Polymorphismes, traits complexes et pharmacogénétique

Question 1

Définis la variabilité génétique

Answer 1

tous les individus sont uniques dans leur apparence, leur réponse à l’environnement et leur susceptibilité à la maladie
- variabilité est en lien avec la variabilité génétique inter-individuelle
- variabilité génétique peut être néfaste, bénéfique ou neutre

Question 2

Quel est le taux et le nombre de différences génétiques interindividuelles entre les humains

Answer 2

génome = 3 milliards de pb

99,8% du génome est identiques entre 2 individus

0,2% = différences génétiques interindivuelles
- 6millions de variation chez un individu par rapport au génome de référence

50% moins de variations chez les humains vs autres espèces

Question 3

Quel est le taux des SNP fréquents dans la population humaine; qu’est-ce que ca veut dire
- quel le taux de variation dans une population vs entre 2 population
- quelle populations possèdent le plus de variation

Answer 3

les snp fréquents qui forment les allèles mineurs se retrouvent dans plus de 5% de la population dans plusieurs continent
- reflète la migration et le flux génétique entre les population = origine récente de l’espèce humaine, pcq plusieurs personnes possèdent les memes snp

si on prend 100% de la variation chez les humain
- 85-90% de cette variation est trouvé au sein d’une meme population
- 10% supplémentaire = variation entre 2 population

population africaine possède plus de variation parce que le flux migratoire a commencé en Afrique

Question 4

Pourquoi y a t il des variatons présentes dans une seule population (2)

Answer 4

1. apparition récente de variation
   - hémochromatose dans population caucasienne p/r population asiatique
2. sélection naturelle dans un environnement spécifique
   - persistance de l’activité de la lactase dans les populations qui ont continué à boire de produits laitiers

Question 5

Quels sont les types de polymorphisme

Answer 5

CNV
microstallites; 1 à chque kb
SNP; 1 à chaque 100pb

Question 6

Quels sont les types de SNP

Answer 6

rSNP; dans le promoteur d’un gène

cSNP; snp codant

iSNP; snp dans intron

gSNP; snp génomique; entre les gènes

snp codant et non-codant
- non codant peut modifier expression génétique

Question 7

Comment évolue la férquence d’une variation selon l’effet bottleneck

Answer 7

1. hypothèse de l’origine de l’espèce humaine; bottle neck fort
   - migration des populations africaine vers les contient
   - partie de la population partie = pas tous les allèles qui ont suivi
   - reproduction dans la nouvelle population transmet seulement les allèles qui ont suvi
   - évènement entrainent insertion et retrait d’allèle selon l’environnement (reproduction entre individu)
2. bottleneck sérié; dans un meme lieu géographique
   - mort de certaines personnes en réponse à l’envrionnemnt
   - reproduction entre ceux qui survivent = transmettent leur traits allylique
3. population croit très vite
   - impact sur la fréquence des allèles qui augmentent parce que tout le monde se reproduit

Question 8

Quel est le lien entre la résistance au VIH, l’environnement et la variation allélique

Answer 8

VIH nécessite les récepteurs CCR5 et CXCR4 pour avoir un effet
- plus de 20 variation du gène CCR5

10% de la pop européennes est hétérozygotes de la délétion 32 du gène CCR5
- ralentit l’évolution de la maladie (effet protecteur des population)

1% pop européenne est homozygote
- résistent au VIH

variation développée en Europe du Nord suite aux épidémie de varioles et de peste; allèke muté transmise sur 700ans
- porteur des 2 allèles = résitent au VIH

absence de la variaiton dans pop Asie et Afrique car pas soumis aux memes épidémies; donc pas des mutation
- pas de résistance au VIH

Question 9

Qu’est-ce quun haplotype

Answer 9

groupe de snp dans un meme segment chromosomique entre chaque individu

Question 10

Définis génotype

Answer 10

combinaison d’allèles dans un ou plusieurs gènes

allèle majeur; fréquent dans la pop; allèle sauvage
allèle mineur; rare dans la pop

3 combinaisons
- hétérozygotes
- homozygotes allèle majeur
- homozygote allèle mineur

Question 11

Définis le concept d’ancestry en lien avec l’histoire

Answer 11

on utiliser la variation génétiques des allèles c dans différentes population pour retracer les différents évènements de l’histoire qui ont contribué à la diversité génétique dans une meme population et entre 2 population
- exemple; biobanque à New York

Question 12

Qu’est-ce que la généalogie génétique/ancestry et quels sont ses utilités

Answer 12

si on analyse suffisamment de marqueurs, on peut retracer l’ascendance d’une personne;
ex; 80% européen, 5% asiatiques, etc.

utilisation récréatives
- fournit estimation des organes ethniques
- permet de déterminer relations avec individu et permettre premier contact
- accéder au données brute pour analyse par le client via GED match, genetic génie, promethease, autre

ex; policiers ont retrouvé meurtrier par banque GED match; personne avec profil génétique similaire à adn; retracer sa famille pour trouver meurtrier

Question 13

Quels sont les 2 éléments clés du spectre de variation génétique

Answer 13

variants rare; peu fréquents dans la population
- associé à des maladies monogéniques

variants fréquents dans la population (+ de 5%); SNP fréquente dans des allèle mineiurs
- causent pas une maladie
- variants peut avoir une association à une maladie/traits complexes = combinaison de plusieurs facteurs

Question 14

Quelles sont les différences entre une malade monogénique et un trait complexe

Answer 14

maladie monogénique
- associé à un gène qui cause la maladie
- gène unique
- mode de transmission défini
- maladies rares

traits complexes
- gène modifie le risque de la maladie mais le cause pas complètement
- prises en compte de plusieurs gène et des facteurs environnementaux; multifactoriel
- pas de mode de transmission associé
- maladies fréquentes dans la pop; diabète, cardiaque, etc.

Question 15

donne des exemples de maladie monogénique vs traits complexes

Answer 15

monogénique
- dystrophie musculaire de duchenne
- huntington
- fibrose kystique
- anémie falciforme
etc

traits complexe
- diabète
- maladie cardiaque
- obésité
- asmthe
- taille

Question 16

Comment est-il possible de faire une analyse génétique des trait complexe

Answer 16

évaluer la fréquence de co-ségégration (lien) entre le trait/maladie et les gènes, marqueurs et régions spécifique du génome

Question 17

Quelles sont les 2 études d’associations et leur principe général/objectif

Answer 17

étude du gène candidat
- basé sur une hypothèse: association d’un gène au trait/maladie
- faible besoin de génotypage car on cible 1 gène
- bcp de cible manquée mais peu de faux positif
- ex; associé maladie coronarienne au récepteur LDL

études d’association pangénomique
- pas d’hypothèse
- génotypage complet; $$$
- bcp de faux positif, mais peu de cibles manquées
- on fait une corrélation entre la présence de snp à certains endroit le génome qui sont récurrent chez les personnes atteintes d’un trait/condition

Question 18

à quoi servent les études d’association et quels sont les 3 groupes impliqués

Answer 18

permet d’établir un lien entre les variaiton génétiques et la maladie fréquentes

groupe controle
groupe cas
groupe mélangé

permet de voir si des variaitons surviennent aux memes endroit chez les cas vs chez les contrôles

Question 19

Quels sont les prérequis de l’études d’association pangénomique et ce qu’ils permettent de faire

Answer 19

Prérequis
- identifer/caractériser un grand nombre snp dans le génome
- tester la présence d’un grand nombre snp chez un grand nombre de patient

objectif; faire des associations entre la présence de snp et la maladie

Question 20

Quels projets ont permis de connaitre un grand nombre de snp et quon-t-ils permis

Answer 20

projets
- 1000 génome
- dsSNP
- HapMap

• identifier la présence de millions de snp dans le gnome
• caractériser la transmission de ces snp; si transmis ou non

Question 21

Quelles sont les outils utilisé pour faire une études GWAS

Answer 21

une SNP-array
- micropuce qui contient 2,5millison de SNP à travers le génome pour identifer et génotyper les snp dans le génome de plusieurs patient pour être capable de faire des associations avec le plus grand nbr de snp possible

Question 22

Quels sont les étapes d’une études d’association pangénomique

Answer 22

1. évalué le génome à l’aide du snp-array d’un très grand nombre de patient pour identifier leur snp
   - groupe control
   - groupe cas
   - groupe mélangés
2. graphique d’association de snp avec la maladie
   - force d’association avec la maladie sera établi pour chaque snp dans chaque chromosome
   - si la force d’association dépasser un certains seuil, on peut associer un snp à une maladie
3. faire une étude de réplication pour réévaluer l’association entre le snp et la maladie en sélectionnant les snp et en reprenant un autre groupe control et cas
   = déterminer si association vrm établie entre snp et maladie

Question 23

Quels sont les freins à la méthode GWAS

Answer 23

il faut séquencer un très grande nombre de snp chez bcp de patient poir être capable de déterminer la force d’association = très couteux

Question 24

Quel est l’intérêt de l’études d’association pangénomoqie avec les caractéristiques physiques; quel système a été mis en place

Answer 24

association on permis d’établir des gènes impliqué dans les traits physiques complexes; couleur yeux, cheveux, pigmentation

système Hiris-Plex
- formule une prédication sur couleur des yeux et des cheveux à partir d’un panel de 41snp
- à partir de l’adn, on peut déterminer les snp aux endroit précis en lien avec la couleurs des cheveux et yeux et donc prédire les traits de l’individu à qui l’adn appartient
- utilisé en archéologi ou en médecine légale = image technologique d’un spécimens anciens (homme néotlytique) ou d’un criminel

Question 25

Qu’est-ce que le score polygénique

Answer 25

incorpore les associations faites par GWAS pour établir le risque d’une personne de développer une maladie

Question 26

Comment peut on établir le risque d’une personne de développer une maladie et donne un exemple avec les maladies coronarienne

Answer 26

prise en compte
- score polygénique; nbr d’associations présente
- variants monogénique d’un gène en lien maladie

PRS faible pour le LDL et la présence de variants monogénoque dnas le gène récepteur LDL = diminution de concentration de LDL-c
- faible risque de maladie coronarienne

PRS élevée pour LDL et variants monogénique dans le gène du récepteur LDL = concentration élevé de LDL-c
- haut risque de maladie coronarienne

PRS permet de déterminer le risque plus que les facteurs individuels; obésité, diabète, imc, etc.

Question 27

Quelles sont les utilités du PRS

Answer 27

permet de
1. déterminer le risque d’une personne de développer une maladie depuis la naissance
2. établir un traitement pour prévenir malaide
2. poser un diagnostique si présence de symptome
3. établir un traitement selon degré du risque
5. établir pronostic

Question 28

Résume l’utilité des PRS

Answer 28

1. permet d’améliorer la prédiction du risque d’une maladie plus que les symptomes et facteurs de risque connu
2. permet de dépister de facon plus précoce une maladie et d’établir des traitements de prévention
3. rapport cout/bénéfice; permet de déterminer si la prise en charge et le suivi du patient est nécessaire (sauve de l’argent sur suivi clinique inutile)

Question 29

Comment GWAS peut il permettre de développer des cibles thérapeutique; donne un exemple

Answer 29

permet de cibler une partie du génome associé à une maladie et donc de développer un traitment qui vise le variant/snp d’un gènes associé

ex; maladie de crohn
- polymorphisme du gène IL23 a une forte association avec la maladie de crohn
- développer un médicament qui vise ce gène pour traiter la maladie
- association par GWAS a permis de déterminer le lien entre la maladie et le gène IL23

Question 30

Définis la pharmacogénétique

Answer 30

étude de la variation dans l’ADN et l’ARN qui affecte la réponse à une médicament; ca corrèle l’expression génétique ou les marqueurs polymorphiques (SNP) avec l’efficacité ou la toxicité d’un médicament
- lien entre l’expression génétique individuelle et la réponse thérapeutique; génotype en lien avec le phénotype

Question 31

Quelle est l’ampleur du problème en pharmacogénétique

Answer 31

1. 6,7% d’effets secondaires sévères
2. pourcentage de patient qui répond mal/pas du tout au médicament
3. plus de 90% des patients ont au moins une variaiton génétique qui entraine des modifications dans la posologique ou la médication si certains traitement sont prescrits;
   - variations génétique entraine une modificaiton de la dose donnée ou du médicament comme tel

Question 32

Quels sont les 2 objectifs de la pharmacologie

Answer 32

1. développer des approches rationnelles pour optimiser le traitement médicamenteux en. fonction du génotype du patient pour augmenter l’efficacité du traitement avec le moins d’effets secondaire possibles
2. identifier les individus à haut risque de développer des effets secondaire pour modifier les modalités de traitements (posologie ou choix du médicament en tant que telle)

autres
- développer nouveaux médicaments
- prévenir les effets secondaire
- augmenter efficacité médicament
- prédire les doses
- développer traitment cancer
- prédire l’activation des pro-médicaments

Question 33

Quels sont les facteurs qui contribuent à la variabilité de la réponse au médicament

Answer 33

facteurs intrinsèques
- age
- poids
- santé globale
- GÉNÉTIQUE

facteurs extrinsèques
- diète; certains aliments désactivent des médicament où augmentent leur effet toxique
- polypharmacie; effet d’un médicament sur un autre
- observance; on ne sait pas si le patient va vrm prendre son médicament

Question 34

Comment les facteurs génétiques contribuent ils à la variabilité de la réponse au traitement d’un médicament

Answer 34

1. gènes qui influencent la pharmacocinétique du médicament (absorption, dilution, métabolisme, excrétion)
2. gènes codant pour cibles thérapeutique
3. gènes modifiant la sévérité de la maladie ou sa progression
4. gènes qui influencent la susceptibilité aux effets secondaires

Question 35

Quelles sont les deux approches pour évaluer la pharmacogéntiques d’un médicament

Answer 35

1. approche de l’étude d’association d’un gène candidat
2. approche GWAS; études d’association pangénomique

Question 36

Quels sont les 2 paramètres en jeu dans l’approche d’un gène candidat et ses effets pharmacogénétiques

Answer 36

Gènes candidats influencent

1. pharmacocinétiques: étude de l’intervalle de temps entre absoprtion, distribution, métabolisme, excértion du médicament
   - cycle de vie du médicament une fois consommé
   - permet de controle la dose
2. pharmacodynamique: concentration des médicaments et où se font les effets
   - intensité et durées des effets et présence d’effets secondaire indésirables selon la dose donnée

Question 37

À quoi servent les allèles étoiles du génotype et donne un exemple

Answer 37

Allèles * = allèles dont la fonction est influencé par l’haplotype (série de SNP dans une région chromosomique)

ex
- CYP2C191: enzyme sauvage (allèle sauvage); activité normale du médicament
- CYP2C192: enzyme anormale; sans activité résiduelle du médicament

CYP2C191/CYP2C191: homozygote pour allèles sauvage; activité enzymatique normale pour métaboliser le médicament

CYP2C191/CYP2C192: hétérozygote; activité enzymatique diminuée

CYP2C192/CYP2C192: homozygote pour allèle anormale; activité enzymatique inactive

Question 38

Définis l’activité enzymatique résiduelle

Answer 38

lorsque le médicament fait son effet, il est par la suite éliminer normalement

si le médicament n’a pas d’activité résiduelle, il ne sera pas éliminer et va s’accumuler = effets toxiques/secondaire

Question 39

Quels sont les méthodes diagnostiques pour identifier les polymorphismes/haplotypes d’un gènes qui ont un effet sur un médicament

Answer 39

• test spécifique
• analyse des SNP (SNP array, ASPE)
• analysé de données de l’exode/génome avec annotation pharmacogénétique

Question 40

Quel est la corrélation entre la warfarine, le gène CYP2C19 et le gène VKORC1

Answer 40

warfarine; médicaments qui peut causer des saignements

CYP2C19: joue sur la pharmacocinétique du médicament
- métabolisme et excértion
- polymorphismes du gène nuit au métabolisme = accumulation du médicament = effets secodnaire de saignements
- il faut diminuer la dose de warfarine selon l’haplotype de CYP2C19 (sauvage vs anormal)

VCORC1: joue sur la pharmacodynamiques du médicaments
- influence l’effet du médicaments et ses effets indésirables
- gène permet de rendre des récepteurs disponibles pour lac warfarine
- polymorphisme du gène VKCORC1 entraine une diminution du nombre de récepteur
- diminuer la dose de warfarine pour empêcher son accumulation et donc les saignements associés (effet secodnaire)

Question 41

Antidépresseurs:
- Quelles enzymes permettent de métaboliser les antidépresseurs,
- quel est le % d’échec du traitement d’antidépresseurs et pourquoi
- quels sont ls 2 types de métaboliseurs dans le traitement des antidépresseurs (aussi applicables pour n’importe quel traitement)

Answer 41

• CYP2C19 et/ou CYP2D6: métabolisent les antidépresseurs
• variants dans d’autres gènes contribuent au traitement: transporteurs SLC6A4 et récepteurs de sérotonine (HTR2A, HTR2C)

échec du traitement initial chez 30-50% des patients à cause d’une absnece d’efficacité ou présence d’effets secodnaire

• métaboliseur rapides: métabolisent trop vite le médicament donc en a jamais assez car éliminer rapidement; absence d’efficacité/échec du traitement = trouver un médicament alternatif
• métaboliseur lent: métabolise pas le médicament donc pas d’élimination cause une accumulation qui entraine effets secondaires = trouver médicament alternatif

Question 42

Dans un essai randomisé sur la prise d’antidépresseur selon le traitement normal ou le traitement en fonction de la pharmacogénétique, quels sont les 3 bienfaits de la pharmacogénétique

Answer 42

1. amélioration des symptôme
2. reponse au traitment plus significative
3. taux de rémission de la dépression plus élevée

Question 43

Pourquoi le traitement pharmacogénétique n’est pas approuvé

Answer 43

parce qu’établir le panel de gène chez chaque patient pour adapter son traitement est couteux

Question 44

Quel est le lien entre le gène CYP2D6 et la codéine
- quels sont les effets chez le métaboliseur ultrarapide et le métaboliseur lent
- quels sont les règles de la FDA en lien avec le prescription de codéine

Answer 44

codéine métaboliser par le CYP2D6 pour être transformé en morphine
- action principale via la morphine

métaboliseurs ultra rapides
- surdose de codéine pcq pro-médicament a une faible affinité pour les récpetuer u des opioides
- augmentation de la concentraiton plasmatique de morphine (car codéine transformé en morphine car faible affinité pour réceptuer)

métaboliseurs lents:
- accumulation de la codéine sans transformation en morphine

= dans les 2 cas éviter la codéine

FDA
- plus de 10 décès d’enfant suite à la prise de codéine après une amygdalectomie
- interdiction de prescrire codéine chez enfant 12ans et moins et chez patient de 18 ans et moins subissant une amygdalectomie

Question 45

Quel est le role du TPMT dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aigue et comment les variations génétiques peuvent elles affecter le traitement

Answer 45

TMPT: tyopurine méthyl transférase
- enzyme responsable du métabolisme du médicament pour traiter la LLA

mutaiton du gène TPMT modifie l’efficacité de l’enzyme
- métaboliseur lent = accumulation du médicament
- métaboliseur rapide = élimination du médicament trop vite = échec traitement

*modifier la dose de médicament en fonction de l’action du TMPT

Question 46

Quelles sont les composantes importantes du traitment contre la LLA et quel est la cause principal du décès

Answer 46

composant importnat: 6-MP = 6-mercatopurine ou AZA

décès associé aux cas résistance aux traitement = inefficacité de TPMT ou de 6-MP

Question 47

Quelle est la suite de réaction menant au produit du métabolisme final du traitment de la LLA

Answer 47

1. médicament AZA
2. métabolisme par 6-MP
3. métabolisme par TPMT

Question 48

Quelles sont les différents profil de patient qui peuvent avoir des réaction différentes au traitement AZA de la LLA

Answer 48

1. homozygote muté pour gène TPMT
   - 2 allèle variant
   - diminution de l’efficacité de l’enzyme à métaboliser le médicament
   - risque de toxicité hématopoïétique sévère par accumulation du médicament
   - myélosuppression chez les personnes qui vont prendre une dose standard = effet secondaire
   = 1/300 ont besoin de 6-10% de la dose standard
2. hétérozygote
   - un allèle normal, un allèle variant
   - quantité réduite d’enzyme fonctionnelle; effets de la TPMT réduits
   - risque plus élevé d’effet secondaire
   = diminuer de 20-50% la dose par rapport à la normal
3. homozygote normal
   - 2 allèle normal
   - fonction TPMT normale
   - dose standard
4. métaboliseur rapide
   = dose augmentée avec suivi serré

Question 49

Quel est le principe du test direct to consumer

Answer 49

• début vers 2005
• FDA autorise les test DTC pour la pharmacogénétique dans les cas qui mesurent un risque élevé pour la santé
• patient arrive avec ses résultats pour que clinicien analyse, réfère et organise d’autres tests au besoin

Question 50

Quels sont les relations entree les gènes et le médicaments dans la pharmacogénétique

Answer 50

1. médicament va être absorbé, distribué, métabolisé et éliminé sous l’action de gène
2. les gènes permettent de déterminer le cycle de vie du médicament pour déterminer la dose de médicament à prescrire pour qu’il soit complètement métabolisé
3. médicament métabolisé agit sur des récepteurs cibles codé par des gènes pour faire ses effets
4. efficacité du récepteur = effet du médicament: permet la réponse optimal, échec de traitment ou effets secondaires selon si élimination rapide ou accumulation