Génétique 3: hérédité non-mendélienne

Question 1

Quelles sont les caractéristiques de l’hérédité non-mendélienne?

Answer 1

1. conditions héréditaire dans une même famille avec un facteurs génétique en cause
2. ne respecte par les règles de mendel (proportions)
   - risque précis est difficile à quantifier

Question 2

Quels sont les 5 traits familiaux non-mendéliens?

Answer 2

1. hérédité mitochondriale
2. mutation dynamique
3. empreinte parentale
4. hérédité multifactorielle
5. mosaïcisime: nouvelle mutation germinale et/ou somatique

Question 3

Concernant l’hérédité mitochondriale, décris:
- lieu
- contient quoi
- gène impliqués
- réplication
- répartition

Answer 3

• lieu: dans mitochondrie
• contient: ADN mitochondrial circulaire (16000pb, 37 gènes)
• implication: gènes dans production d’énergie (chaîne respiratoire) et gène ADN ribosomaux
• réplication: indépendante du noyau (de l’ADN nucléaire)
• répartition: multiples copies répartis aléatoirement dans les cellules pendant la division cellulaire

Question 4

Quelles sont les caractéristiques de la transmission de l’hérédité mitochondriale?

Answer 4

1. hérédité cytoplasmique (pas nucléaire)
2. transmission maternelle; transmission du cytoplasme de l’ovocyte au zygote
3. transmis à tous les enfants de la femme atteinte
4. hommes et femmes atteints de facon égale
5. variabilité de l’atteinte (expressivité variable) selon le nombre de mitochondries ayant la mutation et le type de cellules (énergivores ou non)
6. processus de division du matériel génétique mitochondrial pas aussi bien régulée qu’avec les chromosomes nucléaires
   - répartition inégale des mitochondries mutée vs normal dans les cellules filles (% de mitochondries atteintes dans une cellule très variable l’une envers les autres)

Question 5

Qu’est-ce que l’hétéroplasmie et ses effets sur la transmission? Qu’est-ce que l’homoplasmie de l’hérédité mitochondrial?

Answer 5

Hétéroplasmie: la cellules contient une potion de ses mitochondries avec ADNmt muté et une autre portion avec ADNmt normal

Transmission: une mère avec hétéroplasmie pour une mutation de l’ADNmt transmet à tous ses enfants, mais le % d’ADNmt muté hérité varie d’un enfant à l’autre
- varie l’expression du phénotype; signes et symptômes +/- grave selon nombre de ADNmt muté dont l’enfant hérite

Homoplasmie: ADNmt est 100% du même type (muté ou normal)

Question 6

Comment survient une dysfonction tissulaire ou cellulaire en lien avec l’ADNmt muté?

Answer 6

La proportion d’ADNmt muté va influencer les effets sur le phénotype:
- plus il y a d’ADNmt muté, plus les mitochondries sont non-fonctionnelles et plus on se rapproche du seuil de dysfonction où la mutation y aura des effets sur le phénotype
- seuil plus bas lorsque le tissus est énergivore
- différents tissus vont avoir des pourcentages différents d’ADN muté
- accumulation de mutation avec le temps

Question 7

Quelles sont les caractéristiques de condition en lien avec l’hérédité mitochondriale?
- effet
- cellules souvent atteintes
- facteurs qui contribue à la variabilité

Answer 7

Effet: touche la production d’énergie

Affecte tous les tisssus, mais cellules souvent atteintes:
- tissu nerveux, musculaire et hépatique
- surdité
- diabète

Facteur de variabilité:
- niveaux de l’atteinte (nombre de ADNmt muté)
- l’âge de la présentation
- types de symptômes

Question 8

Donne un exemple de maladie lié à l’hérédité mitochondrial. Décris:
- cause (gène affecté et mutation)
- symptômes
- début demeure apparition

Answer 8

MERRF: myoclonic epilepsy with ragged red fibers

mutation:
- ARNt lysine (Lys) mitochondrial (pas de lysine pour la traduction): 2 mutations récurrentes

symptômes:
- épilepsies myoclonique
- myopathie: parfois cardiomyopathie
- ataxie
- démence
- surdité
- atteinte rénale et diabète possible
- fibres rouges déchiquetté; biopsie musculaire

début symptômes enfance à l’âge adulte

Question 9

Quelle est la cause d’une mutation dynamique?

Answer 9

Mutation causée une expansion de triplets de nucléotides instables pendant la méiose

• gène normal: segment d’ADN contient déjà une nombre de séquences répétées (ex: CGG)
• le nombre de séquences répétées peut augmenter avec la mitose
• lorsque le nombre de séquences répétées atteints un certain seuil, l’allèle est mutée et le risque d’expansion augmente
• nombre de répétition peut s’allonger de génération en génération = dynamique
• début normal, puis augmente et devient prémutation et quand quantité dépasse seuil devient une mutation

Question 10

Qu’est-ce que le phénomène d’anticipation dans les mutations dynamiques?

Answer 10

Nombre de répétions normal = normal (pas mutation)

Nombre de répétions augmenter entrainant une prémutation: sans symptômes, mais risques de transmettre une allèle mutée (si augmentation du nombre de répétition pendant transmission)

Nombres de répétition augmenter entrainant une mutation = atteint le seuil

Anticipation:
- à partir d’une prémutation, l’expansion de la répétition augmente d’une génération à l’autre jusqu’à transmettre une allèle mutée
- anticipation = selon l’augmentation du nombre de répétition (taille de l’expansion) d’une génération à l’autre, on peut associé une sévérité plus grande ou un âge d’apparition précoce de la mutation

Question 11

Quel est le mécanisme d’expansion de la mutation dynamique?

Answer 11

Pendant la réplication de l’ADN de la phase S, slipped mispairing ou glissement de polymérase
- insertion d’un triplet 1,2,3,4,5… fois dans le gène ayant déjà des répétitions = allongement

Question 12

Quels sont les différents endroit où peuvent s’insérer une mutation dynamique sur le brin d’ADN répliqué et leurs effets?

Answer 12

Nombre de séquences répétées à différents endroits:
1. 5’UTR
- inhibe l’expression du gène
- toxicité de l’ARNm

2. 3’UTR
   - perturbe l’épissage des introns (au niveau ARNm)
3. introns
4. exons
   - donne des nouvelles propriétés à la protéine

Question 13

Combien de condition sont connues sur les mutations dynamiques?

Answer 13

une vingtaine sont associés à des mutations dynamiques à des endroits précis

Question 14

Donne 3 exemples de maladie liée à une mutation dynamique et leur mode de transmission mendélienne

Answer 14

1. dystrophie myotonique de type 1 (DM de steinert):
   - maladie autosomique dominante
2. maladie du x fragile:
   - maladie liée à l’X dominante
3. maladie de Huntington:
   - maladie autosomique dominante

Question 15

Concernant la dystrophie mytonique de type 1 (steinert), décris:
- prévalence
- cause (gène, mutation, triplet, région)
- atteint vs normal (nombre répetitions)
- type de transmission
- symptômes
- variabilité des symptomes/forme (néonatal vs typique)

Answer 15

prévalence:
- Saguenay-Lac-Saint-Jean: 189/100 000 = provient d’un couple identifiée comme ancêtre commun des 88 familles étudiés
- population monde: 1/8000

cause:
- mutation du gène DMPK codant pour la myotonine
- expansion du triplet CTG (CUG dans ARNm) dans région 3’ UTR (perturbe épissage)

atteint: >50 répétitions
normal: 5-27 répétitions

transmission:
- autosomique dominante

symptômes:
- musculaire: myatonie (contraction constance), dystrophie (faiblesse musculaire)
- neurologique: lenteur, retard
- ophtalmologiques: cataractes
- cardiaque: bloc de conduction; pacemaker jeune
- diabète

variabilité des symptômes:
- asymptomatiques à prénatal selon le nbr de répétition/expansion
- forme néonatal/précoce provient de la mère atteinte de façon modéré parce que expansion du nombre de répétitions arrive presque exclusivement pendant méiose féminine

Question 16

Qu’est-ce que la notion d’anticipation en lien avec la dystrophie myotonique de type 1 (de Steinert)?

Answer 16

Le nombre de répétition va influencer la sévérité de la maladie et/ou son apparition à un âge précoce:
- l’expansion augmente de génération en génération
- expansion se fait dans méiose féminine

Question 17

Qu’est-ce que le mécanisme (gène/protéine) de pathogénécité de la dystrophie myotonique de steinert?

Answer 17

expansion du triplet CUG dans l’ARNm (touche 3’UTR) du gène DMPK

liaison à des protéines qui se lient au ARNm pour l’épissage:
- séquestration des protéines impliquées dans la régulation de l’épissage
- désordre de l’épissage de diverses protéines chez la personne

= pathologie de l’épissage

Question 18

Quelle est la forme monogénique la plus fréquent de déficience intellectuel?

Answer 18

Syndrome du X fragile

Question 19

Concernant le syndrome du X fragile, décris:
- prévalence
- mode transmission
- phénotype garcons/filles
- signes/symptomes chez porteurs
- cause (triplet, région, gène, mutation)
- normal/porteur/sain (nombre répétitions)

Answer 19

prévalence:
- 1/3 500 homme
- 1/4000-6000 femme (presque le double)

transmission:
- lié à l’X dominant

phénotype:
a. garcons
- déficience intellectuelle
- traits autistes (20%)
- déficit de l’attention avec hyperactivité (80%)
- hyperlaxité
- hypotonie (faible tonus musculaire)
- long visage avec grandes oreilles
b. filles
- symtptômes légers (inactivation du X muté)

signes chez porteurs de la prémutation:
- déficience ovarienne précoce: ménopause tôt
- ataxie/tremblement chez 20% femme et 50% homme avant 50 ans

cause:
- expansion du triplet CGG dans la régionn 5’UTR du gène FMR1
- mutation complète = méthylation du promoteur (ilôts CpG) du gène FMR1= inhibition expression du gène (pas de production de la protéine FMRP)
- normal: 1-44 répétitions
- prémutation/porteur; 55-200 répétitions
- mutation: >200 répétitions

Question 20

Qu’est-ce que le mécanisme de pathogénécité du syndrome du X fragile et le rôle de la protéine dans la maladie?

Answer 20

Rôle protéine:
- protéine FMRP
- se lie au ARN des polyribosomes pour arrêter la traduction des ARN cibles (cytosquelette, maturation neuronale, synapse)

Prémutation (porteur):
- surproduction de l’ARNm du gène FMR1
- accumulation de l’ARNm anormal = formation d’inclusions neuronales = syndrome ataxie et de tremblement chez les porteurs masculiers plus que chez ceux féminins (signes précoces)

Mutation complète:
- inhibition de l’expression du gène FMR1 qui code pour la protéine FMRP
- juste le gène FMR1qui entraine le syndrome du X Fragile

Question 21

Comment se manifeste les symptômes chez les garcons vs les filles qui ont une mutation complète du syndrome du X fragile?

Answer 21

garcons: présence de symptômes

filles: 50% filles avec mutation complète vont avoir des symptômes plus légers
- car le syndrôme du X Fragile est transmis selon un mode de transmission lié au X dominant

Question 22

Comment augmente le risque de transmettre une mutation complète à la progéniture lorsque la femme est porteuse (prémutation)?

Answer 22

Transmission complète dépend du degré d’expansion de la mère (combien de répétition elle a)
- moins elle a de répétition, moins les chances (%) que le triplet s’expand pour franchir le seuil de mutation est élevée pendant la méiose

Question 23

Concernant le syndrome de huntington, décris;
- cause (triplet, région, gène, mutation)
- transmission
- anticipation (juvénile)
- apparition moyenne des premiers symptômes
- symptômes
- décès

Answer 23

cause:
- répétition du triplet CAG (glutamine) dans l’exon du gène HTT qui code pour la huntingin
- expansion poylglutaminique (aa) toxique
- modifie les propriétés de la protéine

transmission:
- autosomique dominante

anticipation si transmis par la lignée paternelle:
- manifestation juvénile si plus de 60 répétitions

symptômes:
- changements cognitifs et comportemental
- troubles du mvt: chorée et dystonie

décès:
- dégénératif jusqu’à la mort 15-18 ans après diagnostic

Question 24

À partir de quel moment la mutation est-elle complète dans la maladie de Huntington, quels sont les phénotypes atténués et que provoque la maladie physiologiquement?

Answer 24

normal: 10-35 répétitions
muté: plus de 40 répétitions

36-39 phénotype atténué par pénétrance réduite, mais présente des risques d’expansion à la génération suivante

mutation complète:
- dégénérescence des neurones dans le striatum (noyau caudé et putamen) = changement dans les fonctions comportementales, cognitives et motrices

Question 25

Qu’est-ce que le concept de l’empreinte parentale?

Answer 25

Le génome hérité de la mère n’est pas “égal” au génome hérité du père
- certaines région du génome diploide qui sont exprimées seulement à partir de l’allèle maternelle ou paternelle du chromosome

l’allèle non-exprimé à une empreinte qui empêche l’allèle d’être exprimé en tout temps (méthylation de la région promotrice)

Question 26

Comment se transmet l’empreinte parentale des parents dans leur gamète?

Answer 26

Le parent possède l’empreinte paternelle et maternelle dans ses cellules
- père doit transmettre à ses gamète uniquement un empreinte paternel
- mère doit transmettre uniquement une empreinte maternel

= transformation de l’empreinte du sexe opposé pour former les gamètes avec une seule empreinte parentale chez le parent (forme des cellules germinales d’un seul sexe: mâle/femelle)

Question 27

Qu’est-ce que la disomie uniparentale, comment survivent-elle et quels sont ses effets?

Answer 27

Notion liées au gènes soumis à l’empreinte parentale

Lignée cellulaire possède deux chromosomes provenant du même parent (ex: chromosome 15 viennent les 2 de la mère au lieu d’obtenir un chromosome de la mère et l’autre du père)

Survient lors de sauvetage de trisomie ou de monosomie

Effets:
Si la paire de chromosome provenant du même parent possède des allèles/gène soumis à l’empreinte parentale, il va y avoir du matériel génétique manquant (celui de l’autre parent)
- comparable à une délétion/mutation

Question 28

Qu’est-ce que le sauvetage de trisomie ou de monosomie qui mène à une disomie uniparentale?

Answer 28

lors de la méiose, mauvaise séparation des chromosomes
- une gamète avec 2 chromosome 15 vs l’autre gamète avec aucun chromosome 15

sauvetage trisomique:
- lorsque une gamète possède 2 chromosome 15 (diploïde au lieu d’être haploïde)
- après fécondation, élimination d’un chromosome (car le père en apporte 1 = 3 chromosome dans oeuf fécondé = pas souhaitable/viable si l’on en enlève pas 1)
- zygote peut avoir 2 chromosomes 15 d’un parent ou un chromosome 15 de chacun selon lequel est éliminé

sauvetage monosomique:
- lorsque la fécondation est avec une gamète sans chromosome 15
- duplication du chromosome 15 apporter par l’autre parent/gamète
- fécondation = zygote avec 2 chromosome 15 du même parent

Question 29

Quels sont les syndromes associés à une non-expression de l’empreinte parentale paternel et maternel dans le chromosome 15?

Quelle et la région soumise à l’empreinte parentale?

Answer 29

absence de l’allèle paternel
- syndrome de prader-willi

absence de l’allèle maternel
- syndrome d’angelman

région soumise à l’empreinte: allèle 15q11-13

Question 30

Concernant le syndrome de Prader-Willi, décris:
- région soumise à l’empreinte
- gène affecté
- causes (%)
- symptômes

Answer 30

absence de l’expression de l’allèle paternel (chromosome 15)

région soumise à l’empreinte: région 15q11-13

gène: SNRPN exprimé par la copie paternelle (donc pas présent = syndrome de prader-willi)

causes:
- 70%: délétion de l’allèle paternel
- 25%: disomie maternelle (2 copies maternelles)
- 2%: empreinte anormale: présence d’une empreinte maternel au site de l’allèle

symptômes:
- retard mental
- hypotonie: faiblesse musculaire
- obésité par polyphagie (faim intense)

Question 31

Concernant le syndrome d’Angelman, décris:
- région soumise à l’empreinte
- gène affecté
- causes (%)
- symptôme

Answer 31

région soumis: 15q11-13 sur chromosome 15

gène affecté: gène UBE3A sur l’allèle maternelle

cause
- 70% délétion
- 2-5% disomie paternelle
- 5% empreinte anormale
- 20% mutation intragénique

symptomes
- retard mental
- ataxie: démarche instable
- rires inappropriés

Question 32

Explique le pédigree d’une maladie non-mendélienne d’Angelman causé par une délétion d’une allèle parentale (empreinte parentale) à partir d’un mâle qui le transmet aux générations futurs

Answer 32

La mutation du gène UBE3A se trouve sur le chromosome 15 du mâle
- transmet le chromosome muté ou normal à sa fille
- si transmet muté: pas d’expression, car sur le chromosome masculin (angelman dépend de l’allèle maternelle)
- fille transforme le chromosome masculin en féminin dans ses gamète et transmet un de ses 2 chromosomes (1 normal et 1 muté à ses enfants)
- fait des enfants avec 1/2 qu’ils recoivent le chromosome muté
- si enfant recoit le chromosome muté; il provient de la mère, donc enfant va exprimé la maladie, car mutation sur allèle maternelle

Question 33

Quels sont les deux caractéristiques de l’hérédité multifactorielle? Donne des exemples de condition associé.

Quel est le risque de récurrence pour un même couple?

Answer 33

Maladie qui dépendent de:
1. facteurs génétiques: composante génétique souvent polygénique
2. facteurs environnementaux: composante environnementale

ex:
- anomalie du tube neural
- fente labio-palatine
- malformation cardiaques
- pieds de bots
- sténose du pylore

risque de récurrence pour une meme couple avec nouvelle grosses: 3-4%

Question 34

Quel est le principe de base de l’hérédité multifactorielle?

Answer 34

l’environnement a un impact sur certain génotype; pas tout le monde qui réagit de la même facon à un même stresseur/environnement

Question 35

Concernanant la fente labio-palatine, décris:
- prévalence
- causes
- facteurs augmentent risque

Answer 35

prévalence: 1,4/1000

cause:
- dépend de facteur génétique/familiaux et environnementaux

risque d’avoir une fente augmente si:
- un ou 2 parent en ont eu une
- si la fratrie en ont eu; plus de fratrie avec fente = plus de risque

Question 36

Concernant l’anomalie du tube neural, décris:
- prévalence
- récidive pour futures grosses
- diminution du risque

Answer 36

• prévalence: 1-2/1000
• récidive: 3-4% pour grossesses futurs
• diminution du risque: prise d’acide folique (vitamine B9) réduit de 75% le risque

Question 37

Pourquoi la prise d’acide folique ne réduit pas complètement le risque d’anomalie du tube neurale?

Answer 37

parce que la condition a une hérédité multifactorielle et dépend de l’environnement et de la composante génétique

si il n’y avait pas de composante génétique, la prise de B9 diminuerait le risque à 0%

Question 38

Pourquoi la concordance génétique chez les jumeaux monozygotes n’est pas de 100% et pourquoi il y a une légère concordance chez les jumeaux dizygotes?

Answer 38

Concordance s’explique par l’hérédité multifactorielle qui dépend de la composante génétique et environnementale

Jumeaux monozygotes:
- concordance jumeau monozygote inférieure à 100%
- même bagage génétique et la même vie in utero
- leur condition environnementale dans laquelle ils vivent (facteurs environnementaux, épigénétiques, somatique) ne va pas être pareille au cours de leur vie, donc va influencer le devenir de l’expression de leur génome
- certaines condition dépendent +/- de la composantes environnementales

Jumeaux dizygotes:
- concordance légère provient de la même vie in utero
- comme les jumeaux monozygotes, leur condition environnementale dans laquelle ils vivent (facteurs environnementaux, épigénétiques, somatique) ne va pas être pareille au cours de leur vie,

vie in utero = témoin

Question 39

Quelles sont les caractéristiques du mosaicisme somatique vs germinal?

Answer 39

Somatique
- au niveau de toute les cellules du corps
- peut être présent au niveau de différents tissus, au niveau sanguin sanguin, au niveau d’une tumeur
- mosaicisme dépend de l’apparition de la mutation: tôt dans l’embryogénèse ou en postnatal (lignée de cellule affecté par la mutation et se transmet par mitose)
- peut inclure le mosaicisme germinal

Germinal
- au niveau des cellules reproductive seulement; gamète
- individu phénotypiquement sain; pas de mutation quand on fait prise de sang
- modification du risque de récurrence pour parents avec enfant de novo (risque d’avoir un autre enfant atteint est de 1% par mutation de novo)
- certaines maladies, risque de récurrence plus élevée (DMD: dystrophie myotonoque de Duchenne)
- impossible de vérifier si présent dans gamète des parents ou non