la différence entre les 2 (gap) représente la quantité de charge négative des acides organiques
- gap = charque cation - charge anion = 7-16 mmol/L (gap normal)
- augmentation = acidose métabolique (acidocétose, acidose lactique ou acidurie organique)
Quel est le concept du prélèvement critique et pourquoi se fait-il?
lorsque le prélèvement se fait quand la personne est une décompensation aigue (intoxication)
- permet de faire le dosage de beaucoup d’intermédiaire du métabolisme pour poser le diagnostique
- profil diagnostique est plus évident
Quels sont les 3 tests spécialisés dans les situation de décompensation métabolique aiguë et quel principe permet de déterminer le test?
- prélèvement dans le plasma
- chromatographie des acides aminés (AA)
- acylcarinitine - prélèvement urine
- chromatographie des acides organiques (AO) - renifler
- pot à température pièce
- couche enfant
- cire d’oreille
principe:
- composé filtré et réabsorbé = analyse plasme
- composé filtré et excrété = analyse urine
Concernant la leucinose, décris:
- symptômes
- cause
- réaction
symptomes:
- neurodégénérescence (diminution progressive des boires)
- hypotonie axiale
- somnolence qui mène au coma
- pas d’hypoglycémie, pas d’acidose, acetest négatif = pas de corps cétonique
cause:
- augmentation de la leucine, isoleucine et valine
- détecté dans chromatographie des AA
réaction:
- déficience de la déshydrogénase (BCKADH) des acides organiques à chaine ramifiée qui dégrade la chaine carboné de la leucine, isoleucine, valine après leur transamination
- réaction avec cofacteur vitamine B1 (thiamine)
transamination donne des alpha-céto acides qui ont une odeur de sucre brulé = maladie des urine à la senteur de sirop (Maple syrup urine disease)
Quel restriction diététique pourrait aider avec la leucinose?
vitaminothérapie; prendre de la vitamine B1
- cofacteur de la déshydrogénase dans la dégradation des alpha-céto-acide (BCKADH)
Est-ce que la restriction diététique est suffisante pour une leucinose décompensée et pourquoi?
non
- accumulation de composés métaboliques entraine la déficience intellectuelle et la mort
- diminution des effets par la diète (vitamine B1; thiamine) est trop lente, donc mort arrive avant
- trouver un système d’épuration plus rapide que les processus physiologiques
Quel mécanisme d’épuration permet le traitement dans la leucinose décompensée (intoxication aigu)?
hémodialyse: retirer de force les métabolites toxiques du sang; épurer le sang pour le retourner dans le corps
- rein filtre et réabsorbe les aa (alpha céto-acide), donc ils ne sont pas évacués par l’urine et s’accumulent dans le sang = touche cerveau = déficience intellectuelle
Quelle est la prise en charge subséquente suivant l’hémodialyse due l’intoxication aigue de la leucinose décompensée?
- régime alimentaire restrictif hypoprotidique selon taux de leucine/isoleucine/valine
- aliments spéciaux pour compléter alimentation pour éviter des créer des carences ailleurs - supplément en vitamine B1: cofacteur de l’enzyme/la déshydrogénase qui métabolise les alpha-céto-enzyme de isoleucine, leucine, valine (BCKADH)
Quels sont les symptômes du MCADD aigue chez le nourrisson?
- dégradation progressive de l’état
- diarrhée et vomissement
- fatigue, ne se réveille pas + convulsion
- hypoglycémie - soluté de glucose
- pas de corps cétonique dans urine
- alanine et aspartate en haute quantité dans le sang = lyse hépatique
- stéatose du foie
- coma persiste avec oedème cérébrale
- réveil du patient = encéphalopathie statique sévère ; état végétatif
Quel est le problème dans la MCADD?
déficience dans la déshydrogénase des chaine moyenne d’Acyl-CoA
Quel est le métabolisme des acides gras?
- acides gras esterifiés au coenzyme A et entre dans la cellule quand transformé en Acyl-CoA
- à jeun: ag proviennent du tissus adipeux (provenance des réserves de TG dans goutelettes lipidiques du foie)
- post-prandial: ag proviennent des chylomicrons intestinaux
(transport via LDL à partir de cellules et VLDL à partir du foie) - carinitines
- entrer des Acyl-CoA dans la mitochondrie nécessite une navette (la carnitine), car non-soluble
- Acyl-CoA transformé en acyl-carninitine + CoA par CPT1 pour solubiliser
- translocase transporte acyl-carnintine dans matrice mitochondriale
- CPT2 retransformer en Acyl-CoA une fois dans la mitochondrie - beta-oxydation
- transformation des Acyl-CoA en Acetyl-CoA + 1 Acyl-CoA raccourci par 2 carbones - 3 voies pour acetyl-CoA
a) utiliser dans cycle de krebs pour énergie
b) quand excès; transformé en citrate pour aller dans cytoplasme et resynthétiser de l’acetyl-CoA (substrat)
c) cétogénèse: dans le foie seulement
- HMG-CoA → acétoacétate (corps cétonique) → transport dans le sang vers d’autres tissus (cerveau) pour énergie (cétolyse)
*production aussi de 3HB dans foie par la cétogénèse (hydroxybutyrate) qui sert de substrat par la cétolyse
Qu’est-ce que la physiopathologie de la MCADD (mécanisme)?
beta-oxydation
- 4 réactions enzymatiques intramitochondriales permet de retirer 2 carbones de l’acyl-Coa pour former un acétyl-CoA + acyl-CoA réduit
- différentes enzymes pour dégrader les acyl-coa à chaine longue (+ que 12C), à chaine moyenne (6-12C) et àchaine courte (C4)
problème = déficience première enzyme (déshydrogénase) qui dégrade les acyl-CoA à chaine moyenne
Quels sont les 3 organes principaux qui consomment les AG?
chaines longues (trouble de chaine longue)
- muscles: myopathie lipidique, rhabdomyolyse
- coeur: cardiomyopathie hypertrophique
chaines moyennes et longues (trouble chaine moyenne)
- foie: stéatose hépatique et hypoglycémie, hypocétogène
Pourquoi une déficience dans la dégradation des chaines moyennes d’acides gras (acyl-CoA) mène à une stéatose, hypoglycémie et hypocétogène?
stéatose (gras sur le foie):
- pas de dégradation des acyl-CoA, donc ag stocké en tg dans le foie
hypoglycémie causé par sétatose:
- foie défectueux, donc pas de glycogénolyse ni de néoglucogénèse
hypocétogène:
- pas de beta-oxydation des acyl-CoA donc pas de cétogénèse
Pourquoi le cerveau est affecté dans la MCADD?
- cerveau utiliser 2 sources d’énergie
- glucose
- corps cétonique - MCADD = hypoglycémie = absence de glucose
- généralement compensée par corps cétoniques pour produire de l’énergie dans le cerveau - MCADD = enzyme déshydrogénase défectueuse dans beta-oxydation des chaines moyennes = pas de cétogènese
- absence de corps cétonique/insuffisant pour combler demande d’énergie du cerveau - MCADD = accumulation d’acide octanoïque (un ag à chaine moyenne d’ag à 8 carbones)
- neurotoxique
Pourquoi le jeun est impliqué dans la MCADD et quels sont les symptômes associés?
jeun = hypoglycémie = utilisation réserve de glucose
- stéatose du foie = défectueux = absence de gluconéogénèse et de glycogénolyse pour pour libérer glucose dans le sang
jeun = utilisation des réserves d’acides gras par le foie pour faire de l’énergie ou corps cétonique si en excès
- enzyme défectueuse = pas de beta-oxydation des ag de la chaine moyenne
- accumulation gras dans le foie = stéatose
Quelle est la prise en charge à long terme des patients MCADD?
- pas de régime ni de restrictions d’activité
- faire attention aux régimes extrêmes et à la prise de suppléments tg à chaine moyenne
- jeun ou vomissement = donné soluté de glucose rapidement pour prévenir crise
- avec assez de glucose; on prévient le métabolisme des ag pour faire de l’énergie - supplément en L-carnitine; favorise entrée acyl-CoA dans mitochondrie et donc favorise la beta-oxydation et empêche accumulation des ag
- bracelet medic alert
- vérifier frère et soeur (analyse pour la mutation)
Pourquoi donne-t-on un soluté rapidement lorsque les patients MCADD sont en hypoglycémie?
empêche d’entrer en phase de métabolisme des acides gras où les ag à chaine moyenne ne pourrait pas être transformer ce qui entrainerait l’accumulation de gras dans le foie et la production d’acides octanoïques neurotoxiques
si glucose est toujours constant = pas de métabolisme des ag
- diminue la lipolyse = pas de gras qui arrive dans le foie pour faire de la cétogénèse
Quels sont les marqueurs de dépistage pour la MCADD?
Acyl-carinitines à chaine moyenne (C8) dans la rondelle de sang ou dans le plasma
Quels sont les étapes du jeun?
- utilisation du glucose de la diète/exogène
- utilisation des réserves de glycogène des muscles et du foie
- néoglucogénèse dans le foie + glycogénolyse
- néoglucogénèse dans le foie
- utilisation des corps cétoniques
Quelles sont les fonctions des mitochondries et combien de protéines sont-elles produites?
- production d’énergie aérobique
Aussi:
- production et séquestration des déchets réactifs de l’oxygène
- apoptose: cytochrome c
- dégradation des aa
- oxydation des acides gras, cétogènèse; foie, cetolyse; cell extrahéptaitwque comme cerveau
- cycle de l’urée (en partie)
- synthèse hème (en partie)
- stéroidogénse (en partie)
protéome mitochondrie = production de + de 1000 protéines
Combien d’ATP son produit par la glycolyse vs par oxydation?
glycolyse: 2 atp
oxydation/chaine respiration: 32 atp
Comment se produit la production d’énergie (ATP) et la chaine respiratoire brièvement?
- glucose transformé en pyruvate = 2 atp
- pyruvate en lactate dans glycolyse - pyruvate entre dans mitochondire et convertit en Acetyl-CoA
- acetyl-CoA entre dans le cycle de krebs = libération de CO2
- chaine de transport d’électrons via complexes I à V par oxydation des cofacteurs NADH et FADH permet de produit de produit H2O à partir de l’oxygène via complexe IV
- chaine respiratoire pompes protons dans l’espace intermembranaire mitochondirale = gradient de proton repasse par ATP synthase = formation d’ATP (énergie)
Que provoque une maladie mitochondrial au niveau physiopathologique?
fait que la demande en énergie va être plus grande que la production
Quelles sont les 2 types de génétique des maladies mitochondriales hériditaires?
- gènes nucléaires
- codent pour des protéines qui entrent dans la mitochondries pour exercer leur fonction (FT)
- mode de transmission autosomique ou lié au chromosome X - gènes dans l’ADN miocohondriales:
- chaque mitchondrie = ADN circulaire de 16 000pb codent pour des gènes dans la mitochondrie
- centaines de copie par cellule
- transmission maternelle: pendant la fécondation, zygote seulement formé du cytoplasme de la mère; dégradation de celui du spermato
Comment les protéines des gènes nucléaires entrent-elles dans la mitochondrie?
- gène transcrit et traduit dans le noyau
- protéine possède une séquence leader/de tête à son extrémité N-terminal
- séquence reconnu par le récepteur à la surface des 2 membranes de la mitochondire
- TOM: translocase of outer membrane
- TIM: translocase of inner membrane - une fois dans la matrice mitochondriale, la séquence N-terminal (la tête) est clivé
- majorité des protéines dans la mitchondrie proviennent du noyau
Concernant l’ADNmt, décris:
- forme
- copies/cell
- gènes
- code génétique
- réplication et stabilité
- type de mutation
forme: chromsome circulaire d’environ 16 000pb
copies: 1000 copies par cellule ou 2-10/mitochondrie
gènes:
- 13 gènes qui codent pour la chaine respiratoire
- gènes impliquée dans la synthèse des protéines (ARNt et ARNr)
code génétique différent du noyau:
- ex: codon TGA = pas un codon stop
réplication et stabilité:
- réplication par polymérase gamma = taux de mutation 10x plus élevé que dans le noyau
types de mutations:
- délétions
- mutations ponctuelles
Quel ADN code pour les complexes de la chaine respiratoire?
complexe I, III, IV, V: ADN nucléaire et mitochondrie
- synthèse des sous-unités mitochondriales des complexes nécessitent des ARNm, ARNr, ARNt provenant de la mitochondrie et des facteurs d’assemblage
complexe II: ADN nucléaire seulement
Quels sont les deux profils du cytoplasme que l’on peut avoir selon les mitochondries et pourquoi?
Homoplasmie: ADNmt toutes normal ou toutes mutée dans la cellule
Hétéroplasmie: ADNmt est muté et normale dans cellule (2 types différents)
Transmission maternelle, mais les mitochondries sont répartit les cellules aléatoirement pendant la division cellulaire = proportion de mitochondries mutées varie d’une cellule à l’autre
Quelle maladie mitochondriale est homoplasmique?
maladie de LHON (leber hereditary optic neuropathy)
Quels sont les signes cliniques de la maladies de LHON et quelles sont ses causes génétiques?
atrophie optique de leber: leber hereditary optic neuropathy
clinique:
- atrophie de l’oeil avec perte de vision centrale
- 2e oeil suit quelques jours/semaines/mois et rarement quelques année suivantes (souvent 2 yeux atteints)
- atteints très peu d’autres organes, mais parfois atteint la matière blanche du cerveau
- biochimique: pas de métabolites anormaux
causes génétique:
- transmission maternelle
- homoplasmie: mutation ponctuel dans le gène de l’ADNmt qui code pour les sous-unités du complexe I de la chaine respiratoire
Comment se traduit la pénétrance pour la maladie de LHON?
pénétrance est 5-10x plus grande chez les garcons que chez les filles
Quel est le rôle des lysosomes dans la cellule?
- synthèse d’enzyme dans l’appareil de golgi
- exocytose des enzymes
- enzymes en trop voyage dans la vacuole (transport vers le lysosome)
- endocytose des molécules à l’extérieur de la cellule ou fusion avec vésicules/vacuoles avec le lysosome
- dégradation des enzymes, protéines et molécules dans lysosomes (autophagie)
- permet le maintien cellulaire et empêche l’accumulation de protéines
Quel est le principe d’une maladie de surcharge?
protéine/substrat/enzyme ne seront pas dégradé dans les lysosomes, donc les produits vont s’accumuler dans la cellule
Quelle molécule est en jeu dans la maladie de gaucher et quel est le type de maladie?
maladie de surcharge lysosomale
mauvaise dégradation des sphingolipides = accumulation d’un des substrats de la dégradation
Quelle est la structure de la membrane plasmique, celle d’un spingolipide et le rôle de ce dernier?
membrane plasmique faite d’une bicouhe de phospholipide
- tête polaire/hydrophile à l’extérieur
- pattes hydrophobes dans la membrane (à l’intérieur)
- 2 ag, 1 glycérol, un groupement phosphate
sphingolipide:
- formé de 2 ag + 1 aa de 3C (serine) + 1 chaine de glucose
- s’imbrique entre les phospholipides dans la membrane, car ils possèdent une tête polaire et des pattes hydrophobes
rôle: glucose agit comme récepteur membranaire qui permet une reconnaissance cellulaire
Quel est la cause physiopathologique de la maladie de gaucher?
dégradation des sphingolipides via les lysosomes par une suite d’enzyme
- déficience dans l’enzyme glucocérébrosidase = ne peut pas dégrader le glucocérébroside (intermédiaire de la dégradation du sphingolipide en acide gras et sphingosine) = accumulation dans les lysosomes = toxique
Quels sont les symptôme cliniques classiques de la maladie de gaucher et quelle est la progression des symptômes cliniques?
- asymptomatique
- atteintes viscérale et osseuse = CLASSIQUE
- splénomégalie: rate contient beaucoup de GB et accumulation de glucocérébroside dans le GB = grossissement
- fonte/atrophie musculaire
- infiltration osseuse avec fracture - atteinte neurologique et autres
- oedème foetale progressive et souvent létal en prénatal
Comment peut-on diagnostique une maladie de gaucher et qu’elle est l’analyse moléculaire effectuée (génétique tirée)?
dépistage et diagnostique:
- dose l’enzyme glucocérébrosidase dans les globules blancs
- déficience lorsque l’enzyme est à moins de 5% de son activité normale = maladie de gaucher = accumulation de glucocérébroside dans les GB cause la splénomégalie
analyse moléculaire classique:
- mutation dans le gène GBA: homozygotie (mutation p.Asn370Ser)
- responsable de l’atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse, mais protège contre les complications neurologiques
Quels sont les 2 traitements de la maladie de gaucher?
- capter une enzyme libérée par une cellule saine (ex: greffe de moelle osseuse)
- cellules/gb transplanté (du donneur) produise de la beta-glucocérébrosidase normale qui sera captée par les gb du patient pour pouvoir dégrader ses propres sphingolipides - capter une enzyme exogène: injecter directement la beta-glucocérébrosidase préparer par compagnie pharmaceutique/ biotechnologique (thérapie de remplacement enzymatique)
- gb vont capter l’enzyme et intégrer au lysosome
Quelles sont les issues du traitement de la maladie de gaucher?
- injection hebdomadaire du remplacement enzymatique
- 12 premier mois = splénomégalie s’améliore, formule sanguine se normalise
- croissance reprend et observe un développement psychomoteur normal
Quelles sont les symptômes de l’homocystinurie?
- thrombose cérébrale ou thrombose (à l’IRM)
- symptome précoce = céphalées, vomissement pendant 2 semaines avant
- perte de connaissance et convulsion
- luxation du cristallin de l’oeil
Comment peut on dépister une homocystinurie classique?
chromatographie des AA dans le sang = dose élevée de:
- homocystéine libre
- méthionine
*2 AA impliqués dans l’homocystinurie
Qu’est-ce que le cycle/voie métabolique de la méthionine?
- protéine dégradée en aa dont methionine
- méthionine est déméthylée et transformé en homocystine puis en cystathionine-beta-synthase via le cofacteur B6
Quelles sont les 2 formes d’homocystinurie?
- trouble de reméthylation de la methionine
- méthionine normale ou basse
- accumulation d’homocystéine - déficience de l’enzyme cystathionine-bêta-synthase (CBS)
- méthionine haute
Quels sont les traitments pour l’homocystinurie?
- diète restreinte en méthionine
- supplémentation vitaminée (acide folique B9, B12, pyridoxine B6)
- anticoagulant = héparine (pour prévenir thrombose)
lorsque condition améliorée = continuer pyridoxine (B6)
À quel moment peut apparaitre une homocystinurie?
- apparait à toute age
- erreur innée chez adulte comme enfant
