Pharmacologie et chimie des anesthésiques locaux Flashcards
Molécules qui bloquent la conduction nerveuse de façon réversible pour diminuer (analgésie) ou éliminer (anesthésie) une sensation.
Anesthésiques locaux
Comment agissent les AL sur les nerfs?
Inhibent la formation et la transmission des stimuli électriques (potentiel d’action) dans les nerfs
Nommer des utilisations cliniques des AL.
*Pratiquer une intervention douloureuse (opération chirurgicale, traitement dentaire,…) ou faciliter des procédures diagnostiques (ex. bronchoscopie,…)
*Utilisés par de nombreux cliniciens, nombreuses voies d’administration
Quelle est la structure chimique des AL?
Portion lipophile, portion hydrophile liées par une chaine d’hydrocarbones.
Quelle partie de la structure différencie les AL?
Le lien entre l’anneau et les groupes R: peut être un ester (-COO-) ou un amide (-NCO-) qui relie l’anneau à la chaine intermédiaire
Ex: Amino-amide (lidocaine), amino-ester (procaine)
Voir potentiel d’action
page 12 et 13
Quel est le mécanisme d’action des AL?
Les AL se lient aux canaux sodiques, les rendent imperméables au passage du Na et préviennent ainsi l’initiation et la propagation du potentiel d’action
Bloquent les canaux Na+ voltage-dépendants
à même de la membrane plasmatique
Liaison au versant intracellulaire!
Quelles sont les 3 conformations des canaux sodiques? Les AL agissent sur laquelle?
- la forme de repos (mode fermé et activable)
- la forme activée (mode ouvert) (dépolarisation)
- la forme inactivée (mode fermé et réfractaire) –> AL!!
V ou F: Les AL ont plus d’affinité pour la forme activée des canaux Na+.
Faux: inactivée
Que font les AL une fois sur le canal sodique inactivé?
AL stabilisent les canaux réfractaires, ce qui empêche leur passage à l’état de repos puis activé
* À l’état inactivé, les canaux Na+ sont imperméables au sodium, la propagation des potentiels d’action est alors impossible ( pas de douleur!)
Quelles sont les 3 propriétés chimiques des AL?
Puissance, rapidité d’action, durée d’action
Décrire la puissance des AL.
Dépend de la liposolubilité , donne une idée de la toxicité
Facilite l’entrée de la molécule dans la cellule nerveuse
Décrire la rapidité d’action.
Dépend de la liposolubilité et la constante d’ionisation (pKa)
Décrire la durée d’action.
Dépend de la liaison protéique, de la liposolubilité et de la vasoconstriction intrinsèque ou secondaire
Quelles structures chimiques contribuent à la liposolubilité?
Anneau aromatique (benzène) augmente la liposolubilité
Amine terminale diminue la liposolubilité (quaternaire vs tertiaire)
V ou F: Le poids moléculaire diminue la puissance?
Faux, l’augmente
V ou F: La puissante oriente la dose et la concentration.
Vrai
V ou F: La liposolubilité diminue le début d’action.
Vrai, plus c’est liposoluble, plus c’est rapide
Comment la concentration influence la durée d’action ?
Plus c’est concentré, plus c’est rapide. Donc, à dose constante, augmenter la concentration de l’AL diminue le délai d’action
V ou F: Le site d’injection influence le début d’action.
Vrai
V ou F: Le début d’action sera plus rapide si la solution contient plus de molécules non-ionisées.
Vrai!!
Le type de … ou la sensibilité différentielle influencent la durée d’action.
Type de fibres nerveuses
Les anesthésiques locaux sont des acides ou des bases?
Bases faibles
Dans les liquides biologiques (pH ~ 7,4), les AL existent sous 2 formes.
Forme non-ionisée (B) = liposoluble (traverse la membrane)
Forme ionisée (BH+)= hydrosoluble (active pharmacologiquement)
Quelle est l’étape limitante pour le début d’action des AL?
Pénétrer dans la cellule pour bloquer le canal sodique de l’intérieur de la cellule.
Expliquer les étapes du début d’action au niveau pharmacologique. (3)
- Diffusion sous forme non-ionisée (B) à travers la
membrane cellulaire - Rééquilibration forme non-ionisée (B) et forme ionisée (BH+) à l’intérieur de la cellule
- Forme ionisée (BH+) = active pharmacologiquement, liaison avec le récepteur à l’intérieur des canaux sodiques, ce qui bloque
l’entrée de Na+ et inhibe la conduction nerveuse
La proportion des deux formes dépend de 2 facteurs. lesquels?
pH du milieu et pKa de la molécule
Qu’est-ce que le pKa?
pH auquel 50% des molécules existent sous forme non-ionisée et 50% sous forme ionisée
Équation: pKa = pH – log [base] / [acide]
Plus le pH augmente, plus le % d’ionisation d’un acide faible…
Augmente (page 26)
Plus le pH augmente, plus le % d’ionisation d’une base faible …
Diminue (page 26)
Parler de l’influence du pKa si je dis qu’on utilise un AL avec un pKa plus bas que pH physiologique.
Une forme non-ionisée prédominante
* Les molécules non-ionisées vont traverser la
membrane cellulaire plus facilement
* Un début d’action plus rapide
V ou F: Plus le pKa est proche du pH physiologique, plus l’action est rapide.
Vrai
V ou F: Plus le pH du milieu est faible (acide), plus la molécule existera sous
la forme non-ionisée.
Faux, ionisée
Pourquoi en présence d’infection, AL est moins efficace?
L’infection étant un milieu acide, le milieu favorisera la fraction ionisée de la molécule.
De plus, niveau d’anesthésie est plus pauvre dans milieu infecté
V ou F: Plus le pKa est proche du pH physiologique, plus la forme non-ionisée prédomine
Vrai
V ou F: Plus le pH du milieu est acide, plus la forme non-ionisée augmente.
Faux: diminue
Peut-on diminuer le délai d’action des AL? Comment?
Les anesthésiques locaux sont des bases faibles (pKa= 7,6-9,0) dont la préparation commerciale avec épinéphrine est acide (pH=3,9 à 6,4) (car épinéphrine instable en milieu alcalin)
* En conséquence, il y a une diminution de la proportion de la forme non ionisée, ce qui entraine un début d’action plus lent
* Ajout ÉPInéphrine “fraiche” pour contrecarrer ce problème
Aussi, ajouter du bicarbonate augmente le pH donc augmente proportion non-ionisée = action plus rapide car traverse membrane plus vite
V ou F: Plus les fibres nerveuses sont petites, moins elles sont sensibles.
Faux, plus sensibles
Nommer des fonctions atteintes qui permettent de confirmer que le patient est bien anasthésié.
Pression diminue, douleur cesse, sens pas la température et toucher/pression, perte motricité, proprioception atteinte
Ce sont les fibres motrices ou sensitives qui sont plus sensibles?
Sensitives, nécessite moins grande concentration et temps d’exposition
V ou F: Les fibres nerveuses myélinisées sont moins sensibles aux AL
Vrai, on doit couvrir une plus longue distance
Quelles fibres du nerfs sont atteintes en premier?
En périphérie puis ensuite centrales
Nommer la sensibilité différentielle dans l’ordre.
*Bloc sympathique (vasodilatation)(baisse PA)
*Bloc sensitif
*Douleur
*Température
*Pression
*Bloc moteur
*Proprioception
V ou F: Les AL sont injectés à proximité des nerfs, de différentes façons, selon que l’action recherchée est
locale, régionale, neuraxiale ou systémique
Vrai
Que se pass-t-il une fois le AL dans le compartiment sanguin?
Pu efficace, même que si trop rapide, peut être toxique
On doit faire en sorte que ça soit absorbé, mais pas trop rapidement, puis élimination urinaire
C’est la vitesse à laquelle les AL seront absorbés qui déterminent leur durée d’action (fin d’action) mais aussi leur risque de …
toxicité
Les AL les plus puissants ont une durée action plus longue, car leur… augmentée ralentie l’absorption par le compartiment sanguin
liposolubilité
Quelle est l’influence de la liaison protéique sur l’absorption des AL
Absorption plus lente si plus liés aux protéines: + sécuritaire, + longtemps en place
Quelles sont les deux protéines plasmatiques et tissulaires les plus communes et AL se lient? Parler de leur affinité
Alpha-glycoprotéine acide: Haute affinité, faible capacité (taux très bas chez nouveaux-nés
conséquence: grande affinité mais sature rapidement
Albumine: Faible affinité, mais haute capacité (réservoir sans fin)
Diminue lors d’insuffisance hépatique ou rénale ou dénutrition
Plus liaison importante = + durée d’action longue
Le degré et la vitesse de l’absorption dépendent de la vasoconstriction locale ou la vasodilatation locale?
Vasoconstriction: Diminue/ralenti absorption, augmente durée action, diminue toxicité
Quelles molécules (2) possèdent des effets vasoconstricteurs intrinsèques?
Bupivcaine et ropivacaine
Quel molécule est ajoutée pour avoir un effet vasoconstricteur local?
Épinéphrine (surtout pour lidocaine) ajout à la solution et injecté localement
Entre les amides et les esters, lesquels ont la durée d’action la plus courte
Les esters (faible liposolubilité et liaison protéique)
Pourquoi les esters ont un risque de toxicité moindre que amides?
ils sont rapidement hydrolysés par les cholinestérases plasmatiques
La procaine et la benzocaine sont métabolisés en …
PABA
Par quelle molécule sont inactivés les amides?
amidases hépatiques (CYP450)
V ou F: Le métabolisme des amides est plus lent et plus simple que celui des esters.
Faux: plus lent mais plus complexe
Pourquoi les amides plus toxiques que esters?
concentrations plasmatiques plus soutenues, plus grand potentiel de toxicité systémique
Nommer quels AL ont une durée d’action courte, intermédiaire et longue.
Courte: chloroprocaine
Intermédiaire: mépivacaine et lidocaine
longue: bupivacaine et ropivacaine
Nommer quels AL ont un début d’action rapide vs intermédiaire.
Rapide: Chloroprocaine, mépivacaine, lidocaine
Intermédiaire: bupivacaine, ropivacaine
Où peut-on appliquer les AL de manière topique?
App locale sur muqueuses ou peau
ex: cornée, nez, oesophage, orographies-pharynx, etc
Sous forme de crème, onguent, gargarisme, nébulisation
Pourquoi être prudent avec les applications ORL?
Suppression des réflexes protecteurs des VRS
Risque d’aspiration
Éviter de boire 4h suivant administration
Qu’est-ce qu’une infiltration?
Peut être locale, SC, tissulaire: installation d’accès veineux, réparation d’une plaie, dentisterie, anesthésie presque immédiate
Nommer un exemple d’anesthésie régionale.
Bloc plexus brachial par exemple: anesthésie lente (20-30min) à distance du nerf, doit diffuser dans tissus puis nerfs
Bien calculer car grande qtés=toxicité
Nommer les deux types d’anesthésies neuraxiales et décrire.
Rachidienne:
Injection dans le LCR, Action très rapide (minutes),
déposé à proximité du nerf, sans traverser tissus
Péridurale:
Injection dans l’espace peridural
Souvent utilisé pour l’analgésie
obstétricale (≈15 minutes)
V ou F: On peut faire des AL intraveineux.
Vrai, très très rare et jamais sans la lidocaine
sous monitoring cardiaque et supervision médicale
*Anti-arythmique Classe 1b
*Co-analgésique péri-opératoire
*Diminuer le réflexe de toux lors d’extubation
*ACLS, arythmies ventriculaires
résulte d’une concentration systémique élevée suite à
injection intravasculaire accidentelle ou absorption d’une dose
unique ou cumulée trop importante.
toxicité AL
Décrire la phase précoce de la toxicité AL.
- Affecte d’abord le système nerveux central (SNC)
- Engourdissements péribuccal, goût métallique,
accouphènes, agitation, troubles de la parole, convulsions
Décrire la phase avancée AL.
- Affecte ensuite le système cardiovasculaire
- Bradycardie, arythmies ventriculaires, arrêt cardiaque réfractaire (se lie aux canaux sodiques du coeur)
AL ayant la plus grande affinité pour les canaux sodiques.
Bupivacaine (le pire niveau toxicité)
Quoi faire (prise en charge) si toxicité? (5)
-Cesser injection, appeler aide
- assurer oxygénation et ventilation
- traiter les convulsions (benzo)
- Maintenir DC (RCR, épinéphrine)
- ÉMULSION LIPIDIQUE (intra-lipides 20%)
Lipides, car AL aura plus d’intérêt a se lier aux lipides que canaux sodiques
Quels sont les 5 facteurs influençant la concentration plasmatique atteinte en toxicité?
- Site d’injection (varie selon vascularisation du milieu): IV > trachéal > intercostal > péridural > SC
- Choix de l’agent (absorption lente si très liés)
- Dose: respecter doses max mg/kg
- Ajout vasoconstricteurs: ajout adrénaline = diminue pic concentration plasmatique
- Patient: âge, IC, IH, IR: il faut adapter les doses aux patients plus à risque
Quelles sont les possibles réactions allergiques aux AL?
10% des gens peuvent avoir allergies (supposément):
Réaction vagale/anxiété: bradycardie/syncope
Injection intravasculaire: symptômes toxicité
Autres: RX concomitants ou latex
agents de conservation
Rarement des allergies: faire attention à ce qu’on note au dossier
Pourquoi allergies plus fréquentes avec esters?
PABA allergène connu, produits avec paraboles additifs, dermatites localisées
V ou F: 10% des réactions aux AL sont de vraies réactions allergiques
Faux: moins de 1%
Les vraies allergies aux AL sont de quel type?
rare: Réactions type 1 (IgE médiée) peu rapportées (rash, angioedème, bonchospasme, hypotension)
* Pas d’allergie croisée entre les esters et les amides
Quoi faire quand allergie aux AL?
- Référer en allergologie
- Si urgent: changer de classe d’AL
- Allergie amides→ Chloroprocaine (Nesacaine©)
- Si AL allergène inconnu:
- Lidocaine probablement sécuritaire
- Le plus utilisé et peu de cas rapportés
- Cas de tolérance rapportés chez pt avec histoire de réaction antérieure avec lidocaine
Peut-on annuler l’effet des AL?
Non, aucune antidote
Faire attentions à Oraverse qui n’est pas recommandé et pas un antidote
