Génétique 2: hérédité mendélienne Flashcards
Quelles sont les utilités cliniques d’un pédigree
- moyen facile et standardisé de représenter les données familiales et génétiques
- établir le mode de transmission d’une condition dans une famille
- clarifier les liens de consanguinité
- d’identifier les personnes à risque
- déterminer les indices d’une condition à présentation variable
Quels sont les symboles de sexes dans un pédigree et leur placement
cercle: femme; droite
carré: homme; gauche
losange: non-spécifié
Quelles sont les numérotation dans un pédigree
numérotation romaine = génération
numérotation normale au sein des générations: individus numérotés
De nos jours comment faisons nous pour identifier les différences du désordre sexuel
abréviation sous les cases
- AMAB: assigned male at birth
- AFAF: assigned female at birth
- UAAB: unassigned at birth
Que signifie une case pleine
patient atteint de la maladie/condition
lorsqu’une personne est porteuse, à quelle maladie réfère t on
porteur = maladie récessive
- possède le génotype Aa ou aA, mais pas le phénotype
Comment s’illustre un pédigree pour suivre un trait d’une condition
présence de légende pour indiquer la définition des sections colorées dans une case
lorsqu’on dessine le pédigree d’une famille quel élément faut il prendre en compte
prendre en compte les fausses couches, les enfants décédés à la naissance ou jeune ou tout décès en lien avec une maladie
Quel est la différence entre une condition compatible à un mode de transmission et un diagnostique posé
En faisant le pédigree, certains arbre donne l’impression d’un mode de transmission, mais ne prouve pas qu’il s’agit réellement de ce mode
- important de faire une arbre pour une condition dont le mode de transmission est connu selon les signes et symptômes du patient
Définis locus
Localisation physique sur un chromosome où peut se trouver un gène
Définis allèle
- une des différentes variantes de l’info génétique à un locus spécifique
- un locus contient deux allèles ; une allèle par chromosome apparié
Définis mutation
mutation génique: changent dans la séquence de nucléotides de l’adn
mutation chromosomique: changement dans l’arrangement/structure de l’ADN
Définis génotype et phénotype
Génotype: ensemble des allèles qui définit notre constitution génétique à un ou plusieurs loci
- séquençage génique qui donne le trait
-/-
-/+
+/+
Phénotype: apparence/expression physique et observable du génotype (morphologique, clinique, biochimique, moléculaire)
Définis une maladie monogénique
Maladie provoqué par les allèles d’une seul gènes
- causé par un ou des allèles mutants (crée variant rare)
Définis
- homozygote
- hétérozygote
- hétérozygote composé
- hémizygote
homozygote: 2 allèles identiques d’un gène sur un locus d’une paire homologue
- 2 mutée = atteints pour récessif
hétérozygote: 2 allèles différentes d’un gène sur un locus d’une paire homologue
- allèle normal et allèle mutant
- porteur mais pas atteint si récessif
hétérozygote composé: deux allèles mutants différents à un locus donné
- atteints
hémizygote: allèle qui se retrouve seulement sur le chromosome X ou Y chez l’homme; pas de correspondant sur l’autre chromosome sexuel
Quels sont les deux génomes humaines
Génomes nucléaires
- 46 chromosomes
- 23 000 gènes
Génomes mitochondrial
- plusieurs copie d’un chromosome circulaire
- 37 gènes
Quelles sont les 3 lois de mendel
- loi d’uniformité
- si on prend deux traits pures et qu’on les croise (aa et AA), on trait dominera toujours sur l’autre
- première génération F1 auront tous le phénotype dominant
- génotype Aa
- notion de dominance et de récessivité - loi de ségérgation
- croisement de la génération F1
- trait masquée resurgit dans proportions précises dans génération F2 - loi d’indépendance
- chaque trait est indépendant d’un autre = différentes variations
Comment s’applique l’indépendance des traits (3e loi de mendel) si deux traits se situent sur le même chromosome (2 cas possibles)
Recombinaison génétique lors de la méiose 1 diminue la probabilité qu’un trait soit dépendant d’une autre
exception à la loi de mendel: Plus les loci sont à proximité, moins les chances de recombinaison sont élevés et plus il y aura une co-ségrégation; agissent de paires
- absence de recombinaison entre le 2 traits ou recombinaison rare
Définis un haplotype
Groupe d’allèle de différents loci qui sont à une proximité physique sur un meme chromosome et sont habituellement transmis ensemble d’un meme parent
Qu’est-ce que l’hérédité mendélienne et quelles sont ces classifications
Transmission impliquant un seul gène ou monogénique
- allèle mutant
- allèle normal
- allèle polymorphique
Classification:
- autosomique: locus sur un autosome
- lié à l’X: locus sur le chromosome X
Définis la co-dominance et donne un exemple
Lorsque les deux allèles hétérozygotes d’un locus s’exprime
ex: groupe sanguin
- 3 allèles possible; allèle polymorphique
- A: exprime antigène A sur la surface des GR
- B: exprime antigène B sur la surface des GR
- O: aucun antigène
hétérozygote AB exprime 2 antigène
Quelles sont les 6 caractéristiques de la transmission autosomique récessive
- un phénotype malade se manifeste si la personne est homozygote pour une allèle muté
- personne hétérozygote avec allèle mutée et allèle normale va avoir un phénotype sain mais être porteur
- enfant atteint possède nécessairement 2 parents porteurs car ils ont transmis chacun l’allèle mutée
- mutation de novo dans ce type de transmission est excessivement rare
- pas de transmission d’un génération à l’autre
- personne atteinte sont de la meme fratrie - homme et femme atteints de facon égale
Quelles sont les risques d’avoir une enfant porteur, atteint et sain dans une transmission récessive lorsque les 2 parents sont porteurs
25% chances d’avoir un enfant sain/sans condition: AA
50% chances d’avoir un enfant porteur: Aa ou aA
25% chances d’avoir un enfant atteint/malade
En général de combien de changement autosomique récessif délètères sommes nous
6-8 changments
Donne 2 exemples de population où le taux de porteur est plus élevé que la moyenne
Saguenay Lac Saint Jean: concentration plus élevé de porteur de la fibrose kystique: 1/15
Population origine Africaine: concentration plus élevée de porteur d’anémie falciforme
Comment peut on calculer la probabilité qu’un enfant soit atteint si un des parents est porteurs dans une maladie autosomique récessive
la probabilité d’avoir une enfant avec la maladie va dépendre du statut de l’autre partenaire
- si pas d’antécédent; on utilise le taux de porteurs dans la population
- certaines origines ethnique ont un taux de porteurs plus élevé
Si les parents ont un enfant atteint, quel est le risque que les grand-parent soient porteurs et transmette une allèle mutée
Quel est le risque pour la fratrie
1/2 que le grand parent porteur transmette son allèle
1/2 que la fratrie ait l’allèle
Quel est le calcul à faire pour évaluer le risque de porteur de transmettre la maladie à ses enfants
évaluation du risque du parents d’être porteur selon son histoire familiale
x
évaluation du risque du parents sans antécédent familiale d’être porteur en fonction du taux de porteurs dans la population (2pq)
x
risque que 2 parents porteur aient un enfant atteint de la condition récessive (1/4)
*si on chercher le risque que l’enfant soit porteur, on aurait multiplié par 1/2 au lieu de 1/4
Qu’est-ce que la consanguinité et quels sont ses risques
Consanguinité: lorsque 2 conjoints possèdent des ancêtres communs
Risques:
- augmentation du risques d’avoir les memes maladies autosomiques récessives (3% de plus pour les cousins germains que la population générale)
- plus de risque que les 2 conjoints partagent les memes mutation sur des gènes autosomique récessifs
Quels sont les effets des isolats génétique sur les maladies autosomiques récessives
Augmentation ou diminution de la fréquence d’une allèle récessive dans un petit groupe comparé à la population (isolats culturels ou géographiques)
- souvent non-consanguins
- unions à l’intérieur des isolats entre deux personnes porteuses hétérozygotes de la maladie autosomiques récessive mais non-apparentés
Quelle maladie commune est autosomique récessive
Fibrose kystique du pancréas; FKP ou FK
Décris ce qui est à la source de la fibrose kystique et comment le diagnostiqué
mutation du gène CFTR qui code pour la protéine du canal chlore qui régule le transport du chlore à la membrane apicale des cellules épithéliales
- mutation affectent le transport des électrolytes et des fluides à travers la membrane apicale des cell épithéliale
test diagnostique : test de sueur
- réabsorption du chlore et du sodium anormal dans les fluides comme la sueur
- concentration de chlore plus élevée que la normale
Quel est le phénotype de la fibrose kystique
Atteinte pulmonaire
- sécrétion épaisse qui entraine une surinfection bactérienne et destruction du tissu pulmonaire jusqu’à une insuffisance respiratoire
Atteinte pancréatique: absorption compromise des aliments
Infertilité: diminution fertilité chez la femme et infertilité chez 95% des hommes par absence bilatérale des canaux déférents
Iléus méconial; occlusion de l’intestin grêle chez 10-20% des nouveaux nés avec la FK
Quel est le taux de porteurs de la FK dans la population et quel est la mutations la plus fréquentes
1/25 porteurs dans la population caucasienne
1/15 Saguenay
2000 mutation du gènes
Plus fréquente: 70% population caucasienne
delta-F508
Quels sont le phénotypes d’une maladie autosomique dominante
Tout phénotype s’exprime chez les hétérozygote
Phénotype sont plus sévère chez les homozygotes mutant
Co-dominance: présence des deux des allèles s’expriment
- groupe sanguin AB
Quelles sont les 3 caractéristiques de la transmission autosomiques dominantes
- Transmission verticale
- individu atteint a un parent atteint
- individu atteint dans chaque génération - transmission d’homme à homme via chromosome Y
- homme et femme atteints de facon égale
Quels les risques d’avoir un enfant atteint et un enfant sans la condition si on parent est atteint d’une maladie autosomique dominante et l’autre non
50% d’avoir un enfant atteint
50% d’avoir un enfant sans la condition
Quels sont les risques d’une maladie autosomique dominante si les deux parents sont atteints (Aa)
50% enfant atteints comme parent (Aa)
25% enfant non atteints
25% enfants avec atteintes sévère (homozygote; aa)
Donne un exemple de maladie autosomique dominante avec atteinte sévère si l’enfant est homozygote à allèle mutée
achondroplasie: forme la plus fréquente de chondrodyplasie
- naninsme
- maladie autosomale dominante
- 2 parents atteints ont 25% des risques de transmettre sous forme d’homozygote sévère létale (mort souvent avant la naissance)
Quelles sont les 4 notions qui influencent le phénotype des maladies autosomiques dominantes
Pénétrance
Expressivité
Mutation de novo
Mosaicisime (dont mosaicisme germinal)
Explique la notion de pénétrance dans une condition autosomique dominante
Pénétrance: notion binaire
- complète ou incomplète
- fréquence avec laquelle le génotype donné produit des effets sur le phénotype
- variation de pénétrance dépendent de l’influence de d’autre gène
- dans une maladie autosomique dominante, on parle de pénétrance incomplète lorsque l’individu possède le génotype de la condition et devrait manifester des signes et des symptômes, mais il n’en manifeste pas
- possède le génotype sans exprimer le phénotype
Quel facteur peut déterminer la pénétrance d’une maladie autosomique dominante chez l’individu et donne un exemple
L’âge, la pénétrance complète d’une maladie/condition peut apparaître avec l’âge
- aucune manifestation à un jeune âge, mais les risques augmente avec l’âge
ex: polykystose rénale autosomique dominante
- pénétrance pour présence de kyste rénaux
- 20% à 10ans vs 100% è 30
Donne 2 exemples de maladies autosomiques dominante à pénétrance incomplète
Ectrodactylie: split hand deformity
Polykystose rénale autosomique dominante: kyste sur les reins
Explique la notion d’expressivité d’une maladie autosomale dominante
variation dans l’intensité de l’expression du gène
- comment et combien le gène muté s’exprime
- degrés de l’atteinte
Donne 3 exemples de condition à expressivité variable
Polydactylie: plus de 5 doigts et/ou orteils
Syndrome de Marfan
Neurofibromatose de type 1
Quels sont les symptômes/phénotype du syndrome de Marfan
Caractérise la condition
Quel est sa cause
Maladie autosomique dominante
Expressivté variable
Pénétrance complète
Symptome
- grande taille non proportionnée: membres long
-arachnodactylie: long doigts
- anomalie squelettiques: déformation thoraciques, palais étroit
- ectopie du cristallin
- dilatation de la racine aortique avec risque de rupture
- pneumothorax spontanés
etc.
Cause
- mutation du gène FBN1: code pour la fibrilline
- glycoprotéine de la matrice extracellulaire qui polymérise pour former des microfibrille dans les tissus élastique et non élastique (aorte, peau, adventice, etc.)
Expressivité variable intra et inter-familiale
Quelles peuvent être les causes d’une pénétrance réduite et d’une expressivité variable
Combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (inconnus) qui influencent l’effets de la mutaitons
- protecteurs: pénétrance incomplète et expressivité moindre
- surajoutés: pénétrance complète et expressivité élevée; signe + symptôme importants
Neurofibromatose de type 1
- incidence
- type de maladie
- causes
- gène en jeu et role
incidence: 1/3500
- maladie autosomique dominante fréquente
- cause: 50% de mutation de novo (80% de l’allèle paternelle)
gène NF1: code pour la neurofibromine exprimé dans plusieurs tissus, surtout tissu nerveux du SNC et SNP
- régulation des processus cellulaire dont controle de la prolifération cellulaire
Explique la notion de mutation de novo, le % de transmission, les récidives et donne un exemple
Mutation qui survient dans les gamète d’un des parents
- mutation chez l’enfant atteints de parait pas dans le sang des parents
50% de risque de transmission chez le patient atteints (parce que 50% de son adn provient du parent dont les gamètes ont muté)
1% de risque de récidive pour le parents
ex: achondroplasie/nanisme
- 90% des cas proviennent d’une mutation de novo dans le gène FGFR3
- risque augmenté si age paternel avancé
peut paraitre comme une pénétrance incomplète sur le pédigree
Donne 2 exemples de maladies à mutaitons de novo
achondroplasie; nanisme
neurofibromatose de type 1
Explique la notion de mosaicisme et sa différence avec la mutation de novo
Mutation de novo dans une cellule germinale qui a donné naissance à plusieurs gamète avec la mutation à partir de cette cellule germinale
- présence de 2 population de gamète: mutée et normale
- mutation peut arriver tot ou tard dans la lignée et donc changer le taux de transmission (jusqu’à 50%)
- si mutation tard, elle peut ne pas affecter les cellules germinales
Risque de récidive (nouvelle mutation de novo) (réapparition) par mosaicisme germinal chez le parent est de 1% globalement
- plus élevé dans certaines condition; 15%
- peut paraître comme maladie autosomique récessive sur pédigree
Donne un exemple de maladie à mosaicisme germinal
Syndrome de Marfan
enfant atteints par mutation d’une gamète
père fait un autre enfant
enfant aussi atteint
= père à des gamètes mutées (gène FBN1)
Quelles sont les différences entre un mosaicisme germinal et somatique (type de cellule, phénotype)
Somatique
- au niveau du cellule du corps
- présent au niveau sanguin, dans un tissu, dans une tumeur; localisation dépend du moment de l’apparition de la mutation (tot dans l’embryogenèse, en postnatal, etc.)
- peut inclure la présence d’un mosaicisme germinal
Germinal
- atteint seulement cellule reproductive
- individu phénotypiquemebt sain
- risque de récidive chez le parent de l’enfants atteints avec mutation de novo est de 1% et peut être de 15% dans certaines condition
- impossible à vérifier chez le patient
Quels sont les statuts de l’homme et de la femme en lien avec l’hérédité lié au chromosome X et comment s’exprime les chromosomes X chez la femme
Homme: XY
- hémizygote pour les gènes du chromosomes X
Femme XX
- deux copies du chromosomes X
- inactivation du chromosome X pour que le dosage génique soit équivalent à l’homme
- phénomène aléatoire: 50/50 expression du Xp ou Xm (mosaicime pour l’expression du chromosome X)
- inactivation biaisée/préférentielle d’un des chromosome x mutée ou normal pour certains tissus
Quelles sont les 6 caractéristiques liées à l’x récessif
- mutation s’exprime chez les garcons qui portent la mutaiton (hémizygote)
- femmes hétérozygotes: pas de signes typiques car x mutée est inactivé
- signes si le x biaisée (préféré = normal) est inactivé en faveur du x muté - femmes homozygotes peuvent manifester signes et symptômes: excessivement rare que la fille porte les 2 allèles (car récessif); par effet fondateur ou consanguinité
- condition généralement apprenne SEULEMENT chez les garcons
- filles des hommes atteints sont automatiquement porteuse (100%)
- aucune transmission homme à homme; homme transmet sont y
Quelles sont les % de risques que les filles et les garcons soient porteurs d’une maladie liée au x récessif si
- mère porteuses
- père atteints
mère porteuse
- 1/2 filles atteintes
- 1/2 garcons atteints
père porteur
- 100% filles atteintes
- 0% garcons atteints
Quelle maladie est liée au x récessif
- symptomes chez les hommes et les femmes porteuses
- reproduction
- diagnostique
DMD: dystrophie musculaire de Duchenne
symptômes hommes
- faiblesse musculaire progressive
- diminution de l’espérance de vie
- mort vers l’âge de 20ans
- létale sur le plan génétique
symptome femmes: légèrement symptomatique
reproduction rare chez les hommes
diagnostique: test de Gower
- besoin d’aller chercher la force ailleurs pour se relever
Décris la règle de Haldane et à quel mode de transmission elle s’applique
Règle applicable à une maladie liée à l’x génétiquement létale chez le garcons (mort avant l’âge de reproduction)
- lorsque la fréquence de mutation est en équilibre dans la population/lorsqu’il n’y a pas de disparition de la maladie dans la population
= fractions de garcons qui présentent la maladie provient de mutation de novo (non-héritée) est de 1/3
Justifie la règle de Haldane pour obtenir la fraction de 1/3
dans une population où il y a 50% femmes/50% homme
ex: 100 femmes/100 hommes
200 X femmes
100 X hommes
- 2/3 X femmes; 1/3X hommes
- X hommes meurent, donc pas de reproduction = pas transmission X
- comme la prévalence de la maladie est inchangée(taux pop reste le meme), 1/3 de la transmission du x muté est une mutation de novo chez les hommes
- 2/3 des x sont transmis/hérité
Quelles sont les caractéristiques d’une transmission liée au x dominant
- exprimé chez les femmes hétérozygotes et hémizygotes
- phénotypes plus légers chez la femme hétérozygote que chez l’homme (inactivation du X muté à 50%)
- létalité chez homme souvent présente en prénatale; fausses couches/avortements spontanés
- homme atteints
- 100% filles porteuses
- 0% homme atteints - femmes atteintes
- 1/2 filles atteintes
- 1/2 gars atteints
Donne une exemple de condition dominante liée à l’X
- gène impliquée et mutations
- symptome
- létalité
Syndrome de Rett
- gène MECP2 Xq28; ADN méthylé
- symptome: régression développementale vers 6-18 mois avec microcéphalie, mvt stéréotypés des mains et ataxie
- létalité chez majorité garcons; observable presque juste chez les filles
