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MMD1045 > Génétique biochimique > Flashcards

Génétique biochimique Flashcards

1
Q

Quelles sont les 3 grandes catégories de maladies monogamiques associé à la biochimie

A
  1. maladies de petites molécules; voies métaboliques
    - protéines
    - glucose/sucre
  • gras/lipides
  • vitamines
  • minéraux
  • azote
  • énerige
  1. maladie des grosses molécules
    - récepteurs
    - transporteurs
    - tous les organites
  2. maladies du métabolisme sécialisé associé à un seul organe
    - porphyrie; synthèse hème
    - carbonhydrate
    - lipides strcuturels
    - acide nucléiques
    - neurotransmetteurs
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2
Q

Par quoi est causé la phénylcétonurie (PCU) et quel est le mode de transmission

A

accumulation de phenylalanine car non dégradée; déficience en phenylalanine hydroxydes (PAH)

autosomique récessive

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3
Q

la déficience de la PAH dans la PCU se manifeste dans quel organe principalement

A

déficience +++ dans le foie

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4
Q

Décris la réaction par la PAH

A

Transformation de la phe én tyrosine par l’enzyme pah (phenylalanine hydroxylase)
- cofacteur BH4 et Fe2+

phe; aa essentiel
tyrosine; aa non-essentiel

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5
Q

À quoi correspond le taux normal de phe dans le sangdans la population; quels sont les facteurs qui entrainent des variation normales de ce taux

A

taux noraml de 60umol/litre
- dispersion autour de cette moyenne
- pas tout le monde qui a le meme taux normal de phe
- taux différents selon les moments de la journées

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6
Q

À quoi sert le métabolisme de la phe et que peuvent causées les erreurs innées de ce métabolisme

A
  1. phe obtenu par diète ou dégradation de protéine
  2. phe métabolisme par pah en tyrosine
    - tyrosine provient aussi diète et de la dégradation des protéine
  3. tyrosine permet synthétiser
    - cathécolamines
    - mélanine
    - hormone thyroïdienne
    ou dégradée

erreurs innées; un seul précurseur mais phénotype différents
- neurodégénérescence
- albinisme
- hypothyroïdies + goitre

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7
Q

Quels sont les signes de la PCU non traitée

A

signe important = déficience intellectuelle
- se développe progressivement et est permanente
- gamme phénotypique; retard sévère à léger

autres signe non-spcéifiques aussi associées à d’autres problèmes

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8
Q

Comment procédons nous au dépistage de la PCU aujourd’hui et quel technique était utilisée auparavant

A

aujourd’hui: spectrométrie de masse en tandem
- test automatisé qui permet d’analyser plusieurs métabolites à la fois

avant: test de Guthrie
- plaque de bactéries avec des rondelles controle imbibée de concentration connue de phe
- la phe est un milieu de croissance pour les bactéries qui créent une rondelles +/- grande selon leur croissance proportionnelle à la qté de phe
- dépose une goutte de sang dans la rondelle; imbibée de sang
- propagation des bactéries indique taux de phe dans le sang; normal ou anormal

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9
Q

Donne quelques instructions de prélèvement pour le dépisatage de la PCU

A
  1. alimentation pendant 24-36h
  2. pas dépasser 3 jours après la naissance
  3. faire avant le congé
  4. transfusion; faire un test avant et 48h post
  5. heure et date pour la naissance et prélèvement
  6. analyse dans les 24h
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10
Q

Pourquou la phe augmente au cours des 1er jours après la naissance

A

parce que pendant la grossesse la communication entre la mère et le foetus via le placenta permet à la mère de métaboliser la phe de trop du foetus qui passera dans la circulation maternelle

à la naissance, absence de communication, donc le bébé n’a plus personne pour métaboliser sa phe, donc elle s’accumule

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11
Q

Quelles sont les 3 maladies néonatal pour lesquels ont fait un dépistage

pourquoi certaines maladies sont sans dépistage

A

PCU
Tyrosinémie de type 1
MCADD

pas de dépisatage pour les maladie qui nécessite une vigilance clinique élevée; signe clinique pour poser le dignostique

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12
Q

Comment se fait le diagnostique pour la pcu

A

analyse chromotographique des aa
- présence élevée de phe par rapport au controle permet de poser le diagnostique

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13
Q

Quel est le traitement de la PCU pour un bébé naissant

A

modifier l’apport diététique du bébé pour diminuer a qté de phe ingéré; éviter protéine contenant phe

controler la dose de phe chez le bébé en lui donnant un lait spéciale
- lait maternisé contient tous les nutriments pour le bébé, mais s’il consommait une dose normal = trop de phe pour lui = déficience

on va calculer la qté de phe que le bébé peut tolérer et lui donner un qté de lait maternel qui lui permet de consommer la phe et le reste sera compensé par un lait spécial avec tous les nutriments essentiels sauf la phe pour avoir dose complète de lait

autres suppléments si manque d’apport nutrionnel autre

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14
Q

Comment peut on controler la qté de phe chez les enfant plus age

A

produit spéciaux développés sans phe pour que enfants et adultes puissent avoir du plaisir à manger
- aliments de base et distribution gratuit pour ces enfants

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15
Q

Qu’est-ce qui détermine la tolérance à la phe et à quoi sert elle dans le traitement

A

métabolisme protidique détermine la quantité de phe non métabolisée selon la qté de protéine consommée

apport protéine
- enzyme gastro-intestinal = 70g/jour
- diète = 100 g/j
- perte selle = 10g/j

absorption: 100+70-10 = 160g/j
- catabolisme/anabolise = 75g/j
- dégradation/métabolisme (urée, énergie) = 90g/j = DÉFICIENCE DANS PHE

tolérance permet de déterminer la qté de phe qui peut être consommée en fonction du déficit de sa dégradation
- diminuer la consommation dans la diète, si moins de dégradation

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16
Q

Quel est l’effet de la croissance vs un rhume chez l’enfant dans sa consommation de phe

A

croissance
- augmentaiton de l’anabolisme; utilisation de phe libre pour former des protéines pour grandir
- augmenter la dose de phe car tolérance plus grande

rhume
- augmentation du catabolisme des protéine pour en faire d’autres pour combattre le virus/rhume
- diminer la dose dans la diète car le pool de phe libre augmente

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17
Q

Comment le métabolisme protidique peut il affecter la tolérance à la phe selon d’autres gènes autre que celui pah muté

A

métabolisme protidique possède 5 flux majeur (enzyme GI, absorption, perte selle, catabolisme/anabolisme et dégradation) qui sont régulés par d’autres gènes qui vont influencer la qté de phe en circulation
- interaction entre ces gènes est différents chez les individus; autres mutations, croissance,
- état physiologique influence aussi la tolérance; rhume

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18
Q

Comment se fait le suivi du patient pcu

A
  1. visites cliniques fréquentes au début pour ajuster l’alimentation selon le taux sanguins
  2. suivi serré sur la croissance et paramètre nutrionnelle
  3. visé une concentration de phe dans le sang selon age/sexe du patient

principe : suivi régulier selon journal alimentaire, concentration de phe dans le sang et autrs paramètres nutritionnel pour pas être en autre carence

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19
Q

Quel est l’impact de l’hyperphenylalaninémie et comment peut elle se développer

A

impact sur le développement psychomoteur dans les 2 premier années de vie

peut se détecter chez adulte par test perfoance

effet aigu ou chronique

toxicité dépend du stade de développement du cerveau
- cerveau jeune plus à risque de développer une déficience sévère

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20
Q

Quelles autres approches peut on imaginer pour la pcu

A

donner l’enzyme pah; risque de développer un réaction immunitaire

donner le cofacteur BH4

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21
Q

Quelles sont les variants cliniques de la pcu

A

hyperphenylalanémie
pcu atypique/maligne
pcu maternelle

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22
Q

Comment distinguer hyperphenylalanémie et pcu

A

PCU
- déficience presque complète de pah
- phe dans sang transformé en phenylpyruvate (phenylcétone) excrété via urine; donne couleur verdâtre
- arrive quand concentration dépasse 1mmol/l

hyperphenylalanémie
- pah fonctionne partiellement
- pas assez de phe pour la transformer en phenylcétone

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23
Q

Quel est la relation entre la pcu et l’activité de la pah dans hyperphenylalanémie

A

relation non linéaire
- activité de l’enzyme à 50% (1 allèle exprimé) à 100% permet d’avoir une concentration normale de phe dans le sang
- concentration de phe dans le sang diminue en fonction de l’activité résiduelle de l’enzyme
- concentration de phe ne peut pas descendre plus bas qu’un certain taux lorsque l’enzyme est à sa capacité maximale

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24
Q

Par quoi est causée la pcu atypique et quels sont les autres symptômes associés et pourquoi

A

cause
- erreur innée dans la synthèse de la BH4 ou sa régénération

BH4 = cofacteur de la pah dans l’oxydation de la phe
BH4 utilisé comme cofacteurs dans d’autres réactions ce qui explique les autres symptomres
- encéphalopathie progressive ou dystonie/signe autonomie épisodique
- déficience des NT DOPA et 5HT (car BH4 = cofacteur dans leur synthèse)

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25
Q

Quelles autres concentrations seront évalué dans le dépistage de la pcu pour dépister un pcu atypique

Quelles traitment préviennent cette pcu

A

évaluation de la concentration de tous les précurseurs dans la synthèse et la régénération du BH4, car les concentation de phe pourraient être normale

traitement; supplémenttion en BH4; fonctionne pas pour les déficience des NT (on va donner du DOPA)

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26
Q

Comment le foetus peut il développer une déficience intellectuelle sévère si sa mère est atteinte de pcu non controlée et comment peut on controler la pcu maternelle

A
  1. mère avec taux élevée de phe
  2. concentraiton de phe en équilibre entre mère et foetus via placenta; placenta concentre phe vers foetus
  3. foie du foetus ne peut pas dégrader des concentration élevée de phe meme si pas atteint de pcu
  4. accumulation de phe = cause déficience car foetus très sensible aux effets tératogène de la phe

prévention
- controler la pcu/concentration de phe de la mère avant la conception et pendant la fertilité
- controler la pcu pendant toute la grossesse surtout premier trimestre

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27
Q

Quela sont les symptomes majeurs de la pcu maternel chez le foetus et en post natal

A

affecte la morphogenèse et l’embryogénèse du foetus

dysmorphie faciale
malformation cardiaque
retard developpemental
difficulté d’apprentissage
microcéphalie

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28
Q

Pourquoi la tyrosinémie de type 1 atteint elle la population québécoise

A

par effet fondateur; mutation dans le gène FAH (15q23-35) des canadiens français

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29
Q

Quels sont les signes cliniques de la tyrosinémie de type 1

A

atteintes du foie
- insuffisance
- cancer
- cirrhose

rachitisme hypophosphatémique

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30
Q

Pourquoi il y a une grande diversité de signe clinique possible associé à une seule voie métabolique

A

mutation/erreur innée peuvent intervenir dans différents gènes qui codent pour différents étapes de la cascade et donc qui cause l’accumulation d’une substance qui a des effets nocifs différents d’une accumulation d’une autre substance

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31
Q

Quelle molécules est dépistée dans la tyrosinémie de type 1 et pourquoi

pourquoi pas la tyrosine

A

on dépiste le succinylacétoacétate
- problème est dans l’enzyme qui dégrade les fumarylacetotacetate qui va alors de transformer en succinylaacetotacte
- marqueur spécifique et stable; seul le fumarylacetoacete se transforme en ca, donc problème est durement relié à la tyrosinémie de type 1

si on dosait la tyrosine= pourrait être associé à d’autres formes de tyrosinémie
- marqueur non spécifique

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32
Q

Quel est le concept à la base du mécanisme de la tyrosinémie de type 1 et explique le

Quel est la différence avec la pcu

A

concept d’autonomie cellulaire
- fumarylacetoacetate fait ses dommages dans la meme cellules qui produit le métabolite (cellules du foie)
- Foie - FAA - dommage dans la cell origine - insuffisance hépatique, cirrhose, cancer

pcu, le dommage de la concentraiton élevée de phe produit par incapacité du foie à la métaboliser s’accumule dans le sang et fait ses dommage dans le cerveau
- foie - phe - circulation systémique - cerveau

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33
Q

Quels sont les principes du traitement de la tyrosinémie de type 1

A

inhiber ce qui a en amont de la production pour diminuer l’accumulation du produit toxique (fumarylacetoacetate qui se transforme en succinylacetoacetate)

  1. NTBC; inhibiteur d’une enzyme en amont = empêche de ce qui en aval de se produire
  2. controlé de la diète
    - restriction de phe et de tyrosine
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34
Q

Quel est le taux de mortalité de la tyrosinémie et quel traitement est le plus optimal

A

taux de mortalité de 90% à 2 ans:
- dépistage et diète
- peu d’effet

dépistage et NTBC après apparition des signes cliniques + diète
- moins de crises, moins de mort, pas de complication aiguë, greffe de foie

dépistage néonatal et ntbc néonatal + diète
- pas de mort et pas de complication, pas de crises

résumé: NTBC et dépistage néonatal +++

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35
Q

Dans quelle situation le dépistage pour une maladie métabolique héréditaire n’est pas essentiel

A

lorsque détecté par des signe cliniques aigues = traitement et dignostique rapide

vigilance clinique élevée

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36
Q

Pourquoi un enfant né normalement et avec un grossesse normale se détériore malgré que les tests de dépistage et les investigation habituelles/prises en charge néonatal ont été effectué

A

Parce que la circualtion du foetus n’est plus en contact avec celles de la mère, donc la mère ne métabolise plus ce que le foetus ne pouvait métaboliser

accumulation de produit toxique selon la condition progressivement avec la naissance du bébé

37
Q

Quelles peuvent être les présentation cliniques aigues chez les enfants qlq jours après la naissance qui sont signe dune maladie métabolique héréditaire

A

atteintes à différents organes
- neurologiques; diminution progressive des boires
- insuffisance d’organe; hépatique, hépatomégalie, etc.
- atteintes systémique; acidose, cétose, hypoglycémie
- odeur anormale caractéristique

tous indicateur d’une maladie métabolique héréditaire innée

38
Q

Quels sont les 2 types d’évolution cliniques lorsqu’une erreur innée est non traitée

A
  1. décompensation aigue
    - intoxication
    - multiples épisode aigue à sévérité variable; peu être fatal
    - intervalle libre de la maladie parce que le bébé nait sans symptome à cause de l’épuration placentaire qui a empecher l’intoxication
  2. dégénération
    - surcharge ou autre pathologie lentement progressive
    - maladie de surcharge ou maladie dégénérative
39
Q

Décris le métabolisme intermédiaire des lipides, protéine et glucides et quel est leur importance dans les maladies métabolique héréditaire

A
  1. aa transformé en ao
    - azote va dans cycle urée
  2. ag transformé en acide organique
  3. acide organique transformé dans le cytoplasme en acyl-coa
  4. acyl-coa entre dans la mitochondire et transforme en acetyl-coa
  5. acyl-coa transformé en acyl-carnitine pour voyager dans le sang et aller au foie
  6. acetyl-coa dans cycle de krebs pour faire énergie + CO2
  7. glucose transformé en pyruvate
  8. pyruvate transformé acetyl coa dans mitochondire
  9. pyruvate transformé en lactate

importance
- maladie métabolique peuvent intervenir dans une de ces étapes du métabolisme

40
Q

Quels sont les prélèvements disponibles dans tous les labo pour poser le diagnostique d’une maladie métabolique héréditaires à présentation aigue et à quel moment faut il faire le prélèvement

A
  • glycémie
  • ionogramme et gaz sanguin; anion gap élevée
  • ammoniaque; NH4 dans plasma
  • corps cétonique urinaires

faire le prélèvement quand enfant est symptomatique
- pas de prélèvement standard (un marqueur spécifique) pour les situations; ex; hypoglycémie dose insuline, cortisol, GH

41
Q

Décris le concept du anion gap

A

dans le sang, il y a autant de charge + que de charge - sinon on exploserait
- 4 cations qui donnent un charge positive ; surtout sodium
- plusieurs anions et molécules à charge négative
- ionogramme et gaz sanguin permet de calculer la charge des ions
- la différence entre les 2 (gap) représente la qté de charge négative des acides organiques (non mesurées)

42
Q

Quel est le concept du prélèvement critique et pourquoi se fait il

A

lorsque le prélèvement se fait quand la personne est une décompensation aigue (intoxication)
- permet de faire le dosage de bcp d’intermédiaire du métabolisme pour poser le diagnostique
- profil diagnostique est plus évident

43
Q

Quels sont les 3 tests spécialisés dans les situation de décompensation métabolique aiguë et quel principe permet de déterminer le test

A
  1. prélèvement dans le plasma
    - chromatographie des aa
    - acylcarinitine
  2. prélèvement urine
    - chromatographie des acide organique
  3. renifler
    - pot à temp pièce
    - couche enfant
    - cire d’oreille

principe
- composé filtré et réabsorbé; analyse plasme
- composé filtré et excrété; analyse urine

44
Q

leucinose
- symptomes
- cause
- réaction

A

symptomes
- neurodégénérescence; diminution progressive des boires
- hypotonie axiale
- somnolence qui mène au coma
- pas d’hypoglycémie, pas d’acidose, acetest négatif = pas de corps céto

cause
- augmentaiton de la leucine, isoleucine, valine dans chromatographie

réaction: déficience de la déshydrogénase (BCKADH) des acides organiques à chaine ramifiée qui dégrade la chaine carboné de la leucine, isoleucine, valine après leur transamination
- réaction avec cofacteur vitamine B1/thiamine

transamination donne des alpha-céto acides qui ont une odeur de sucre brulé
- maladie des urine à la senteur de sirop (Maple syrup urine disease)

45
Q

Quel restriction diététique pourrait aider avec la leucinose

A

vitaminothérapie; prendre de la vitamine B1
- cofacteur de la déshydrogénase dans la dégradation des alpha céto-acide (BCKADH)

46
Q

est-ce que la restriction diététique est suffisante pour une leucinose décompensée et pourquoi
quelle sont les symptômes

A

non;
- accumulation de composé métabolique entraine la déficience intellectuelle et la mort
- diminution des effet par la diète (vitamine B1; thiamine) est trop lente donc mort arrive avant
- trouver un système d’épuration plus rapide que les processus physiologique

47
Q

Quel mécanisme d’épuration permet le traitement dans la leucinose décompensée (intoxication aigu)

A

hémodialyse: retirer de force les métabolites toxiques du sang; épurer le sang pour le retourner dans le corps
- rein filtre et réabsorbe les aa (alpha céto-acide) donc ils ne sont pas évacué par urine et donc s’accumulent dans le sang = touche cerveau = déficience intellectuelle

48
Q

Quel est la prise en charge subséquente suivant l’hémodialyse due l’intoxication aigue de la leucinose décompensée

A

région alimentaire restricitf hyoprotidique selon taux de leucine/isoleucine/valine
- aliments spéciaux pour compléter alimentation pour éviter carence ailleurs

supplément en vitamine B1; cofacteur de l’enzyme qui métabolise les alpha-céto-enzyme de isoleucine, leucine, valine

49
Q

Quels sont les symptomes du MCADD aigue chez le nourrisson

A
  • dégradation progressive de l’état
  • diarrhée et vomissement
  • fatigue
  • ne se réveille pas + convulsion
  • hypoglycémie - soluté de glucose
  • pas de corps cétonique dans urine
  • alanine et aspartate en haute qté dans le sang = lyse hépatique
  • stéatose du foie
  • coma persiste avec oedème cérébrale
  • réveil du patient = encéphalopathie statique sévère ; état végétatif
50
Q

Quel est le problème dans la MCADD

A

déficience dans la déshydrogénase des chaine moyenne d’acyl-coa

51
Q

Décris le métabolisme des acides gras

A
  1. acides gras entre dans la cellule et transformé en acyl-coA
    - post-prandial; ag proviennent des chylomicron intestinaux
    à jeun:
    - ag proviennent du tissus adipeux (transport via LDL à partir de cellule et VLDL à partir du foie)
    - provenance des réserve de TG dans goutelettes lipidiques dans le foie
  2. carinitines
    - entrer des acyl coa dans la mitochondire nécessite une navette car non-soluble
    - acyl coa transformé en acyl-carninitine + coa pas CPT1 pour solubiliser
    - translocase transporte acyl-carnintine dans matrice mito
    - CPT2 retransformer en acyl-coa
  3. beta-oxydation
    - transformation des acyl coa en acetyl coa + 1 acyl coa raccourci par 2 carbones
  4. 3 voies pour acetyl coa
    - utiliser dans cycle de krebs pour énerige
    - quand excès; transformé ent citrate pour aller dans cytoplasme et resynthétiser de l’acetyl coa (substrat)
    - CÉTOGÉNÈSE; FOIE seulement; acyl-coa - hmg-coa - acetoacetate (corps cétonique) - transport dans sang vers autres tissus (cerveau) pour énergie (cytolyse)
    * production aussi de 3HB dans foie pour cétogénèse (hydroxybutyrate)
52
Q

Explique la physiopathologie de la MCADD (mécanisme)

A

beta-oxydation
- 4 réactions enzymatique permet de retirer 2 carbones de l’Acyle coa pour former un acetyl-co + acyl coa réduit
- différentes enzymes pour dégrader les acyl-coa à chaine longue (+ que 12C), chaine moyenne (6-12C), chaine courte (C4)

problème = déficience première enzyme qui dégrade les acyl-coa à chaine moyenne

53
Q

Quels sont les 3 groupes principaux qui consomment les AG

A

chaines longues (trouble de chaine longue)
- muscle: myopathie lipidique, rhabdomyolyse
- coeur: cardiomyopathie hypertrophique

chaine longues et moyennes (trouble chaine moyenne)
- foie: stéatose hépatique et hypoglycémie, hypocétogène

54
Q

pourquoi une déficience dans la dégradation des chaine moyenne d’acides gras (acyl coa) mène à une stéatose, hypoglycémie et hypocétogène

A

stéatose; gras sur le foie
- pas de dégradation des acyl-coa, donc ag stocké en tg dans le foie

hypoglycémie causé par sétatose;
- foie défectueux, donc pas de glycogénolyser et néoglucogénèse

hypocétogène;
- pas de beta-oxydation des acyl coa donc pas de cétogénèse

55
Q

Pourquoi le cerveau est affecté dans la MCADD

A
  1. cerveau utiliser 2 sources d’énergie
    - glucose
    - corps cétonique
  2. hypoglycémie = absence de glucose
    - généralement compensée par corps cétonique pour produire de l’énergie dans le cerveau
  3. enzyme déshydrogénase défectueuse dans beta oxydation chaine moyenne = pas de cétogènese
    - absence de corps cétonique/insuffisant pour combler demande énergie cerveau
  4. MCADD = accumulation de acide octanoique; chaine moyenne d’ag à 8 carbones
    - neurotoxique
56
Q

Pourquoi le jeun est impliqué dans la MCADD et les symptome associé

A

jeun = hypoglycémie = utilisation réserve de glucose
- stéatose du foie = défectueux = absence de gluconéogénèse et de glycogénolyse pour pour libérer glucose dnas le sang

jeun = utilisation des réserves d’acides gras par le foie pour faire de l’énergie ou corps cétonique si en excès
- enzyme défectueuse = pas de beta oxydation des ag chaine moyenne
- accumulation gras dans le foie = stéatose

57
Q

Quel est la prise en charge à long terme des patient MCADD

A
  1. pas de régiom
  2. faire attention aux régimes extrêmes et à la prise ne excès d’agressivité à chaine moyenne
  3. jeun ou vomissement = donné soluté de glucose rapidement pour prévenir crise
    - avec assez de glucose; on prévient le métabolisme des ag pour faire de l’énergie
  4. supplément en l-carnitine; favorise entrée acyl coa dans mito et donc beta oxydation
    - empeche accumulation des ag
  5. bracelet medic alert
  6. vérifier frère et soeur
58
Q

Pourquoi donne t on un soluté rapidement lorsque les patient MCADD sont en hypoglycémie

A

empeche d’entrer en phase de métabolisme des acides gras où les ag à chaine moyenne ne pourrait pas être transformer ce qui entrainemrait l’accumulation de gras dans le foie et d’acide octanoique neurotoxique

si glucose est tjr constant = pas de métabolisme des ag
- diminue la lipolyse = pas de gras qui arrive dans le foie pour faire de la cétogénèse

59
Q

Quels sont les marqueurs de dépistage pour la mccdd

A

acyl-carinitines à chaine moyenne dans la rondelle de sang ou dans le plasma

60
Q
A
60
Q

Quels sont les étapes du jeun

A
  1. utilisation du glucose de la diète/exogène
  2. utilisation des réserves de glycogène des muscles et du foie
  3. néoglucogénèse dans le foie + glycogénolyse
  4. néoglucogénèse dans le foie
  5. utilisation des corps cétonique
61
Q

Quelles sont les 8 fonctions des mitochondries et combien de protéines sont elles produites

A
  1. production d’énergie +++
  2. production et séquestration des déchets réactifs de l’oxygène;ne
  3. apoptose: cytochrome c
  4. dégradation des aa
  5. oxydation des acides gras, cétogènèse; foie, cetolyse; cell extrahéptaitwque comme cerveau
  6. cycle de l’urée; en partie
  7. synthèse hème: en partie
  8. stéroidogénse; en partie

protéome mitochomdire = + de 1000 protéines

62
Q

Combien d’aptp son produit par la glycolyse vs par oxydation

A

glycolyse: 2 atp
oxydation/chaine respiration: 32 atp

63
Q

décris la production d’énergie et la chaine respiratoire brièvement

A
  1. glucose transformé en pyruvate =2 atp
    - pyruvate en lactate dans glycolyse
  2. pyruvate entre dans mitochondire et convertit en acetyl coa
  3. acetyl coa entre dans cycle de krebs = libération de co2
  4. chaine de transport d’électrons via complexes I à III par oxydation des cofacteurs NADH+H+ et FADH permet de produit de produit H2O à partir de l’oxygène via complexe IV
  5. chaine respiratoire pompes protons dans espace intermembranaire mito = gradient de proton repasse par ATP synthase = formation d’ATP
64
Q

Que provoque une maladie mitochondrial au niveau physiopathologique

A

fait que la demande en énergie va être plus grande que la production

65
Q

Quelles sont les 2 types de génétique des maladies mitochondriales

A
  1. gènes nucléaires
    - codent pour des protéines qui entrent dans la mitochondries pour exercer leur fonction (FT)
    - mode de transmission autosomique ou lié à l’x
  2. gènes dans l’ADN miotchondriales:
    - chaque mitchondrie = adn circulaire de 16 000pb codent pour des gènes dans la mito
    - centaines de copie par cell
    - transmission maternelle: pendant la fécondation, zygote seulement formé du cytoplasme de la mère; dégradation de celui du spermato
66
Q

Comment entre les protéines des gènes nucléaires dans la mitochondrie

A
  1. gène transcrit et traduit dans le noyau
  2. protéine possède une séquence leader/de tête à son extrémité N terminal
  3. séquence reconnu par récepteur à la surface des 2 membranes de la mito
    - TOM: translocase of outer membrane
    - TIM: translocase of inner membrane
  4. une fois dans la matrice mito; séquence N-terminal est clivé

majorité des protéine dans mitchondrie proviennent du noyau

67
Q

ADNmt
- forme
- copies/cell
- gènes
- code genetique
- réplication et stabilité
- type de mutation

A

chromsome circulaire d’environ 16 000pb

1000copies/cell ou 2-10/mito

gènes
- 13 gènes qui codent pour chaine respiratoire
- gènes impliquée dans la synth;se protéine: ARNt et ARNr

code génétique différents du noyau
- ex: codon TGA = pas un codon stop

réplication et stabilité
- réplication par polymerase gamma = taux de mutaiton 10x plus élevé

mutations
- délétions
- mutations ponctuelles

68
Q

Quel ADN code pour les complexes de la chaine respiratoire

A

complexe I, III, IV, V: adn nucléaire et mt
- synthèse des sous-unité mitochondriales des complexes nécessitent des ARNm, ARNt, ARNr provenant de la mitochondrie

complexe II: adn nucléaire seulement

69
Q

Quels sont les deux profil du cytoplasme que l’on peut avoir selon les mitochondrie et pourquoi

A

Homoplasmie: ADNmt toutes normal ou toutes mutée dans cell

Hétéroplasmie: ADNmt est muté et normales dans cell

Transmission maternelle, mais mitochondries pendant la divison cell répartit les mitochodnires aléatoirement = proportion de mito mutée varie d’une cell à l’autre

70
Q

Quelle maladie mitochondriale est homoplasmique

A

maladie de LHON

71
Q

Quels sont les signes cliniques de la maladies de LHON et quelles sont ses causes génétique

A

atrophie optique de leber: leber hereditary optic neuropathy

clinique
- atrophie de l’oeil avec perte de vision centrale
- 2e oeil suit qlq jours, sem, moi et rarement qlq année; souvent 2 yeux atteint
- atteints très peu autres organes; parfois matière blanche cerveau
- biochimique: pas de métabolites anormaux

causes génétique
- transmission maternelle
- homoplasmie; mutation ponctuel dans le gène de l’ADNmt qui code pour les sous-unités du complexe I de la chaine respiratoire

72
Q

Comment se traduit la pénétrance pour la maladie de LHON

A

pénétrance est 5-10x plus grande chez les garcons

73
Q

Décris le role des lysosomes dans la cellules

A
  1. synthèse d’enzyme dans l’AG
  2. exocytose des enzymes
  3. enzymes en trop voyage dans vacuole pour fusionner avec lysosomes
  4. endocytose des molécules à l’extérieur de la cell et fusion des vésicules avec lysosomes
  5. dégradation des enzymes, protéiens et molécules dans lysosomes (autophagie)

permet le maintien cellulaire et empêche accumulation de protéine

74
Q

Quel est le principe d’une maladie de surcharge

A

protéine/substrat/enzyme ne seront pas dégradé dans les lysosomes, donc les produits vont s’accumuler

75
Q

Quel molécules est en jeu dans la maladie de gaucher et quel est le type de maladie

A

maladie de surcharge lysosomale

mauvaise dégradation des sphingolipides = accumulation d’un des substrats de la dégradation; glucocérébroside

76
Q

Décris la strucutre d’un sphingolipides et son role

A

membrane plasmique faite d’une bicouhe de phospholipide
- tête polaire/hydrophole extérieur
- pattes hydrophobes dans la membrane
- 2 ag, 1 glycérol, un groupement phosphate

sphingolipide
- formé de 2 ag+ 1 aa (serine) + glucose
- s’imbrique entre les phospholipide dans la membrane car possède une tête polaire et pattes hydrophobes
role: glucose agit comme récepteur membranaire; permet reconnaissance cellulaire à la membrane

77
Q

Quel est la cause physipathologique de la maladie de gaucher

A

dégradation des sphingolipides via les lysosomes par une suite d’enzyme
- déficience dans l’enzyme glucocérébrosidase qui ne peut pas dégrader le glucocérébroside (intermédiaire de la dégradation du sphingolipide en acide gras et sphingosine)
= accumulation dans les lysosomes = toxique

78
Q

Quels sont les symptôme cliniques classique de la maladie de gaucher et quel est la progression des symptome clinique

A
  1. asymptomatique
  2. atteintes viscérale et osseuse = CLASSIQUE
    - splénomégalie: rate contient bcp de GB et accumulation de glucocérébroside dans le GB = grossissent
    - fonte musculaire
    - infiltration osseuse avec frature
  3. atteinte neurologique
  4. oedème foetale progressive et létal en prénatal
79
Q

Comment peut on diagnostique une maladie de gaucher et qu’elle est l’analyse moléculaire (génétique tirée)

A

dépistage et diagnostique
dose la glucocérébrosidase dans les globules blanc
- déficience lorsque l’enzyme est à moins de 5% de son activité normale = maladie de gaucher
= accumulation de glucocérébroside dans les gb cause la spléomégalie car les gb contiennent bcp de gb à la base

analyse moléculaire classique
- mutaiton dans le gène GBA: homozygotie (mutation p.Asn370Ser)
- responsable de l’atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse mais protège contre complication neurologique

80
Q

Quels sont les 2 traitemnt de la maladie de gaucher

A
  1. greffe de moelle osseuse
    - cellules/gb transplanté (du donneur) produise de la beta-glucocérébrosidase normale qui sera captée par les gb du patient pour pouvoir dégrader ses propre sphingolipides
  2. injecter directement la beta-glucocérébrosiade préparer par compagnie pharmaceutique ou biotechnologique (thérapie de remplacement enzymatique)
    - gb vont capter l’enzyme et intégrer au lysosome
    - efficace pour les formes de maladie de gaucher limitées à la rate, ie seuls gb de la rate affectés
    - infusion hebdomadaire; très couteux
    - au bout de 12 mois, splénomégalie s’améliore, formule sanguine se normalise, croissance rendre, pas atteinte psychomotrice
81
Q

Quelles sont les issues du traitement de la maladie de gaucher

A
  1. injection hebdomadaire du remplacement enzymatique
  2. 12 premier mois = splénomégalie s’améliore, formule sanguine se normalise
  3. croissance reprend; pas atteint psycho
82
Q

Quelles sont les symptomes de l’homcystinurie

A
  1. homocysténémie = prédisposition au thrombose cérébrale ou thrombose (à l’IRM)
    - symptome précoce = céphalées, vomissement pendant 2semaine avant
    - perte de connaissance et convulsion
  2. luxation du cristallin de l’oeil
83
Q

Comment peut on dépister une homocystinurie classique

A

chromatographie des aa dans le sang = dose élevée de:
- homocystéine
- méthionine

(2 aa impliqué mis en cause dans l’homocystinurie)

84
Q

Décris le cycle/voie métabolique de la methionine

A

d’abord; protéine dégradée en aa dont methionine

methionine
= s-adenosylmethionine se fait déméthylée
= s-adenosylhomocystéine
= homocystéine
- homocystéine transformé en cystathionine via cystathionine beta synthase avec cofacteur vitamine B6 (pyridoxine)
- cystathionine transformé en cystéine = aa reformer protéine
ou
- homocystéine reméthylé en methionine avec cofacteur acide folique (B9) et B12 + THF ou 5-METHYL THF

85
Q

quels sont les 2 formes d’homocystinurie

A
  1. trouble de reméthylation de la methionine à partir de l’homocystéine
    - accumulation d’homcystéine
  2. déficience de l’enzyme cystathionine beta synthase qui transforme homocystéine en cystathionine
    = accumulation d’homocystéine
    = + reméthylation = + methionone
86
Q

Quels sont les traitment pour l’homocystinurie

A
  • diète restreinte en methionine
  • supplémentaiton en acide folique B9, B12, pyridoxine B6
  • pour prévenir thrombose; anticoagulant = héparine

lorsque condition améliorée = continuer pyridoxine

87
Q

À quel moment peut apparaitre une homocystinurie

A
  • apparait à toute age
  • erreur innée chez adulte comme enfant

MMD1045 (19 decks)

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