Embryologie 6: Développement neural et tératologie

Question 1

Décris brièvement les étapes du système neural

Answer 1

phase 1: prolifération des neurblastes

phase 2: migration des neuroblastes

phase 3: formation de connexions temporaires non spécifique permettant interaction des différents système par la croissance des axones et des dendrites

phase 4: formation de connexion spécifiques, raffinées et ajusté à la suite de signaux électriques (commence dans les 1ère couches formées et finit dans celles plus tardivement formées)

Question 2

Décris la phase 1 du développement neuronal

Answer 2

Prolifération des neuroblastes; double assurance car en excès
1. neuroblastes tapissent tout le tube neural pour former la couche germinale

2. division des neuroblastes primitif en neurblastes primitif et neurone différencié (qui ne se divise plus)
3. chaque type de
   neurone à une date de naissance spécifique qui détermine le groupe de neurone qui se différencie pendant une période limitée = après période, il n’y a plus de production de ce type de neurone

Question 3

Décris la phase 2 du développement neuronal

Answer 3

migration des neurones différenciés/neurocytes

1. tube neural formé de cellules gliales qui s’étendent de la surface interne vers externe en envoyant des prolongement cytoplasmique pour former un échaffaudage (roue de vélo)
2. neuroblaste se différencie et 1ère couche de neurone migre vers la périphérie sur une courte distance guidé par l’échafaudage de cell gliales
3. migration des autres type de neurones successivement pour former 7 couches
   - 2e type de neurone migre sur une plus longue distance et passe par-dessus la 1ère couche et ainsi de suite jusqu’à la 7e
   - suit échafaudage de cell gliales

Question 4

Décris la phase 3 du développement neuronal

Answer 4

Phase de croissance des névrites (futurs axones et dendrits) pour former des connexions temporaires

1. formation, croissance et prolongement des neurites une fois neurone à sa localisation
2. neurites possèdent des cones de croissance à leur extrémité distale
   - permet la croissance de continuer ou de se retirer si la surface est favorable ou non
3. croissance des neurites se fait par chimiotaxie (nétrine et sémaphorine)
   - prolongation se fait par interaction intégrine-laminine
   - croissance des neurites des neurones du meme groupe de fait par adhésion via les meme CAMS pour croitre dans un meme faisceaux
   - repousse CAMS différents
4. plusieurs connexions (neurites) avec les cellules cibles (musculaire ou autre neurone)

Question 5

Décris la phase 4 du développement neuronal

Answer 5

Épuration des synapses

1. une fois axone atteint la cible; cible émet facteur trophique (NGF; nerveux growth factor) sinon neurone meurt
   - permet d’éliminer les neurones en trop qui ne recoivent pas de NGF
2. neurone qui restent forment plusieurs connexion non spécifiques avec plusieurs cibles
3. épuration: cible stimulée par un neurone se fait dépolariser
   - dépolarisation du neurone dans le sens antérograde dépolarise la cell cible
   - cellule cible dépolarisée dépolarise les autres neurones qui partagent une synapse avec le premier mais dans le sens rétrograde
4. trop de dépolarisation rétrograde = résorption des branches des autres neurones = formation d’une connexion spécifiques
   - détruit synapse et neurone

Question 6

Pourquoi le lieu de naissance du neurone est important

Answer 6

parce qu’il détermine l’expression des gènes HOX du neurone (selon gradient acide rétonoique) et l’expression des autres gènes développementaux qui stimulent la formation de connexions raffinées et ordonnées

Question 7

Qu’est-ce que la myélinisation, quand se fait elle et à quoi sert elle dans le SN

Answer 7

formation de la myéline autour des axones
- accélère transmission de l’influx nerveux et agit comme isolant électrique

se fait pendant la période foetale, pendant la 1ère année de vie et jusqu’à 20ans

ROLES qui dépendent de la myélinisation
- permet dév psychomoteur
- permet le dév neurocomportemental
- permet le langage, apprentissage propreté, marche, controle des émotions (lobe frontal)

région du cerveau non-myélinisée = non fonctionnelles

Question 8

Que peut provoque une absence d’apoptose des neuroblastes en excès

Answer 8

• macrocéphalie; cerveau 2x plus gros
• tissus neuroépithélial désorganisé
• rachischisis crânien (pas de fermeture du tube neural)
• trop de neurone = compression des cavités ventriculaires

Question 9

Décris en étapes le role de PAX6 et PAX2 au niveau du développement neural

Answer 9

1. protéine PAX 6 produite dans le région du champ oculaire du prosencéphale primitif
   - PAX 6 = gène contrôleur maitre qui permet développement oculaire
2. SHH produit par la notochorde diffuse dans le mésenchyme adjacente au prosencéphale primitif
3. SHH inhibe production de PAX 6 permettant de diviser la région du champ oculaire en 2 aires pour former les 2 yeux (aires expriment encore PAX6)
4. SHH stimule production de PAX qui sépare prosencéphale primitif en deux hémisphères du téléencéphale

Question 10

Décris la cause de l’holoprosencéphalie, le phénotype et une maladie qui la met en cause

Answer 10

sous-expression de SHH empêche la formation des 2 hémisphères du téléencéphale (pas de séparation du prosencéphale)

phénotype
- un lobe cérébral
- un seul champ oculaire = fusion oculaire (cylopie) partielle (synophtalmie) ou totale (un oeil)
- proboscis: ébauche de structure nasale au-desus de l’oeil

maladie: syndrome de Smith-lemli-opitz
- anomalie du cholestérol perturbé cascade de SHH

holoprosencéphalie non-spécifique; associé à plusieurs maladies/syndromes

Question 11

Définis la tératologie

Answer 11

science qui étudie les malformations

Question 12

Quelle est la différence entre une malformation sporadique et génétique

Answer 12

sporadique: survenue sans cause apparente
- faible risque de récidive pour prochaine grossesse

génétique: cause génétique (mutation) ou chromosomique

Question 13

Quelles sont les 3 classes de malformation

Answer 13

isolées
- une anomalie est associée à une malformation sans aucune autre associée (ex; malformation cardiaques); un organe atteint
- 0,5% incidence
- 3-4% récidive pour prochaine grossesse

syndromiques
- plusieurs malformations associées à une anomalie (trisomie 21)

par association
- constellations de malformation sans cause associées
- ex; VACTERL: vertèbres, anus imperforé, coeur, fistule trachéo-oesophagienne, reins, limbs (membres) = faible risquee de récidive car sporadique

Question 14

Quelles sont les 4 grandes classes d’anomalies congénitales et décris les

Answer 14

Malformation: développement anormal d’une tissu (à partir du blastème) à cause d’une anomalie chromosomique ou d’une mutation génétique
- développement morphologique anormale

Disruption
- développement initialement normale et devient anormal à cause d’un facteur extrinsèque (tératogène)

Déformation
- développement initialement normale mais apparition d’anomalie de forme ou de localisation à cause de force mécanique (évènement mécanique)
- amputaiton causées par syndrome des bandelettes amniotiques
- compression du foetus sur la cavité utérine par absence de liquide amniotique (oligohydramnios)

dysplasie
- organisation anormale de cellules dans un tissu (tissu désorganisé)
- ex; Syndrome de Meckel Gruber = anomalie de la fonction mécanoceptrice des cils entraine formation de kyste dans tubule rénaux
- mutation gène apoptotique qui promeut migration cell = role développemental dans plusieurs tissu = malformation multisystémique

Question 15

Qu’est-ce qu’une séquence d’anomalie

Answer 15

Constellations d’anomalie qui proviennent d’une anomalie primaire
- ex; séquence de Potter; anomalies qui découlent de l’absence de reins

Question 16

Décris le syndrome de Potter et la séquence qui en découle

Answer 16

Syndrome de Potter = absence de formation de rein (MALFORMATIONS)

1. oligohydramnios: absence de liquide amniotique
   - pas d’urine
   - DÉFORMATION du foetus
   - comprime cavité utérine = nez aplatit, pied de bot, absence de mvt = pas de dév des articulation = fusion (arthrogrypose)
   - faciès de Potter
2. absence de liquide amniotique = bébé ne peut pas respirer son liquide amniotique
   - hypoplasie pulmonaire = mort bébé
3. amnion noueux: squam sur amnion car en contact avec cavité utérine

Question 17

Décris les causes possibles d’un oligohydramnios

Answer 17

• syndrome de potter
• polykystose rénale = absence d’urine
• hypertension maternelle
• rupture de membranes suivant chorioamnionite

Question 18

Quels sont les % des causes des malformations au sens large

Answer 18

• 25% malformation génétiques/chromosomique
• 10%; facteurs environnementaux; infection, tératogènes
• reste inconnue

Question 19

Quelles sont les 3 grandes règles qui font excpetions à celle de ne pas prescrire un médicament à une femme enceinte et pourquoi

Answer 19

étude faites sur effet tératogène d’un agent/médicament sont souvent faites sur une petit nombre de femme, donc probabilité de risque ne s’applique pas à tout le monde
- certaines études faites sur souris

règles: ne pas prescrire à moins que
1. seulement si strictement nécessaire

2. vérifier dans une base de donnée (TERIS) effet tératogène et s’assurer que c’est le médicament avec le plus faible risque pour traiter la condition
3. médicament soit sur le marché depuis plusieurs années = preuve de faible risque de malformations

Question 20

Décris le principe de base de l’effet tératogène d’un agent sur un organe

Answer 20

1. lorsque le tissu/organe est développé et formé, le tératogène ne peut pas avoir d’effet sur la formation
2. période de vulnérabilité = période de susceptibilité maximale des organes aux tératogène sur leur formation/développement; varie d’un organe à l’autre
3. SNC; sem 3-5
4. coeur; 3-6
5. membres; 4-8
6. oreilles internes/externes; 4-7
7. oculaire; 4-7
8. palais; 6-9
9. organes géntiaux; 7-10
10. période de grâce
    - 2 première semaine pc
    - aucun effet tératogène
    - soit que embryon se développement normalement soit que embryon meurt avant que mère sache quelle soit enceinte

Question 21

À quel moment le tératogène doit il être administré pour engendrer ses effets

Answer 21

avant le début du développement de l’organe; pendant que le blastème interagit moléculairement avec les cell adjacentes pour organiser les structures
- pas pendant le dév du tissu

Question 22

Quels sont les 4 facteurs clés de la tératogénèse

Answer 22

1. prédisposition héréditaire aux malformation
2. prédisposition hétréditaire à l’effet des téragène
   - interaction gènes/tératogène est variable entre individus
3. dose de tératogène prises par la mère et sa capacité à le métaboliser/éliminer
   - métabolisme lent= tératogène diffuse plus dans foetus
4. moment de la prise du tératogène pendant la période de vulnérabilité

Question 23

Explique l’implication des 4 facteurs de la tératogenèse dans la cascade moléculaire engendrant le développement du tube neural

Answer 23

1. acide folique diminue le risque d’anomalie du tube neural
   - rachischisis et anencéphalie
2. supplément en B9 de 0,4mg par jour = dose phsyiologique adéquate pour majorité des couples mère enfants
3. méga dose pour femmes qui ont déjà eu une anomalie du tube neural ou pour femme qui métabolise lentement le tératogène (fumonisine)

*prédispoisiton héréditaire malformation
*prédispo héréditaire effet tératogène
* dose du tératogène et métabolisme
* prise en période de vulnérabilité

Question 24

Pourquoi l’acide folique est essentiel dans le développement du tube neural et quel est l’effet du tératogène

Answer 24

cell de la crête neural de la gouttières possèdent des récepteurs d’acide folique avant la fusion de la gouttière; role dans la fusion (mécanisme inconnu)
anomalie:

• rachischisis causé par des anticorps qui se fixent au récepteurs
• fumonisine= tératogène dans le mais se fixe perturbe action des récepteurs (fréquent Amérique centrale/sud) = mégadose

acide folique diminue effet tératogénique

Question 25

Syndrome de thalidomide
- cause
- conséquences/effets
- période de vulnérabilité

Answer 25

prescription du thalidomide pour prévenir les nausées pendant la grosses
- indicence de malformations proportionnelle à la prescription du médicament
- prise de thalidomide pendant période vulnérabilité entraine des malformation chez 80% des cas

effets: très grand spectre
- dysplasie/agénésie du pouce
- polydactylie 2 pieds
- amélie; absnece totale des membres
- phocomélie; insertion des mains et pied au tronc (comme Phoque)

période de vulnérabilité
- 12j; 3e-5e sem pc

ventes agressives meme si on savait les effets et quil y avait aucun effet sur la nausée

Question 26

Quels sont les effets d’accutane et qu’est-ce qui est prescrit avec chez les femmes en age de reproduction

Answer 26

accuntane à base d’acide rétinoique
- acide rét active expression gène hox = segmentation embryon céphalo-caudal
-prise d’Accutane pendant grosse = malformation sévères: cerveau, yeux, oreilles, coeurs, gros vaisseaux, surrénales, membres

prescription d’anovulant pour empêche femme en age de reproduction de former un foetus malformés

Question 27

Diéthylstilbestrol
- cause de la mise en marché
- dates importantes
- effets

Answer 27

1. mis sur le marché en 1941 comme oestrogène synthétique pour prévenir les avortement spontané
   - oestrogène permet d’épaissir endomètre et donc favorise implantation
2. 1947; étude démontré que pas d’effet sur avortement
   - retiré du marché 1970
   - tier monde en 1994

effets
1. augmenterisque de cancer du sein chez la femme qui a pris DES après age 40ans

2. augmente risque de cancer du sein chez ado/jeune adulte qui ont été exposé in utero
   - 2.5x
3. très rare; développement adénocarcinome à cell claire du col de l’utérus et du vagin chez ado/jeune fille in utero
   - rare mais augmenté de milliers de fois par rapport à la pop générale
4. anomalie de dév des structures mullerienne et wolfienne
   - + femme que homme
5. foetus masculin féminisé

Question 28

Quels sont les risques de patho foetal associé à la prise d’alcool

Answer 28

• 10% si 30-60ml par jour
• 20% si 150ml par jour
• une soirée arrosée peut être suffisant pour anomalie si période vulnérable
• effet de petites doses = débats (nocif ou abstinence en cas)
• effet sur avortement spontané précoce = documenté

Question 29

Quels sont les effets du syndrome d’alcoolisation foetale

Answer 29

• retard de croissance
• microcéphalie = faciès anormal ( car cerveau induit dév face)
• faciès anormale; hypoplasie mid-face, fentes palpérables courtes, philtre labial et lèvre sup peu développées
• retard intellectuelle; faible QI (-80)
• malformation cardiaque; CIV ou CIA

Question 30

Quels sont les 3 types de diabète et leur causes

Answer 30

1. diabète type 1/juvénile
   - avant 15ans
   - insulinodépendant; destruction cell langherans = absnece insuline
2. diabète type 2/adulte
   - obèse
   - production insuline normale mais manque de récepteur insuline
3. diabète gestationnel
   - après 20e semaine gestationnel; 2e-3e trimestre
   - déséquilibre hormonale (+ oestrogène, progestérone = anti-insulinique)

Question 31

Quel est le % de grossesse compliquée par le diabète (3 types)

Answer 31

10-15%

15-20%; autochtones

obésité = augmente risque diabète gestationnel

Question 32

Quels sont les effets de l’hyperglycémie embryonnaire pendant les 8 premières semaines pc
- associé à quel diabète

Answer 32

1. changement hormonaux augmente le glucose dans le sang = diabète de type 1 difficile à controler
2. si mal controlé; augmente risque de malformation de 2x (2,5% vs 5%) pour n’importe quel tissu
3. hyperglycémie embryonnaire = stimule apoptose et perturbe transcription gène = effet tératogénique
4. risque proportion sévérité hyperglycémie

effets
1. association d’anomalie urinaire, lombosacrées et sirénomélie (dysplasie caudale) = rare
2. 5x plus risque de malformation cardiaque

Question 33

Quels sont les effets de l’hyperglycémie foetale pendant les 8 premières semaines pc

Answer 33

effet non tératogène car après 20e semaine gestationnelle
- risque augmenté pour obèse
- changement hormonaux = anti-insulinique

1. pathologie du foetus et du placenta
   - sucroissance placentaire
   = infarcissment placentaire (foyer de nécrose
   = insuffisance placentaire
   = RCIU ou décollement placentaire (mortel)
2. hyperinsulinémie
   - concentration glucose égale entre mère et foetus à cause des échanges
   - foetus produit insuline pour compenser (car non déficient) mais insuline traverse par placenta
   - insuline et glucose déclenche meme cascade que IGF2 = facteur de croissance
   - bébé grand et + tissus adipeux = macrocosmique
   - contrebalancé parfois par insuffisance placentaire

COMPLICATION ACCOUCHEMENT
- bébé reste coincé dans canal cervico-vaginal = mort mère + bébé
- absence d’oxygène = atteinte cérébrale (nécrose multimodale et hémorragie intra-cérébrale)

3. cardiomégalie
   - épaississement paroi = cavité plus petite = pompe plus pour avoir autant de sang
   - défaillance cardiaque; mortelle tot après la naissance
   - résorbe si volet cardio traité
4. cordon ombilical
   - couper cordon = glucose normale, car plus en contact avec glucose mère
   - qté insuline élevée chez foetus = devient hypoglycémique = mortel
   - donné du glucose par intraveineuse et diminuer les doses progressivement de facon proportionnelle à la diminution de la production d’insuline

Question 34

Quels sont les causes et les effets du lupus érythémateux

Answer 34

maladie auto-immune de la mère
- auto-anticorps traverse placenta et attaque les système conducteur cardique
= arythmie foetale (défaillance et oedème) ou postnatales

réversibles si on controle fréquence cardiaque de l’enfance et symptome diminue au fur et à mesure que anticorps maternels disparaissent

Question 35

Quels sont causes et les conséquences de l’hyperthermie

Answer 35

plus de 40 degrés pendant au moins 24h

causes infectieuses ou environnementales (sauna mère)

effet; si 2e-4e sem pc
- retard intellectuelle modéré à sévère
- épilespise
- microphtalmie
- retard croissance post natale
- hypoplasie lobe frontaux et face
- rachischisis

Question 36

Quels sont les 3 effets de la prise de la cocaïne par la femme enceinte

Answer 36

cocaine = vasoconstricteur

1. thrombose placentaire = infarcissmement placentaire
   - insuffisance placentaire
   - hypoxie foetus
   - RCIU
   - mort foetale
2. ischémie ou nécrose tissu foetaux
   - hémorragie ou nécrose cérébrale
   - amputaiton
   - gastroschisis; (vasoconstricteur; aussi causé par anti-inflammatoire non stéroidien ou épinéphrine)
3. effet neurologique post natale et âge adulte

Question 37

Quels sont les effets de la cigarette sur le foetus

Answer 37

PAS TÉRATOGÈNE

20 cigarette/jour pendant grossesse

1. augmente 2x risque de naissance prématuré
2. augmente risque de mort intra-utérine
3. RCIU:
   - cigarette = hypoplasie du placenta = hypoxie foetale
   - augmentation de la carboxyhémoglobine foetale et maternelle
   = RCIU
4. triple le risque du Syndrome de Mort Subite et Inattendue du Nourrisson
5. cigarette effet oncogénique sur tissu directement exposé à la fumeé mais aussi tissu à distance
   - risque probable de cancer chez adulte dont mère a fumé pendant la grossesse (recherche en cours)

Question 38

Quels seraient les effets de la marijuana sur le foetus

Answer 38

Semble pas avoir effets tératogène

difficile d’isoler effets de THC+fumée+ajouts et des agents qui agissent en synchrone

associé à des problème neurocomportemental
- trouble sommeil
- trouble solutionnement tache visuelle complexe
- délinquence
- attention
- hyperactivité

Question 39

Quels sont les infections congénitales associé au groupe TORCHS

Answer 39

• toxoplasmose
• rubéole
• CMV; cytomégalovirus
• herpès
• sphylis; seul qui peut aussi être transmis de facon ascendante (non-maternel)

+Zika
Pavo

Question 40

Comment peut on savoir si le foetus est infecté par une infections congénitales à partir de la mère

Answer 40

on évalue le taux d’anticorps IgM maternels

si pas d’IgM ou d’IgG; femme a jamais été exposé

si juste IgM
- mère est infectée pour la première fois
- anticorps incapable de contrôler l’agents infectieux pour le foetus

si IgG
- mère a été infectée plus d’une fois, donc anticorps suffisant pour protéger le foetus; pas infecter le bébé

Question 41

Que révèle la présence d’IgM contre un agent infectieux dans le sang maternel et pourquoi est-ce une infection évolutive

Answer 41

IgM indique que l’infection de la mere ne peut pas contrôler celle du foetus, car c’est insuffisant pour prévenir son infection

agents infectieux infecte le foetus pendant que son système immunitaire est encore immature
- reconnait le virus comme faisant partie de soit
- fait pas d’anticorps
- infection s’empire avec les années à partir du moment d’infection car virus reste mais jamais d’anticorps fomré
- problèmes neurologiques qui s’aggravent

Question 42

CMV
- causes
- phénotype
- statistiques

Answer 42

virus franchit placenta et affecte foetus
- tropisme viral et destrtuion des tissus associé

phénotype
- RCIU
- hépatite
- hépatosplénomégalie
- trhombocytopénie
- encéphalite progressive
- microcéphalie
- trouble psychomoteur
- surdité
- trouble rétinien

1% des conception et 10% vont être symptomatiques

Question 43

Définis tropisme viral

Answer 43

virus possède des récepteurs qui lie l’interface des cell avec les memes récepteurs
- détermine localisation du virus

Question 44

Quels sont les symptômes de la rubéoles

Answer 44

1. malformation cardiaque; 70%
   - sténose de l’artère pulm
   - persistance canal artériel
   - autre malfromaton possible
   - virus peut être isolé dans ces vaisseaux
   - sténose augmente avec les années car infection évolutive
2. surdité; 55% des cas
   - infection viral du canal de corti
   - surdité bilatéral ou uni
   - parfois trouble équilibre
3. anomalie oculaire; 40% des cas
   - souvent cataractes
   - aussi rétinopathie ou glaucomes (destruction nerf optique)

4.autres
- retard psychomoteur
- hépatite
- hépatosplénomégalie
- purpura néonatale
- lésions osseuses
- anémie
- ***encéphalite virale qui évolue en pan-encéphale chronique = ataxie, épilepsie, détérioration état mentale après age 10ans

solution = vaccin femmes!!

Question 45

Décris les causes et les conséquences du virus Zika

Answer 45

tropisme cérébral

effet
- destruction du tissu cérébral = microcéphalie

Question 46

Quels sont ls effets de la covid sur la grossesse

Answer 46

PAS tératogène

thrombose placentaire avec RCIU

Question 47

Quels sont les différents phénotypes selon les expressivité du syndrome de Di George

Answer 47

1. normaux
2. petites malformations cardiaques et du faciès
3. complet
   - malformation cardiaque et gros vaisseaux
   - agénésie du thymus et infections secodnaire
   - agénésie parathyroïdes et hypocalcémie
   - faciès caractéristiques

Question 48

Pourquoi les individus d’une meme famille n’ont pas la meme expression du syndrome de di goerge malgré la meme mutaiton sur l’allèle mutée

Answer 48

parce que l’allèle normale possède des varation d’un individu à l’autres
- présence de polymorphismes font que l’effet cumulatif des facteurs de transcriptions activateurs et inhibteurs agissent différemment sur le développement des organes atteints et chez les différents individus

Question 49

Quelles sont les variations qui affectent l’allèle normal qui peuvent entraîner différentes pénétrance/expressivité du syndrome de di George selon les différents organes/tissu atteints chez les individus d’une meme famille

Answer 49

1. polymorphismes au promoteur du gène TBX1
   - réponses au FT activateurs et inhibiteurs différentes détermine la qté de protéine
   - affinité des FT varient selon organe
2. polymorphismes dans la séquences des FT activateurs et inhbiteurs, donc affinité varient avec promoteur TBX1
   - effet cumulatif varie d’un organe à l’autre
3. polymorphismes dans la séquence du gène TBX1
   - séquences d’aa légèrement différente
   - protéine +/- active
4. protéine différentes affectent transcription des gènes de la cascade subalterne (peut avoir un effet plus inhibiteur ou activateur selon les organes)

ex; polymorphisme TBX1 pour les gènes de formation du thymus peuvent stimuler sont développement mais peut être moins efficace pour développement coeur

Question 50

Quelle est la mutation du syndrome de di George et la cause des malformation

Answer 50

délétion 22q11.2
- autosomique dominant
- mutation du gène TBX1

cause malformation des 3e et 4e arcs branchiaux; anomalie de la migration des cellules de la crête neural vers la localisé de ces arcs

Question 51

Pourquoi le syndrome de di George n’a pas le meme phénotype entre les famille

Answer 51

parce que la délétion n’est pas la meme, donc certaines région en aval ou en amont du gènes TBX1 peuvent aussi être délétées et entraine des variabilité d’expression