Génétique 3: hérédité non-mendélienne Flashcards
Quelles sont les caractéristiques de l’hérédité non-mendélienne?
- conditions héréditaire dans une même famille avec un facteurs génétique en cause
- ne respecte par les règles de mendel (proportions)
- risque précis est difficile à quantifier
Quels sont les 5 traits familiaux non-mendéliens?
- hérédité mitochondriale
- mutation dynamique
- empreinte parentale
- hérédité multifactorielle
- mosaïcisime: nouvelle mutation germinale et/ou somatique
Concernant l’hérédité mitochondriale, décris:
- lieu
- contient quoi
- gène impliqués
- réplication
- répartition
- lieu: dans mitochondrie
- contient: ADN mitochondrial circulaire (16000pb, 37 gènes)
- implication: gènes dans production d’énergie (chaîne respiratoire) et gène ADN ribosomaux
- réplication: indépendante du noyau (de l’ADN nucléaire)
- répartition: multiples copies répartis aléatoirement dans les cellules pendant la division cellulaire
Quelles sont les caractéristiques de la transmission de l’hérédité mitochondriale?
- hérédité cytoplasmique (pas nucléaire)
- transmission maternelle; transmission du cytoplasme de l’ovocyte au zygote
- transmis à tous les enfants de la femme atteinte
- hommes et femmes atteints de facon égale
- variabilité de l’atteinte (expressivité variable) selon le nombre de mitochondries ayant la mutation et le type de cellules (énergivores ou non)
- processus de division du matériel génétique mitochondrial pas aussi bien régulée qu’avec les chromosomes nucléaires
- répartition inégale des mitochondries mutée vs normal dans les cellules filles (% de mitochondries atteintes dans une cellule très variable l’une envers les autres)
Qu’est-ce que l’hétéroplasmie et ses effets sur la transmission? Qu’est-ce que l’homoplasmie de l’hérédité mitochondrial?
Hétéroplasmie: la cellules contient une potion de ses mitochondries avec ADNmt muté et une autre portion avec ADNmt normal
Transmission: une mère avec hétéroplasmie pour une mutation de l’ADNmt transmet à tous ses enfants, mais le % d’ADNmt muté hérité varie d’un enfant à l’autre
- varie l’expression du phénotype; signes et symptômes +/- grave selon nombre de ADNmt muté dont l’enfant hérite
Homoplasmie: ADNmt est 100% du même type (muté ou normal)
Comment survient une dysfonction tissulaire ou cellulaire en lien avec l’ADNmt muté?
La proportion d’ADNmt muté va influencer les effets sur le phénotype:
- plus il y a d’ADNmt muté, plus les mitochondries sont non-fonctionnelles et plus on se rapproche du seuil de dysfonction où la mutation y aura des effets sur le phénotype
- seuil plus bas lorsque le tissus est énergivore
- différents tissus vont avoir des pourcentages différents d’ADN muté
- accumulation de mutation avec le temps
Quelles sont les caractéristiques de condition en lien avec l’hérédité mitochondriale?
- effet
- cellules souvent atteintes
- facteurs qui contribue à la variabilité
Effet: touche la production d’énergie
Affecte tous les tisssus, mais cellules souvent atteintes:
- tissu nerveux, musculaire et hépatique
- surdité
- diabète
Facteur de variabilité:
- niveaux de l’atteinte (nombre de ADNmt muté)
- l’âge de la présentation
- types de symptômes
Donne un exemple de maladie lié à l’hérédité mitochondrial. Décris:
- cause (mutation)
- symptômes
- début demeure apparition
MERRF: myoclonic epilepsy with ragged red fibers
mutation:
- ARNt lysine (Lys) mitochondrial (pas de lysine pour la traduction): 2 mutations récurrentes
symptômes:
- épilepsies myoclonique
- myopathie: parfois cardiomyopathie
- ataxie
- démence
- surdité
- atteinte rénale et diabète possible
- fibres rouges déchiquetté; biopsie musculaire
début symptômes enfance à l’âge adulte
Quelle est la cause d’une mutation dynamique?
Mutation causée une expansion de triplets de nucléotides instables pendant la méiose
- gène normal: segment d’ADN contient déjà une nombre de séquences répétées (ex: CGG)
- le nombre de séquences répétées peut augmenter avec la mitose
- lorsque le nombre de séquences répétées atteints un certain seuil, l’allèle est mutée et le risque d’expansion augmente
- nombre de répétition peut s’allonger de génération en génération = dynamique
- début normal, puis augmente et devient prémutation et quand quantité dépasse seuil devient une mutation
Qu’est-ce que le phénomène d’anticipation dans les mutations dynamiques?
Nombre de répétions normal = normal (pas mutation)
Nombre de répétions augmenter entrainant une prémutation: sans symptômes, mais risques de transmettre une allèle mutée (si augmentation du nombre de répétition pendant transmission)
Nombres de répétition augmenter entrainant une mutation = atteint le seuil
Anticipation:
- à partir d’une prémutation, l’expansion de la répétition augmente d’une génération à l’autre jusqu’à transmettre une allèle mutée
- anticipation = selon l’augmentation du nombre de répétition (taille de l’expansion) d’une génération à l’autre, on peut associé une sévérité plus grande ou un âge d’apparition précoce de la mutation
Quel est le mécanisme d’expansion de la mutation dynamique?
Pendant la réplication de l’ADN de la phase S, slipped mispairing ou glissement de polymérase
- insertion d’un triplet 1,2,3,4,5… fois dans le gène ayant déjà des répétitions = allongement
Quels sont les différents endroit où peuvent s’insérer une mutation dynamique sur le brin d’ADN répliqué et leurs effets?
Nombre de séquences répétées à différents endroits:
1. 5’UTR
- inhibe l’expression du gène
- toxicité de l’ARNm
- 3’UTR
- perturbe l’épissage des introns (au niveau ARNm) - introns
- exons
- donne des nouvelles propriétés à la protéine
Combien de condition sont connues sur les mutations dynamiques?
une vingtaine sont associés à des mutations dynamiques à des endroits précis
Donne 3 exemples de maladie liée à une mutation dynamique et leur mode de transmission mendélienne
- dystrophie myotonique de type 1 (DM de steinert):
- maladie autosomique dominante - maladie du x fragile:
- maladie liée à l’X dominante - maladie de Huntington:
- maladie autosomique dominante
Concernant la dystrophie mytonique de type 1 (steinert), décris:
- prévalence
- cause (gène, mutation, triplet, région)
- atteint vs normal (nombre répetitions)
- type de transmission
- symptômes
- variabilité des symptomes/forme (néonatal vs typique)
prévalence:
- Saguenay-Lac-Saint-Jean: 189/100 000 = provient d’un couple identifiée comme ancêtre commun des 88 familles étudiés
- population monde: 1/8000
cause:
- mutation du gène DMPK codant pour la myotonine
- expansion du triplet CTG (CUG dans ARNm) dans région 3’ UTR (perturbe épissage)
atteint: >50 répétitions
normal: 5-27 répétitions
transmission:
- autosomique dominante
symptômes:
- musculaire: myatonie (contraction constance), dystrophie (faiblesse musculaire)
- neurologique: lenteur, retard
- ophtalmologiques: cataractes
- cardiaque: bloc de conduction; pacemaker jeune
- diabète
variabilité des symptômes:
- asymptomatiques à prénatal selon le nbr de répétition/expansion
- forme néonatal/précoce provient de la mère atteinte de façon modéré parce que expansion du nombre de répétitions arrive presque exclusivement pendant méiose féminine
Qu’est-ce que la notion d’anticipation en lien avec la dystrophie myotonique de type 1 (de Steinert)?
Le nombre de répétition va influencer la sévérité de la maladie et/ou son apparition à un âge précoce:
- l’expansion augmente de génération en génération
- expansion se fait dans méiose féminine
Qu’est-ce que le mécanisme (gène/protéine) de pathogénécité de la dystrophie myotonique de steinert?
expansion du triplet CUG dans l’ARNm (touche 3’UTR) du gène DMPK
liaison à des protéines qui se lient au ARNm pour l’épissage:
- séquestration des protéines impliquées dans la régulation de l’épissage
- désordre de l’épissage de diverses protéines chez la personne
= pathologie de l’épissage
Quelle est la forme monogénique la plus fréquent de déficience intellectuel?
Syndrome du X fragile
Concernant le syndrome du X fragile, décris:
- prévalence
- mode transmission
- phénotype garcons/filles
- signes/symptomes chez porteurs
- cause (triplet, région, gène, mutation)
- normal/porteur/sain (nombre répétitions)
prévalence:
- 1/3 500 homme
- 1/4000-6000 femme (presque le double)
transmission:
- lié à l’X dominant
phénotype:
a. garcons
- déficience intellectuelle
- traits autistes (20%)
- déficit de l’attention avec hyperactivité (80%)
- hyperlaxité
- hypotonie (faible tonus musculaire)
- long visage avec grandes oreilles
b. filles
- symtptômes légers (inactivation du X muté)
signes chez porteurs de la prémutation:
- déficience ovarienne précoce: ménopause tôt
- ataxie/tremblement chez 20% femme et 50% homme avant 50 ans
cause:
- expansion du triplet CGG dans la régionn 5’UTR du gène FMR1
- mutation complète = méthylation du promoteur (ilôts CpG) du gène FMR1= inhibition expression du gène (pas de production de la protéine FMRP)
- normal: 1-44 répétitions
- prémutation/porteur; 55-200 répétitions
- mutation: >200 répétitions
Qu’est-ce que le mécanisme de pathogénécité du syndrome du X fragile et le rôle de la protéine dans la maladie?
Rôle protéine:
- protéine FMRP
- se lie au ARN des polyribosomes pour arrêter la traduction des ARN cibles (cytosquelette, maturation neuronale, synapse)
Prémutation (porteur):
- surproduction de l’ARNm du gène FMR1
- accumulation de l’ARNm anormal = formation d’inclusions neuronales = syndrome ataxie et de tremblement chez les porteurs masculins plus que chez ceux féminins (signes précoces)
Mutation complète:
- inhibition de l’expression du gène FMR1 qui code pour la protéine FMRP
- juste le gène FMR1qui entraine le syndrome du X Fragile
Comment se manifeste les symptômes chez les garcons vs les filles qui ont une mutation complète du syndrome du X fragile?
garcons: présence de symptômes
filles: 50% filles avec mutation complète vont avoir des symptômes plus légers
- car le syndrôme du X Fragile est transmis selon un mode de transmission lié au X dominant
Comment augmente le risque de transmettre une mutation complète à la progéniture lorsque la femme est porteuse (prémutation)?
Transmission complète dépend du degré d’expansion de la mère (combien de répétition elle a)
- moins elle a de répétition, moins les chances (%) que le triplet s’expand pour franchir le seuil de mutation est élevée pendant la méiose
Concernant le syndrome de huntington, décris;
- cause (triplet, région, gène, mutation)
- transmission
- anticipation (juvénile)
- apparition moyenne des premiers symptômes
- symptômes
- décès
cause:
- répétition du triplet CAG (glutamine) dans l’exon du gène HTT qui code pour la huntingin
- expansion poylglutaminique (aa) toxique
- modifie les propriétés de la protéine
transmission:
- autosomique dominante
anticipation si transmis par la lignée paternelle:
- manifestation juvénile si plus de 60 répétitions
symptômes:
- changements cognitifs et comportemental
- troubles du mvt: chorée et dystonie
décès:
- dégénératif jusqu’à la mort 15-18 ans après diagnostic
À partir de quel moment la mutation est-elle complète dans la maladie de Huntington, quels sont les phénotypes atténués et que provoque la maladie physiologiquement?
normal: 10-35 répétitions
muté: plus de 40 répétitions
36-39 phénotype atténué par pénétrance réduite, mais présente des risques d’expansion à la génération suivante
mutation complète:
- dégénérescence des neurones dans le striatum (noyau caudé et putamen) = changement dans les fonctions comportementales, cognitives et motrices
