Génétique biochimique Flashcards
Quelles sont les 3 grandes catégories de maladies monogamiques associé à la biochimie
- maladies de petites molécules; voies métaboliques
- protéines
- glucose/sucre
- gras/lipides
- vitamines
- minéraux
- azote
- énerige
- maladie des grosses molécules
- récepteurs
- transporteurs
- tous les organites - maladies du métabolisme sécialisé associé à un seul organe
- porphyrie; synthèse hème
- carbonhydrate
- lipides strcuturels
- acide nucléiques
- neurotransmetteurs
Par quoi est causé la phénylcétonurie (PCU) et quel est le mode de transmission
accumulation de phenylalanine car non dégradée; déficience en phenylalanine hydroxydes (PAH)
autosomique récessive
la déficience de la PAH dans la PCU se manifeste dans quel organe principalement
déficience +++ dans le foie
Décris la réaction par la PAH
Transformation de la phe én tyrosine par l’enzyme pah (phenylalanine hydroxylase)
- cofacteur BH4 et Fe2+
phe; aa essentiel
tyrosine; aa non-essentiel
À quoi correspond le taux normal de phe dans le sangdans la population; quels sont les facteurs qui entrainent des variation normales de ce taux
taux noraml de 60umol/litre
- dispersion autour de cette moyenne
- pas tout le monde qui a le meme taux normal de phe
- taux différents selon les moments de la journées
À quoi sert le métabolisme de la phe et que peuvent causées les erreurs innées de ce métabolisme
- phe obtenu par diète ou dégradation de protéine
- phe métabolisme par pah en tyrosine
- tyrosine provient aussi diète et de la dégradation des protéine - tyrosine permet synthétiser
- cathécolamines
- mélanine
- hormone thyroïdienne
ou dégradée
erreurs innées; un seul précurseur mais phénotype différents
- neurodégénérescence
- albinisme
- hypothyroïdies + goitre
Quels sont les signes de la PCU non traitée
signe important = déficience intellectuelle
- se développe progressivement et est permanente
- gamme phénotypique; retard sévère à léger
autres signe non-spcéifiques aussi associées à d’autres problèmes
Comment procédons nous au dépistage de la PCU aujourd’hui et quel technique était utilisée auparavant
aujourd’hui: spectrométrie de masse en tandem
- test automatisé qui permet d’analyser plusieurs métabolites à la fois
avant: test de Guthrie
- plaque de bactéries avec des rondelles controle imbibée de concentration connue de phe
- la phe est un milieu de croissance pour les bactéries qui créent une rondelles +/- grande selon leur croissance proportionnelle à la qté de phe
- dépose une goutte de sang dans la rondelle; imbibée de sang
- propagation des bactéries indique taux de phe dans le sang; normal ou anormal
Donne quelques instructions de prélèvement pour le dépisatage de la PCU
- alimentation pendant 24-36h
- pas dépasser 3 jours après la naissance
- faire avant le congé
- transfusion; faire un test avant et 48h post
- heure et date pour la naissance et prélèvement
- analyse dans les 24h
Pourquou la phe augmente au cours des 1er jours après la naissance
parce que pendant la grossesse la communication entre la mère et le foetus via le placenta permet à la mère de métaboliser la phe de trop du foetus qui passera dans la circulation maternelle
à la naissance, absence de communication, donc le bébé n’a plus personne pour métaboliser sa phe, donc elle s’accumule
Quelles sont les 3 maladies néonatal pour lesquels ont fait un dépistage
pourquoi certaines maladies sont sans dépistage
PCU
Tyrosinémie de type 1
MCADD
pas de dépisatage pour les maladie qui nécessite une vigilance clinique élevée; signe clinique pour poser le dignostique
Comment se fait le diagnostique pour la pcu
analyse chromotographique des aa
- présence élevée de phe par rapport au controle permet de poser le diagnostique
Quel est le traitement de la PCU pour un bébé naissant
modifier l’apport diététique du bébé pour diminuer a qté de phe ingéré; éviter protéine contenant phe
controler la dose de phe chez le bébé en lui donnant un lait spéciale
- lait maternisé contient tous les nutriments pour le bébé, mais s’il consommait une dose normal = trop de phe pour lui = déficience
on va calculer la qté de phe que le bébé peut tolérer et lui donner un qté de lait maternel qui lui permet de consommer la phe et le reste sera compensé par un lait spécial avec tous les nutriments essentiels sauf la phe pour avoir dose complète de lait
autres suppléments si manque d’apport nutrionnel autre
Comment peut on controler la qté de phe chez les enfant plus age
produit spéciaux développés sans phe pour que enfants et adultes puissent avoir du plaisir à manger
- aliments de base et distribution gratuit pour ces enfants
Qu’est-ce qui détermine la tolérance à la phe et à quoi sert elle dans le traitement
métabolisme protidique détermine la quantité de phe non métabolisée selon la qté de protéine consommée
apport protéine
- enzyme gastro-intestinal = 70g/jour
- diète = 100 g/j
- perte selle = 10g/j
absorption: 100+70-10 = 160g/j
- catabolisme/anabolise = 75g/j
- dégradation/métabolisme (urée, énergie) = 90g/j = DÉFICIENCE DANS PHE
tolérance permet de déterminer la qté de phe qui peut être consommée en fonction du déficit de sa dégradation
- diminuer la consommation dans la diète, si moins de dégradation
Quel est l’effet de la croissance vs un rhume chez l’enfant dans sa consommation de phe
croissance
- augmentaiton de l’anabolisme; utilisation de phe libre pour former des protéines pour grandir
- augmenter la dose de phe car tolérance plus grande
rhume
- augmentation du catabolisme des protéine pour en faire d’autres pour combattre le virus/rhume
- diminer la dose dans la diète car le pool de phe libre augmente
Comment le métabolisme protidique peut il affecter la tolérance à la phe selon d’autres gènes autre que celui pah muté
métabolisme protidique possède 5 flux majeur (enzyme GI, absorption, perte selle, catabolisme/anabolisme et dégradation) qui sont régulés par d’autres gènes qui vont influencer la qté de phe en circulation
- interaction entre ces gènes est différents chez les individus; autres mutations, croissance,
- état physiologique influence aussi la tolérance; rhume
Comment se fait le suivi du patient pcu
- visites cliniques fréquentes au début pour ajuster l’alimentation selon le taux sanguins
- suivi serré sur la croissance et paramètre nutrionnelle
- visé une concentration de phe dans le sang selon age/sexe du patient
principe : suivi régulier selon journal alimentaire, concentration de phe dans le sang et autrs paramètres nutritionnel pour pas être en autre carence
Quel est l’impact de l’hyperphenylalaninémie et comment peut elle se développer
impact sur le développement psychomoteur dans les 2 premier années de vie
peut se détecter chez adulte par test perfoance
effet aigu ou chronique
toxicité dépend du stade de développement du cerveau
- cerveau jeune plus à risque de développer une déficience sévère
Quelles autres approches peut on imaginer pour la pcu
donner l’enzyme pah; risque de développer un réaction immunitaire
donner le cofacteur BH4
Quelles sont les variants cliniques de la pcu
hyperphenylalanémie
pcu atypique/maligne
pcu maternelle
Comment distinguer hyperphenylalanémie et pcu
PCU
- déficience presque complète de pah
- phe dans sang transformé en phenylpyruvate (phenylcétone) excrété via urine; donne couleur verdâtre
- arrive quand concentration dépasse 1mmol/l
hyperphenylalanémie
- pah fonctionne partiellement
- pas assez de phe pour la transformer en phenylcétone
Quel est la relation entre la pcu et l’activité de la pah dans hyperphenylalanémie
relation non linéaire
- activité de l’enzyme à 50% (1 allèle exprimé) à 100% permet d’avoir une concentration normale de phe dans le sang
- concentration de phe dans le sang diminue en fonction de l’activité résiduelle de l’enzyme
- concentration de phe ne peut pas descendre plus bas qu’un certain taux lorsque l’enzyme est à sa capacité maximale
Par quoi est causée la pcu atypique et quels sont les autres symptômes associés et pourquoi
cause
- erreur innée dans la synthèse de la BH4 ou sa régénération
BH4 = cofacteur de la pah dans l’oxydation de la phe
BH4 utilisé comme cofacteurs dans d’autres réactions ce qui explique les autres symptomres
- encéphalopathie progressive ou dystonie/signe autonomie épisodique
- déficience des NT DOPA et 5HT (car BH4 = cofacteur dans leur synthèse)
Quelles autres concentrations seront évalué dans le dépistage de la pcu pour dépister un pcu atypique
Quelles traitment préviennent cette pcu
évaluation de la concentration de tous les précurseurs dans la synthèse et la régénération du BH4, car les concentation de phe pourraient être normale
traitement; supplémenttion en BH4; fonctionne pas pour les déficience des NT (on va donner du DOPA)
Comment le foetus peut il développer une déficience intellectuelle sévère si sa mère est atteinte de pcu non controlée et comment peut on controler la pcu maternelle
- mère avec taux élevée de phe
- concentraiton de phe en équilibre entre mère et foetus via placenta; placenta concentre phe vers foetus
- foie du foetus ne peut pas dégrader des concentration élevée de phe meme si pas atteint de pcu
- accumulation de phe = cause déficience car foetus très sensible aux effets tératogène de la phe
prévention
- controler la pcu/concentration de phe de la mère avant la conception et pendant la fertilité
- controler la pcu pendant toute la grossesse surtout premier trimestre
Quela sont les symptomes majeurs de la pcu maternel chez le foetus et en post natal
affecte la morphogenèse et l’embryogénèse du foetus
dysmorphie faciale
malformation cardiaque
retard developpemental
difficulté d’apprentissage
microcéphalie
Pourquoi la tyrosinémie de type 1 atteint elle la population québécoise
par effet fondateur; mutation dans le gène FAH (15q23-35) des canadiens français
Quels sont les signes cliniques de la tyrosinémie de type 1
atteintes du foie
- insuffisance
- cancer
- cirrhose
rachitisme hypophosphatémique
Pourquoi il y a une grande diversité de signe clinique possible associé à une seule voie métabolique
mutation/erreur innée peuvent intervenir dans différents gènes qui codent pour différents étapes de la cascade et donc qui cause l’accumulation d’une substance qui a des effets nocifs différents d’une accumulation d’une autre substance
Quelle molécules est dépistée dans la tyrosinémie de type 1 et pourquoi
pourquoi pas la tyrosine
on dépiste le succinylacétoacétate
- problème est dans l’enzyme qui dégrade les fumarylacetotacetate qui va alors de transformer en succinylaacetotacte
- marqueur spécifique et stable; seul le fumarylacetoacete se transforme en ca, donc problème est durement relié à la tyrosinémie de type 1
si on dosait la tyrosine= pourrait être associé à d’autres formes de tyrosinémie
- marqueur non spécifique
Quel est le concept à la base du mécanisme de la tyrosinémie de type 1 et explique le
Quel est la différence avec la pcu
concept d’autonomie cellulaire
- fumarylacetoacetate fait ses dommages dans la meme cellules qui produit le métabolite (cellules du foie)
- Foie - FAA - dommage dans la cell origine - insuffisance hépatique, cirrhose, cancer
pcu, le dommage de la concentraiton élevée de phe produit par incapacité du foie à la métaboliser s’accumule dans le sang et fait ses dommage dans le cerveau
- foie - phe - circulation systémique - cerveau
Quels sont les principes du traitement de la tyrosinémie de type 1
inhiber ce qui a en amont de la production pour diminuer l’accumulation du produit toxique (fumarylacetoacetate qui se transforme en succinylacetoacetate)
- NTBC; inhibiteur d’une enzyme en amont = empêche de ce qui en aval de se produire
- controlé de la diète
- restriction de phe et de tyrosine
Quel est le taux de mortalité de la tyrosinémie et quel traitement est le plus optimal
taux de mortalité de 90% à 2 ans:
- dépistage et diète
- peu d’effet
dépistage et NTBC après apparition des signes cliniques + diète
- moins de crises, moins de mort, pas de complication aiguë, greffe de foie
dépistage néonatal et ntbc néonatal + diète
- pas de mort et pas de complication, pas de crises
résumé: NTBC et dépistage néonatal +++
Dans quelle situation le dépistage pour une maladie métabolique héréditaire n’est pas essentiel
lorsque détecté par des signe cliniques aigues = traitement et dignostique rapide
vigilance clinique élevée
Pourquoi un enfant né normalement et avec un grossesse normale se détériore malgré que les tests de dépistage et les investigation habituelles/prises en charge néonatal ont été effectué
Parce que la circualtion du foetus n’est plus en contact avec celles de la mère, donc la mère ne métabolise plus ce que le foetus ne pouvait métaboliser
accumulation de produit toxique selon la condition progressivement avec la naissance du bébé
Quelles peuvent être les présentation cliniques aigues chez les enfants qlq jours après la naissance qui sont signe dune maladie métabolique héréditaire
atteintes à différents organes
- neurologiques; diminution progressive des boires
- insuffisance d’organe; hépatique, hépatomégalie, etc.
- atteintes systémique; acidose, cétose, hypoglycémie
- odeur anormale caractéristique
tous indicateur d’une maladie métabolique héréditaire innée
Quels sont les 2 types d’évolution cliniques lorsqu’une erreur innée est non traitée
- décompensation aigue
- intoxication
- multiples épisode aigue à sévérité variable; peu être fatal
- intervalle libre de la maladie parce que le bébé nait sans symptome à cause de l’épuration placentaire qui a empecher l’intoxication - dégénération
- surcharge ou autre pathologie lentement progressive
- maladie de surcharge ou maladie dégénérative
Décris le métabolisme intermédiaire des lipides, protéine et glucides et quel est leur importance dans les maladies métabolique héréditaire
- aa transformé en ao
- azote va dans cycle urée - ag transformé en acide organique
- acide organique transformé dans le cytoplasme en acyl-coa
- acyl-coa entre dans la mitochondire et transforme en acetyl-coa
- acyl-coa transformé en acyl-carnitine pour voyager dans le sang et aller au foie
- acetyl-coa dans cycle de krebs pour faire énergie + CO2
- glucose transformé en pyruvate
- pyruvate transformé acetyl coa dans mitochondire
- pyruvate transformé en lactate
importance
- maladie métabolique peuvent intervenir dans une de ces étapes du métabolisme
Quels sont les prélèvements disponibles dans tous les labo pour poser le diagnostique d’une maladie métabolique héréditaires à présentation aigue et à quel moment faut il faire le prélèvement
- glycémie
- ionogramme et gaz sanguin; anion gap élevée
- ammoniaque; NH4 dans plasma
- corps cétonique urinaires
faire le prélèvement quand enfant est symptomatique
- pas de prélèvement standard (un marqueur spécifique) pour les situations; ex; hypoglycémie dose insuline, cortisol, GH
Décris le concept du anion gap
dans le sang, il y a autant de charge + que de charge - sinon on exploserait
- 4 cations qui donnent un charge positive ; surtout sodium
- plusieurs anions et molécules à charge négative
- ionogramme et gaz sanguin permet de calculer la charge des ions
- la différence entre les 2 (gap) représente la qté de charge négative des acides organiques (non mesurées)
Quel est le concept du prélèvement critique et pourquoi se fait il
lorsque le prélèvement se fait quand la personne est une décompensation aigue (intoxication)
- permet de faire le dosage de bcp d’intermédiaire du métabolisme pour poser le diagnostique
- profil diagnostique est plus évident
Quels sont les 3 tests spécialisés dans les situation de décompensation métabolique aiguë et quel principe permet de déterminer le test
- prélèvement dans le plasma
- chromatographie des aa
- acylcarinitine - prélèvement urine
- chromatographie des acide organique - renifler
- pot à temp pièce
- couche enfant
- cire d’oreille
principe
- composé filtré et réabsorbé; analyse plasme
- composé filtré et excrété; analyse urine
leucinose
- symptomes
- cause
- réaction
symptomes
- neurodégénérescence; diminution progressive des boires
- hypotonie axiale
- somnolence qui mène au coma
- pas d’hypoglycémie, pas d’acidose, acetest négatif = pas de corps céto
cause
- augmentaiton de la leucine, isoleucine, valine dans chromatographie
réaction: déficience de la déshydrogénase (BCKADH) des acides organiques à chaine ramifiée qui dégrade la chaine carboné de la leucine, isoleucine, valine après leur transamination
- réaction avec cofacteur vitamine B1/thiamine
transamination donne des alpha-céto acides qui ont une odeur de sucre brulé
- maladie des urine à la senteur de sirop (Maple syrup urine disease)
Quel restriction diététique pourrait aider avec la leucinose
vitaminothérapie; prendre de la vitamine B1
- cofacteur de la déshydrogénase dans la dégradation des alpha céto-acide (BCKADH)
est-ce que la restriction diététique est suffisante pour une leucinose décompensée et pourquoi
quelle sont les symptômes
non;
- accumulation de composé métabolique entraine la déficience intellectuelle et la mort
- diminution des effet par la diète (vitamine B1; thiamine) est trop lente donc mort arrive avant
- trouver un système d’épuration plus rapide que les processus physiologique
Quel mécanisme d’épuration permet le traitement dans la leucinose décompensée (intoxication aigu)
hémodialyse: retirer de force les métabolites toxiques du sang; épurer le sang pour le retourner dans le corps
- rein filtre et réabsorbe les aa (alpha céto-acide) donc ils ne sont pas évacué par urine et donc s’accumulent dans le sang = touche cerveau = déficience intellectuelle
Quel est la prise en charge subséquente suivant l’hémodialyse due l’intoxication aigue de la leucinose décompensée
région alimentaire restricitf hyoprotidique selon taux de leucine/isoleucine/valine
- aliments spéciaux pour compléter alimentation pour éviter carence ailleurs
supplément en vitamine B1; cofacteur de l’enzyme qui métabolise les alpha-céto-enzyme de isoleucine, leucine, valine
Quels sont les symptomes du MCADD aigue chez le nourrisson
- dégradation progressive de l’état
- diarrhée et vomissement
- fatigue
- ne se réveille pas + convulsion
- hypoglycémie - soluté de glucose
- pas de corps cétonique dans urine
- alanine et aspartate en haute qté dans le sang = lyse hépatique
- stéatose du foie
- coma persiste avec oedème cérébrale
- réveil du patient = encéphalopathie statique sévère ; état végétatif
Quel est le problème dans la MCADD
déficience dans la déshydrogénase des chaine moyenne d’acyl-coa
Décris le métabolisme des acides gras
- acides gras entre dans la cellule et transformé en acyl-coA
- post-prandial; ag proviennent des chylomicron intestinaux
à jeun:
- ag proviennent du tissus adipeux (transport via LDL à partir de cellule et VLDL à partir du foie)
- provenance des réserve de TG dans goutelettes lipidiques dans le foie - carinitines
- entrer des acyl coa dans la mitochondire nécessite une navette car non-soluble
- acyl coa transformé en acyl-carninitine + coa pas CPT1 pour solubiliser
- translocase transporte acyl-carnintine dans matrice mito
- CPT2 retransformer en acyl-coa - beta-oxydation
- transformation des acyl coa en acetyl coa + 1 acyl coa raccourci par 2 carbones - 3 voies pour acetyl coa
- utiliser dans cycle de krebs pour énerige
- quand excès; transformé ent citrate pour aller dans cytoplasme et resynthétiser de l’acetyl coa (substrat)
- CÉTOGÉNÈSE; FOIE seulement; acyl-coa - hmg-coa - acetoacetate (corps cétonique) - transport dans sang vers autres tissus (cerveau) pour énergie (cytolyse)
* production aussi de 3HB dans foie pour cétogénèse (hydroxybutyrate)
Explique la physiopathologie de la MCADD (mécanisme)
beta-oxydation
- 4 réactions enzymatique permet de retirer 2 carbones de l’Acyle coa pour former un acetyl-co + acyl coa réduit
- différentes enzymes pour dégrader les acyl-coa à chaine longue (+ que 12C), chaine moyenne (6-12C), chaine courte (C4)
problème = déficience première enzyme qui dégrade les acyl-coa à chaine moyenne
Quels sont les 3 groupes principaux qui consomment les AG
chaines longues (trouble de chaine longue)
- muscle: myopathie lipidique, rhabdomyolyse
- coeur: cardiomyopathie hypertrophique
chaine longues et moyennes (trouble chaine moyenne)
- foie: stéatose hépatique et hypoglycémie, hypocétogène
pourquoi une déficience dans la dégradation des chaine moyenne d’acides gras (acyl coa) mène à une stéatose, hypoglycémie et hypocétogène
stéatose; gras sur le foie
- pas de dégradation des acyl-coa, donc ag stocké en tg dans le foie
hypoglycémie causé par sétatose;
- foie défectueux, donc pas de glycogénolyser et néoglucogénèse
hypocétogène;
- pas de beta-oxydation des acyl coa donc pas de cétogénèse
Pourquoi le cerveau est affecté dans la MCADD
- cerveau utiliser 2 sources d’énergie
- glucose
- corps cétonique - hypoglycémie = absence de glucose
- généralement compensée par corps cétonique pour produire de l’énergie dans le cerveau - enzyme déshydrogénase défectueuse dans beta oxydation chaine moyenne = pas de cétogènese
- absence de corps cétonique/insuffisant pour combler demande énergie cerveau - MCADD = accumulation de acide octanoique; chaine moyenne d’ag à 8 carbones
- neurotoxique
Pourquoi le jeun est impliqué dans la MCADD et les symptome associé
jeun = hypoglycémie = utilisation réserve de glucose
- stéatose du foie = défectueux = absence de gluconéogénèse et de glycogénolyse pour pour libérer glucose dnas le sang
jeun = utilisation des réserves d’acides gras par le foie pour faire de l’énergie ou corps cétonique si en excès
- enzyme défectueuse = pas de beta oxydation des ag chaine moyenne
- accumulation gras dans le foie = stéatose
Quel est la prise en charge à long terme des patient MCADD
- pas de régiom
- faire attention aux régimes extrêmes et à la prise ne excès d’agressivité à chaine moyenne
- jeun ou vomissement = donné soluté de glucose rapidement pour prévenir crise
- avec assez de glucose; on prévient le métabolisme des ag pour faire de l’énergie - supplément en l-carnitine; favorise entrée acyl coa dans mito et donc beta oxydation
- empeche accumulation des ag - bracelet medic alert
- vérifier frère et soeur
Pourquoi donne t on un soluté rapidement lorsque les patient MCADD sont en hypoglycémie
empeche d’entrer en phase de métabolisme des acides gras où les ag à chaine moyenne ne pourrait pas être transformer ce qui entrainemrait l’accumulation de gras dans le foie et d’acide octanoique neurotoxique
si glucose est tjr constant = pas de métabolisme des ag
- diminue la lipolyse = pas de gras qui arrive dans le foie pour faire de la cétogénèse
Quels sont les marqueurs de dépistage pour la mccdd
acyl-carinitines à chaine moyenne dans la rondelle de sang ou dans le plasma
Quels sont les étapes du jeun
- utilisation du glucose de la diète/exogène
- utilisation des réserves de glycogène des muscles et du foie
- néoglucogénèse dans le foie + glycogénolyse
- néoglucogénèse dans le foie
- utilisation des corps cétonique
Quelles sont les 8 fonctions des mitochondries et combien de protéines sont elles produites
- production d’énergie +++
- production et séquestration des déchets réactifs de l’oxygène;ne
- apoptose: cytochrome c
- dégradation des aa
- oxydation des acides gras, cétogènèse; foie, cetolyse; cell extrahéptaitwque comme cerveau
- cycle de l’urée; en partie
- synthèse hème: en partie
- stéroidogénse; en partie
protéome mitochomdire = + de 1000 protéines
Combien d’aptp son produit par la glycolyse vs par oxydation
glycolyse: 2 atp
oxydation/chaine respiration: 32 atp
décris la production d’énergie et la chaine respiratoire brièvement
- glucose transformé en pyruvate =2 atp
- pyruvate en lactate dans glycolyse - pyruvate entre dans mitochondire et convertit en acetyl coa
- acetyl coa entre dans cycle de krebs = libération de co2
- chaine de transport d’électrons via complexes I à III par oxydation des cofacteurs NADH+H+ et FADH permet de produit de produit H2O à partir de l’oxygène via complexe IV
- chaine respiratoire pompes protons dans espace intermembranaire mito = gradient de proton repasse par ATP synthase = formation d’ATP
Que provoque une maladie mitochondrial au niveau physiopathologique
fait que la demande en énergie va être plus grande que la production
Quelles sont les 2 types de génétique des maladies mitochondriales
- gènes nucléaires
- codent pour des protéines qui entrent dans la mitochondries pour exercer leur fonction (FT)
- mode de transmission autosomique ou lié à l’x - gènes dans l’ADN miotchondriales:
- chaque mitchondrie = adn circulaire de 16 000pb codent pour des gènes dans la mito
- centaines de copie par cell
- transmission maternelle: pendant la fécondation, zygote seulement formé du cytoplasme de la mère; dégradation de celui du spermato
Comment entre les protéines des gènes nucléaires dans la mitochondrie
- gène transcrit et traduit dans le noyau
- protéine possède une séquence leader/de tête à son extrémité N terminal
- séquence reconnu par récepteur à la surface des 2 membranes de la mito
- TOM: translocase of outer membrane
- TIM: translocase of inner membrane - une fois dans la matrice mito; séquence N-terminal est clivé
majorité des protéine dans mitchondrie proviennent du noyau
ADNmt
- forme
- copies/cell
- gènes
- code genetique
- réplication et stabilité
- type de mutation
chromsome circulaire d’environ 16 000pb
1000copies/cell ou 2-10/mito
gènes
- 13 gènes qui codent pour chaine respiratoire
- gènes impliquée dans la synth;se protéine: ARNt et ARNr
code génétique différents du noyau
- ex: codon TGA = pas un codon stop
réplication et stabilité
- réplication par polymerase gamma = taux de mutaiton 10x plus élevé
mutations
- délétions
- mutations ponctuelles
Quel ADN code pour les complexes de la chaine respiratoire
complexe I, III, IV, V: adn nucléaire et mt
- synthèse des sous-unité mitochondriales des complexes nécessitent des ARNm, ARNt, ARNr provenant de la mitochondrie
complexe II: adn nucléaire seulement
Quels sont les deux profil du cytoplasme que l’on peut avoir selon les mitochondrie et pourquoi
Homoplasmie: ADNmt toutes normal ou toutes mutée dans cell
Hétéroplasmie: ADNmt est muté et normales dans cell
Transmission maternelle, mais mitochondries pendant la divison cell répartit les mitochodnires aléatoirement = proportion de mito mutée varie d’une cell à l’autre
Quelle maladie mitochondriale est homoplasmique
maladie de LHON
Quels sont les signes cliniques de la maladies de LHON et quelles sont ses causes génétique
atrophie optique de leber: leber hereditary optic neuropathy
clinique
- atrophie de l’oeil avec perte de vision centrale
- 2e oeil suit qlq jours, sem, moi et rarement qlq année; souvent 2 yeux atteint
- atteints très peu autres organes; parfois matière blanche cerveau
- biochimique: pas de métabolites anormaux
causes génétique
- transmission maternelle
- homoplasmie; mutation ponctuel dans le gène de l’ADNmt qui code pour les sous-unités du complexe I de la chaine respiratoire
Comment se traduit la pénétrance pour la maladie de LHON
pénétrance est 5-10x plus grande chez les garcons
Décris le role des lysosomes dans la cellules
- synthèse d’enzyme dans l’AG
- exocytose des enzymes
- enzymes en trop voyage dans vacuole pour fusionner avec lysosomes
- endocytose des molécules à l’extérieur de la cell et fusion des vésicules avec lysosomes
- dégradation des enzymes, protéiens et molécules dans lysosomes (autophagie)
permet le maintien cellulaire et empêche accumulation de protéine
Quel est le principe d’une maladie de surcharge
protéine/substrat/enzyme ne seront pas dégradé dans les lysosomes, donc les produits vont s’accumuler
Quel molécules est en jeu dans la maladie de gaucher et quel est le type de maladie
maladie de surcharge lysosomale
mauvaise dégradation des sphingolipides = accumulation d’un des substrats de la dégradation; glucocérébroside
Décris la strucutre d’un sphingolipides et son role
membrane plasmique faite d’une bicouhe de phospholipide
- tête polaire/hydrophole extérieur
- pattes hydrophobes dans la membrane
- 2 ag, 1 glycérol, un groupement phosphate
sphingolipide
- formé de 2 ag+ 1 aa (serine) + glucose
- s’imbrique entre les phospholipide dans la membrane car possède une tête polaire et pattes hydrophobes
role: glucose agit comme récepteur membranaire; permet reconnaissance cellulaire à la membrane
Quel est la cause physipathologique de la maladie de gaucher
dégradation des sphingolipides via les lysosomes par une suite d’enzyme
- déficience dans l’enzyme glucocérébrosidase qui ne peut pas dégrader le glucocérébroside (intermédiaire de la dégradation du sphingolipide en acide gras et sphingosine)
= accumulation dans les lysosomes = toxique
Quels sont les symptôme cliniques classique de la maladie de gaucher et quel est la progression des symptome clinique
- asymptomatique
- atteintes viscérale et osseuse = CLASSIQUE
- splénomégalie: rate contient bcp de GB et accumulation de glucocérébroside dans le GB = grossissent
- fonte musculaire
- infiltration osseuse avec frature - atteinte neurologique
- oedème foetale progressive et létal en prénatal
Comment peut on diagnostique une maladie de gaucher et qu’elle est l’analyse moléculaire (génétique tirée)
dépistage et diagnostique
dose la glucocérébrosidase dans les globules blanc
- déficience lorsque l’enzyme est à moins de 5% de son activité normale = maladie de gaucher
= accumulation de glucocérébroside dans les gb cause la spléomégalie car les gb contiennent bcp de gb à la base
analyse moléculaire classique
- mutaiton dans le gène GBA: homozygotie (mutation p.Asn370Ser)
- responsable de l’atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse mais protège contre complication neurologique
Quels sont les 2 traitemnt de la maladie de gaucher
- greffe de moelle osseuse
- cellules/gb transplanté (du donneur) produise de la beta-glucocérébrosidase normale qui sera captée par les gb du patient pour pouvoir dégrader ses propre sphingolipides - injecter directement la beta-glucocérébrosiade préparer par compagnie pharmaceutique ou biotechnologique (thérapie de remplacement enzymatique)
- gb vont capter l’enzyme et intégrer au lysosome
- efficace pour les formes de maladie de gaucher limitées à la rate, ie seuls gb de la rate affectés
- infusion hebdomadaire; très couteux
- au bout de 12 mois, splénomégalie s’améliore, formule sanguine se normalise, croissance rendre, pas atteinte psychomotrice
Quelles sont les issues du traitement de la maladie de gaucher
- injection hebdomadaire du remplacement enzymatique
- 12 premier mois = splénomégalie s’améliore, formule sanguine se normalise
- croissance reprend; pas atteint psycho
Quelles sont les symptomes de l’homcystinurie
- homocysténémie = prédisposition au thrombose cérébrale ou thrombose (à l’IRM)
- symptome précoce = céphalées, vomissement pendant 2semaine avant
- perte de connaissance et convulsion - luxation du cristallin de l’oeil
Comment peut on dépister une homocystinurie classique
chromatographie des aa dans le sang = dose élevée de:
- homocystéine
- méthionine
(2 aa impliqué mis en cause dans l’homocystinurie)
Décris le cycle/voie métabolique de la methionine
d’abord; protéine dégradée en aa dont methionine
methionine
= s-adenosylmethionine se fait déméthylée
= s-adenosylhomocystéine
= homocystéine
- homocystéine transformé en cystathionine via cystathionine beta synthase avec cofacteur vitamine B6 (pyridoxine)
- cystathionine transformé en cystéine = aa reformer protéine
ou
- homocystéine reméthylé en methionine avec cofacteur acide folique (B9) et B12 + THF ou 5-METHYL THF
quels sont les 2 formes d’homocystinurie
- trouble de reméthylation de la methionine à partir de l’homocystéine
- accumulation d’homcystéine - déficience de l’enzyme cystathionine beta synthase qui transforme homocystéine en cystathionine
= accumulation d’homocystéine
= + reméthylation = + methionone
Quels sont les traitment pour l’homocystinurie
- diète restreinte en methionine
- supplémentaiton en acide folique B9, B12, pyridoxine B6
- pour prévenir thrombose; anticoagulant = héparine
lorsque condition améliorée = continuer pyridoxine
À quel moment peut apparaitre une homocystinurie
- apparait à toute age
- erreur innée chez adulte comme enfant
