Polymorphismes, traits complexes et pharmacogénétique Flashcards
Définis la variabilité génétique
tous les individus sont uniques dans leur apparence, leur réponse à l’environnement et leur susceptibilité à la maladie
- variabilité est en lien avec la variabilité génétique inter-individuelle
- variabilité génétique peut être néfaste, bénéfique ou neutre
Quel est le taux et le nombre de différences génétiques interindividuelles entre les humains
génome = 3 milliards de pb
99,8% du génome est identiques entre 2 individus
0,2% = différences génétiques interindivuelles
- 6millions de variation chez un individu par rapport au génome de référence
50% moins de variations chez les humains vs autres espèces
Quel est le taux des SNP fréquents dans la population humaine; qu’est-ce que ca veut dire
- quel le taux de variation dans une population vs entre 2 population
- quelle populations possèdent le plus de variation
les snp fréquents qui forment les allèles mineurs se retrouvent dans plus de 5% de la population dans plusieurs continent
- reflète la migration et le flux génétique entre les population = origine récente de l’espèce humaine, pcq plusieurs personnes possèdent les memes snp
si on prend 100% de la variation chez les humain
- 85-90% de cette variation est trouvé au sein d’une meme population
- 10% supplémentaire = variation entre 2 population
population africaine possède plus de variation parce que le flux migratoire a commencé en Afrique
Pourquoi y a t il des variatons présentes dans une seule population (2)
- apparition récente de variation
- hémochromatose dans population caucasienne p/r population asiatique - sélection naturelle dans un environnement spécifique
- persistance de l’activité de la lactase dans les populations qui ont continué à boire de produits laitiers
Quels sont les types de polymorphisme
CNV
microstallites; 1 à chque kb
SNP; 1 à chaque 100pb
Quels sont les types de SNP
rSNP; dans le promoteur d’un gène
cSNP; snp codant
iSNP; snp dans intron
gSNP; snp génomique; entre les gènes
snp codant et non-codant
- non codant peut modifier expression génétique
Comment évolue la férquence d’une variation selon l’effet bottleneck
- hypothèse de l’origine de l’espèce humaine; bottle neck fort
- migration des populations africaine vers les contient
- partie de la population partie = pas tous les allèles qui ont suivi
- reproduction dans la nouvelle population transmet seulement les allèles qui ont suvi
- évènement entrainent insertion et retrait d’allèle selon l’environnement (reproduction entre individu) - bottleneck sérié; dans un meme lieu géographique
- mort de certaines personnes en réponse à l’envrionnemnt
- reproduction entre ceux qui survivent = transmettent leur traits allylique - population croit très vite
- impact sur la fréquence des allèles qui augmentent parce que tout le monde se reproduit
Quel est le lien entre la résistance au VIH, l’environnement et la variation allélique
VIH nécessite les récepteurs CCR5 et CXCR4 pour avoir un effet
- plus de 20 variation du gène CCR5
10% de la pop européennes est hétérozygotes de la délétion 32 du gène CCR5
- ralentit l’évolution de la maladie (effet protecteur des population)
1% pop européenne est homozygote
- résistent au VIH
variation développée en Europe du Nord suite aux épidémie de varioles et de peste; allèke muté transmise sur 700ans
- porteur des 2 allèles = résitent au VIH
absence de la variaiton dans pop Asie et Afrique car pas soumis aux memes épidémies; donc pas des mutation
- pas de résistance au VIH
Qu’est-ce quun haplotype
groupe de snp dans un meme segment chromosomique entre chaque individu
Définis génotype
combinaison d’allèles dans un ou plusieurs gènes
allèle majeur; fréquent dans la pop; allèle sauvage
allèle mineur; rare dans la pop
3 combinaisons
- hétérozygotes
- homozygotes allèle majeur
- homozygote allèle mineur
Définis le concept d’ancestry en lien avec l’histoire
on utiliser la variation génétiques des allèles c dans différentes population pour retracer les différents évènements de l’histoire qui ont contribué à la diversité génétique dans une meme population et entre 2 population
- exemple; biobanque à New York
Qu’est-ce que la généalogie génétique/ancestry et quels sont ses utilités
si on analyse suffisamment de marqueurs, on peut retracer l’ascendance d’une personne;
ex; 80% européen, 5% asiatiques, etc.
utilisation récréatives
- fournit estimation des organes ethniques
- permet de déterminer relations avec individu et permettre premier contact
- accéder au données brute pour analyse par le client via GED match, genetic génie, promethease, autre
ex; policiers ont retrouvé meurtrier par banque GED match; personne avec profil génétique similaire à adn; retracer sa famille pour trouver meurtrier
Quels sont les 2 éléments clés du spectre de variation génétique
variants rare; peu fréquents dans la population
- associé à des maladies monogéniques
variants fréquents dans la population (+ de 5%); SNP fréquente dans des allèle mineiurs
- causent pas une maladie
- variants peut avoir une association à une maladie/traits complexes = combinaison de plusieurs facteurs
Quelles sont les différences entre une malade monogénique et un trait complexe
maladie monogénique
- associé à un gène qui cause la maladie
- gène unique
- mode de transmission défini
- maladies rares
traits complexes
- gène modifie le risque de la maladie mais le cause pas complètement
- prises en compte de plusieurs gène et des facteurs environnementaux; multifactoriel
- pas de mode de transmission associé
- maladies fréquentes dans la pop; diabète, cardiaque, etc.
donne des exemples de maladie monogénique vs traits complexes
monogénique
- dystrophie musculaire de duchenne
- huntington
- fibrose kystique
- anémie falciforme
etc
traits complexe
- diabète
- maladie cardiaque
- obésité
- asmthe
- taille
Comment est-il possible de faire une analyse génétique des trait complexe
évaluer la fréquence de co-ségégration (lien) entre le trait/maladie et les gènes, marqueurs et régions spécifique du génome
Quelles sont les 2 études d’associations et leur principe général/objectif
étude du gène candidat
- basé sur une hypothèse: association d’un gène au trait/maladie
- faible besoin de génotypage car on cible 1 gène
- bcp de cible manquée mais peu de faux positif
- ex; associé maladie coronarienne au récepteur LDL
études d’association pangénomique
- pas d’hypothèse
- génotypage complet; $$$
- bcp de faux positif, mais peu de cibles manquées
- on fait une corrélation entre la présence de snp à certains endroit le génome qui sont récurrent chez les personnes atteintes d’un trait/condition
à quoi servent les études d’association et quels sont les 3 groupes impliqués
permet d’établir un lien entre les variaiton génétiques et la maladie fréquentes
groupe controle
groupe cas
groupe mélangé
permet de voir si des variaitons surviennent aux memes endroit chez les cas vs chez les contrôles
Quels sont les prérequis de l’études d’association pangénomique et ce qu’ils permettent de faire
Prérequis
- identifer/caractériser un grand nombre snp dans le génome
- tester la présence d’un grand nombre snp chez un grand nombre de patient
objectif; faire des associations entre la présence de snp et la maladie
Quels projets ont permis de connaitre un grand nombre de snp et quon-t-ils permis
projets
- 1000 génome
- dsSNP
- HapMap
- identifier la présence de millions de snp dans le gnome
- caractériser la transmission de ces snp; si transmis ou non
Quelles sont les outils utilisé pour faire une études GWAS
une SNP-array
- micropuce qui contient 2,5millison de SNP à travers le génome pour identifer et génotyper les snp dans le génome de plusieurs patient pour être capable de faire des associations avec le plus grand nbr de snp possible
Quels sont les étapes d’une études d’association pangénomique
- évalué le génome à l’aide du snp-array d’un très grand nombre de patient pour identifier leur snp
- groupe control
- groupe cas
- groupe mélangés - graphique d’association de snp avec la maladie
- force d’association avec la maladie sera établi pour chaque snp dans chaque chromosome
- si la force d’association dépasser un certains seuil, on peut associer un snp à une maladie - faire une étude de réplication pour réévaluer l’association entre le snp et la maladie en sélectionnant les snp et en reprenant un autre groupe control et cas
= déterminer si association vrm établie entre snp et maladie
Quels sont les freins à la méthode GWAS
il faut séquencer un très grande nombre de snp chez bcp de patient poir être capable de déterminer la force d’association = très couteux
Quel est l’intérêt de l’études d’association pangénomoqie avec les caractéristiques physiques; quel système a été mis en place
association on permis d’établir des gènes impliqué dans les traits physiques complexes; couleur yeux, cheveux, pigmentation
système Hiris-Plex
- formule une prédication sur couleur des yeux et des cheveux à partir d’un panel de 41snp
- à partir de l’adn, on peut déterminer les snp aux endroit précis en lien avec la couleurs des cheveux et yeux et donc prédire les traits de l’individu à qui l’adn appartient
- utilisé en archéologi ou en médecine légale = image technologique d’un spécimens anciens (homme néotlytique) ou d’un criminel
Qu’est-ce que le score polygénique
incorpore les associations faites par GWAS pour établir le risque d’une personne de développer une maladie
Comment peut on établir le risque d’une personne de développer une maladie et donne un exemple avec les maladies coronarienne
prise en compte
- score polygénique; nbr d’associations présente
- variants monogénique d’un gène en lien maladie
PRS faible pour le LDL et la présence de variants monogénoque dnas le gène récepteur LDL = diminution de concentration de LDL-c
- faible risque de maladie coronarienne
PRS élevée pour LDL et variants monogénique dans le gène du récepteur LDL = concentration élevé de LDL-c
- haut risque de maladie coronarienne
PRS permet de déterminer le risque plus que les facteurs individuels; obésité, diabète, imc, etc.
Quelles sont les utilités du PRS
permet de
1. déterminer le risque d’une personne de développer une maladie depuis la naissance
2. établir un traitement pour prévenir malaide
2. poser un diagnostique si présence de symptome
3. établir un traitement selon degré du risque
5. établir pronostic
Résume l’utilité des PRS
- permet d’améliorer la prédiction du risque d’une maladie plus que les symptomes et facteurs de risque connu
- permet de dépister de facon plus précoce une maladie et d’établir des traitements de prévention
- rapport cout/bénéfice; permet de déterminer si la prise en charge et le suivi du patient est nécessaire (sauve de l’argent sur suivi clinique inutile)
Comment GWAS peut il permettre de développer des cibles thérapeutique; donne un exemple
permet de cibler une partie du génome associé à une maladie et donc de développer un traitment qui vise le variant/snp d’un gènes associé
ex; maladie de crohn
- polymorphisme du gène IL23 a une forte association avec la maladie de crohn
- développer un médicament qui vise ce gène pour traiter la maladie
- association par GWAS a permis de déterminer le lien entre la maladie et le gène IL23
Définis la pharmacogénétique
étude de la variation dans l’ADN et l’ARN qui affecte la réponse à une médicament; ca corrèle l’expression génétique ou les marqueurs polymorphiques (SNP) avec l’efficacité ou la toxicité d’un médicament
- lien entre l’expression génétique individuelle et la réponse thérapeutique; génotype en lien avec le phénotype
Quelle est l’ampleur du problème en pharmacogénétique
- 6,7% d’effets secondaires sévères
- pourcentage de patient qui répond mal/pas du tout au médicament
- plus de 90% des patients ont au moins une variaiton génétique qui entraine des modifications dans la posologique ou la médication si certains traitement sont prescrits;
- variations génétique entraine une modificaiton de la dose donnée ou du médicament comme tel
Quels sont les 2 objectifs de la pharmacologie
- développer des approches rationnelles pour optimiser le traitement médicamenteux en. fonction du génotype du patient pour augmenter l’efficacité du traitement avec le moins d’effets secondaire possibles
- identifier les individus à haut risque de développer des effets secondaire pour modifier les modalités de traitements (posologie ou choix du médicament en tant que telle)
autres
- développer nouveaux médicaments
- prévenir les effets secondaire
- augmenter efficacité médicament
- prédire les doses
- développer traitment cancer
- prédire l’activation des pro-médicaments
Quels sont les facteurs qui contribuent à la variabilité de la réponse au médicament
facteurs intrinsèques
- age
- poids
- santé globale
- GÉNÉTIQUE
facteurs extrinsèques
- diète; certains aliments désactivent des médicament où augmentent leur effet toxique
- polypharmacie; effet d’un médicament sur un autre
- observance; on ne sait pas si le patient va vrm prendre son médicament
Comment les facteurs génétiques contribuent ils à la variabilité de la réponse au traitement d’un médicament
- gènes qui influencent la pharmacocinétique du médicament (absorption, dilution, métabolisme, excrétion)
- gènes codant pour cibles thérapeutique
- gènes modifiant la sévérité de la maladie ou sa progression
- gènes qui influencent la susceptibilité aux effets secondaires
Quelles sont les deux approches pour évaluer la pharmacogéntiques d’un médicament
- approche de l’étude d’association d’un gène candidat
- approche GWAS; études d’association pangénomique
Quels sont les 2 paramètres en jeu dans l’approche d’un gène candidat et ses effets pharmacogénétiques
Gènes candidats influencent
- pharmacocinétiques: étude de l’intervalle de temps entre absoprtion, distribution, métabolisme, excértion du médicament
- cycle de vie du médicament une fois consommé
- permet de controle la dose - pharmacodynamique: concentration des médicaments et où se font les effets
- intensité et durées des effets et présence d’effets secondaire indésirables selon la dose donnée
À quoi servent les allèles étoiles du génotype et donne un exemple
Allèles * = allèles dont la fonction est influencé par l’haplotype (série de SNP dans une région chromosomique)
ex
- CYP2C191: enzyme sauvage (allèle sauvage); activité normale du médicament
- CYP2C192: enzyme anormale; sans activité résiduelle du médicament
CYP2C191/CYP2C191: homozygote pour allèles sauvage; activité enzymatique normale pour métaboliser le médicament
CYP2C191/CYP2C192: hétérozygote; activité enzymatique diminuée
CYP2C192/CYP2C192: homozygote pour allèle anormale; activité enzymatique inactive
Définis l’activité enzymatique résiduelle
lorsque le médicament fait son effet, il est par la suite éliminer normalement
si le médicament n’a pas d’activité résiduelle, il ne sera pas éliminer et va s’accumuler = effets toxiques/secondaire
Quels sont les méthodes diagnostiques pour identifier les polymorphismes/haplotypes d’un gènes qui ont un effet sur un médicament
- test spécifique
- analyse des SNP (SNP array, ASPE)
- analysé de données de l’exode/génome avec annotation pharmacogénétique
Quel est la corrélation entre la warfarine, le gène CYP2C19 et le gène VKORC1
warfarine; médicaments qui peut causer des saignements
CYP2C19: joue sur la pharmacocinétique du médicament
- métabolisme et excértion
- polymorphismes du gène nuit au métabolisme = accumulation du médicament = effets secodnaire de saignements
- il faut diminuer la dose de warfarine selon l’haplotype de CYP2C19 (sauvage vs anormal)
VCORC1: joue sur la pharmacodynamiques du médicaments
- influence l’effet du médicaments et ses effets indésirables
- gène permet de rendre des récepteurs disponibles pour lac warfarine
- polymorphisme du gène VKCORC1 entraine une diminution du nombre de récepteur
- diminuer la dose de warfarine pour empêcher son accumulation et donc les saignements associés (effet secodnaire)
Antidépresseurs:
- Quelles enzymes permettent de métaboliser les antidépresseurs,
- quel est le % d’échec du traitement d’antidépresseurs et pourquoi
- quels sont ls 2 types de métaboliseurs dans le traitement des antidépresseurs (aussi applicables pour n’importe quel traitement)
- CYP2C19 et/ou CYP2D6: métabolisent les antidépresseurs
- variants dans d’autres gènes contribuent au traitement: transporteurs SLC6A4 et récepteurs de sérotonine (HTR2A, HTR2C)
échec du traitement initial chez 30-50% des patients à cause d’une absnece d’efficacité ou présence d’effets secodnaire
- métaboliseur rapides: métabolisent trop vite le médicament donc en a jamais assez car éliminer rapidement; absence d’efficacité/échec du traitement = trouver un médicament alternatif
- métaboliseur lent: métabolise pas le médicament donc pas d’élimination cause une accumulation qui entraine effets secondaires = trouver médicament alternatif
Dans un essai randomisé sur la prise d’antidépresseur selon le traitement normal ou le traitement en fonction de la pharmacogénétique, quels sont les 3 bienfaits de la pharmacogénétique
- amélioration des symptôme
- reponse au traitment plus significative
- taux de rémission de la dépression plus élevée
Pourquoi le traitement pharmacogénétique n’est pas approuvé
parce qu’établir le panel de gène chez chaque patient pour adapter son traitement est couteux
Quel est le lien entre le gène CYP2D6 et la codéine
- quels sont les effets chez le métaboliseur ultrarapide et le métaboliseur lent
- quels sont les règles de la FDA en lien avec le prescription de codéine
codéine métaboliser par le CYP2D6 pour être transformé en morphine
- action principale via la morphine
métaboliseurs ultra rapides
- surdose de codéine pcq pro-médicament a une faible affinité pour les récpetuer u des opioides
- augmentation de la concentraiton plasmatique de morphine (car codéine transformé en morphine car faible affinité pour réceptuer)
métaboliseurs lents:
- accumulation de la codéine sans transformation en morphine
= dans les 2 cas éviter la codéine
FDA
- plus de 10 décès d’enfant suite à la prise de codéine après une amygdalectomie
- interdiction de prescrire codéine chez enfant 12ans et moins et chez patient de 18 ans et moins subissant une amygdalectomie
Quel est le role du TPMT dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aigue et comment les variations génétiques peuvent elles affecter le traitement
TMPT: tyopurine méthyl transférase
- enzyme responsable du métabolisme du médicament pour traiter la LLA
mutaiton du gène TPMT modifie l’efficacité de l’enzyme
- métaboliseur lent = accumulation du médicament
- métaboliseur rapide = élimination du médicament trop vite = échec traitement
*modifier la dose de médicament en fonction de l’action du TMPT
Quelles sont les composantes importantes du traitment contre la LLA et quel est la cause principal du décès
composant importnat: 6-MP = 6-mercatopurine ou AZA
décès associé aux cas résistance aux traitement = inefficacité de TPMT ou de 6-MP
Quelle est la suite de réaction menant au produit du métabolisme final du traitment de la LLA
- médicament AZA
- métabolisme par 6-MP
- métabolisme par TPMT
Quelles sont les différents profil de patient qui peuvent avoir des réaction différentes au traitement AZA de la LLA
- homozygote muté pour gène TPMT
- 2 allèle variant
- diminution de l’efficacité de l’enzyme à métaboliser le médicament
- risque de toxicité hématopoïétique sévère par accumulation du médicament
- myélosuppression chez les personnes qui vont prendre une dose standard = effet secondaire
= 1/300 ont besoin de 6-10% de la dose standard - hétérozygote
- un allèle normal, un allèle variant
- quantité réduite d’enzyme fonctionnelle; effets de la TPMT réduits
- risque plus élevé d’effet secondaire
= diminuer de 20-50% la dose par rapport à la normal - homozygote normal
- 2 allèle normal
- fonction TPMT normale
- dose standard - métaboliseur rapide
= dose augmentée avec suivi serré
Quel est le principe du test direct to consumer
- début vers 2005
- FDA autorise les test DTC pour la pharmacogénétique dans les cas qui mesurent un risque élevé pour la santé
- patient arrive avec ses résultats pour que clinicien analyse, réfère et organise d’autres tests au besoin
Quels sont les relations entree les gènes et le médicaments dans la pharmacogénétique
- médicament va être absorbé, distribué, métabolisé et éliminé sous l’action de gène
- les gènes permettent de déterminer le cycle de vie du médicament pour déterminer la dose de médicament à prescrire pour qu’il soit complètement métabolisé
- médicament métabolisé agit sur des récepteurs cibles codé par des gènes pour faire ses effets
- efficacité du récepteur = effet du médicament: permet la réponse optimal, échec de traitment ou effets secondaires selon si élimination rapide ou accumulation
