Pharmacologie et chimie des anesthésiques locaux

Question 1

Molécules qui bloquent la conduction nerveuse de façon réversible pour diminuer (analgésie) ou éliminer (anesthésie) une sensation.

Answer 1

Anesthésiques locaux

Question 2

Comment agissent les AL sur les nerfs?

Answer 2

Inhibent la formation et la transmission des stimuli électriques (potentiel d’action) dans les nerfs

Question 3

Nommer des utilisations cliniques des AL.

Answer 3

*Pratiquer une intervention douloureuse (opération chirurgicale, traitement dentaire,…) ou faciliter des procédures diagnostiques (ex. bronchoscopie,…)
*Utilisés par de nombreux cliniciens, nombreuses voies d’administration

Question 4

Quelle est la structure chimique des AL?

Answer 4

Portion lipophile, portion hydrophile liées par une chaine d’hydrocarbones.

Question 5

Quelle partie de la structure différencie les AL?

Answer 5

Le lien entre l’anneau et les groupes R: peut être un ester (-COO-) ou un amide (-NCO-) qui relie l’anneau à la chaine intermédiaire
Ex: Amino-amide (lidocaine), amino-ester (procaine)

Question 6

Voir potentiel d’action

Answer 6

page 12 et 13

Question 7

Quel est le mécanisme d’action des AL?

Answer 7

Les AL se lient aux canaux sodiques, les rendent imperméables au passage du Na et préviennent ainsi l’initiation et la propagation du potentiel d’action
Bloquent les canaux Na+ voltage-dépendants
à même de la membrane plasmatique
Liaison au versant intracellulaire!

Question 8

Quelles sont les 3 conformations des canaux sodiques? Les AL agissent sur laquelle?

Answer 8

• la forme de repos (mode fermé et activable)
• la forme activée (mode ouvert) (dépolarisation)
• la forme inactivée (mode fermé et réfractaire) –> AL!!

Question 9

V ou F: Les AL ont plus d’affinité pour la forme activée des canaux Na+.

Answer 9

Faux: inactivée

Question 10

Que font les AL une fois sur le canal sodique inactivé?

Answer 10

AL stabilisent les canaux réfractaires, ce qui empêche leur passage à l’état de repos puis activé
* À l’état inactivé, les canaux Na+ sont imperméables au sodium, la propagation des potentiels d’action est alors impossible ( pas de douleur!)

Question 11

Quelles sont les 3 propriétés chimiques des AL?

Answer 11

Puissance, rapidité d’action, durée d’action

Question 12

Décrire la puissance des AL.

Answer 12

Dépend de la liposolubilité , donne une idée de la toxicité
Facilite l’entrée de la molécule dans la cellule nerveuse

Question 13

Décrire la rapidité d’action.

Answer 13

Dépend de la liposolubilité et la constante d’ionisation (pKa)

Question 14

Décrire la durée d’action.

Answer 14

Dépend de la liaison protéique, de la liposolubilité et de la vasoconstriction intrinsèque ou secondaire

Question 15

Quelles structures chimiques contribuent à la liposolubilité?

Answer 15

Anneau aromatique (benzène) augmente la liposolubilité
Amine terminale diminue la liposolubilité (quaternaire vs tertiaire)

Question 16

V ou F: Le poids moléculaire diminue la puissance?

Answer 16

Faux, l’augmente

Question 17

V ou F: La puissante oriente la dose et la concentration.

Answer 17

Vrai

Question 18

V ou F: La liposolubilité diminue le début d’action.

Answer 18

Vrai, plus c’est liposoluble, plus c’est rapide

Question 19

Comment la concentration influence la durée d’action ?

Answer 19

Plus c’est concentré, plus c’est rapide. Donc, à dose constante, augmenter la concentration de l’AL diminue le délai d’action

Question 20

V ou F: Le site d’injection influence le début d’action.

Answer 20

Vrai

Question 21

V ou F: Le début d’action sera plus rapide si la solution contient plus de molécules non-ionisées.

Answer 21

Vrai!!

Question 22

Le type de … ou la sensibilité différentielle influencent la durée d’action.

Answer 22

Type de fibres nerveuses

Question 23

Les anesthésiques locaux sont des acides ou des bases?

Answer 23

Bases faibles

Question 24

Dans les liquides biologiques (pH ~ 7,4), les AL existent sous 2 formes.

Answer 24

Forme non-ionisée (B) = liposoluble (traverse la membrane)
Forme ionisée (BH+)= hydrosoluble (active pharmacologiquement)

Question 25

Quelle est l'étape limitante pour le début d'action des AL?

Answer 25

Pénétrer dans la cellule pour bloquer le canal sodique de l'intérieur de la cellule.

Question 26

Expliquer les étapes du début d'action au niveau pharmacologique. (3)

Answer 26

1. Diffusion sous forme non-ionisée (B) à travers la membrane cellulaire 2. Rééquilibration forme non-ionisée (B) et forme ionisée (BH+) à l’intérieur de la cellule 3. Forme ionisée (BH+) = active pharmacologiquement, liaison avec le récepteur à l’intérieur des canaux sodiques, ce qui bloque l’entrée de Na+ et inhibe la conduction nerveuse

Question 27

La proportion des deux formes dépend de 2 facteurs. lesquels?

Answer 27

pH du milieu et pKa de la molécule

Question 28

Qu'est-ce que le pKa?

Answer 28

pH auquel 50% des molécules existent sous forme non-ionisée et 50% sous forme ionisée Équation: pKa = pH – log [base] / [acide]

Question 29

Plus le pH augmente, plus le % d'ionisation d'un acide faible...

Answer 29

Augmente (page 26)

Question 30

Plus le pH augmente, plus le % d'ionisation d'une base faible ...

Answer 30

Diminue (page 26)

Question 31

Parler de l'influence du pKa si je dis qu'on utilise un AL avec un pKa plus bas que pH physiologique.

Answer 31

Une forme non-ionisée prédominante * Les molécules non-ionisées vont traverser la membrane cellulaire plus facilement * Un début d’action plus rapide

Question 32

V ou F: Plus le pKa est proche du pH physiologique, plus l'action est rapide.

Answer 32

Vrai

Question 33

V ou F: Plus le pH du milieu est faible (acide), plus la molécule existera sous la forme non-ionisée.

Answer 33

Faux, ionisée

Question 34

Pourquoi en présence d'infection, AL est moins efficace?

Answer 34

L'infection étant un milieu acide, le milieu favorisera la fraction ionisée de la molécule. De plus, niveau d'anesthésie est plus pauvre dans milieu infecté

Question 35

V ou F: Plus le pKa est proche du pH physiologique, plus la forme non-ionisée prédomine

Answer 35

Vrai

Question 36

V ou F: Plus le pH du milieu est acide, plus la forme non-ionisée augmente.

Answer 36

Faux: diminue

Question 37

Peut-on diminuer le délai d'action des AL? Comment?

Answer 37

Les anesthésiques locaux sont des bases faibles (pKa= 7,6-9,0) dont la préparation commerciale avec épinéphrine est acide (pH=3,9 à 6,4) (car épinéphrine instable en milieu alcalin) * En conséquence, il y a une diminution de la proportion de la forme non ionisée, ce qui entraine un début d’action plus lent * Ajout ÉPInéphrine “fraiche” pour contrecarrer ce problème Aussi, ajouter du bicarbonate augmente le pH donc augmente proportion non-ionisée = action plus rapide car traverse membrane plus vite

Question 38

V ou F: Plus les fibres nerveuses sont petites, moins elles sont sensibles.

Answer 38

Faux, plus sensibles

Question 39

Nommer des fonctions atteintes qui permettent de confirmer que le patient est bien anasthésié.

Answer 39

Pression diminue, douleur cesse, sens pas la température et toucher/pression, perte motricité, proprioception atteinte

Question 40

Ce sont les fibres motrices ou sensitives qui sont plus sensibles?

Answer 40

Sensitives, nécessite moins grande concentration et temps d'exposition

Question 41

V ou F: Les fibres nerveuses myélinisées sont moins sensibles aux AL

Answer 41

Vrai, on doit couvrir une plus longue distance

Question 42

Quelles fibres du nerfs sont atteintes en premier?

Answer 42

En périphérie puis ensuite centrales

Question 43

Nommer la sensibilité différentielle dans l'ordre.

Answer 43

*Bloc sympathique (vasodilatation)(baisse PA) *Bloc sensitif *Douleur *Température *Pression *Bloc moteur *Proprioception

Question 44

V ou F: Les AL sont injectés à proximité des nerfs, de différentes façons, selon que l’action recherchée est locale, régionale, neuraxiale ou systémique

Answer 44

Vrai

Question 45

Que se pass-t-il une fois le AL dans le compartiment sanguin?

Answer 45

Pu efficace, même que si trop rapide, peut être toxique On doit faire en sorte que ça soit absorbé, mais pas trop rapidement, puis élimination urinaire

Question 46

C’est la vitesse à laquelle les AL seront absorbés qui déterminent leur durée d’action (fin d’action) mais aussi leur risque de ...

Answer 46

toxicité

Question 47

Les AL les plus puissants ont une durée action plus longue, car leur... augmentée ralentie l’absorption par le compartiment sanguin

Answer 47

liposolubilité

Question 48

Quelle est l'influence de la liaison protéique sur l'absorption des AL

Answer 48

Absorption plus lente si plus liés aux protéines: + sécuritaire, + longtemps en place

Question 49

Quelles sont les deux protéines plasmatiques et tissulaires les plus communes et AL se lient? Parler de leur affinité

Answer 49

Alpha-glycoprotéine acide: Haute affinité, faible capacité (taux très bas chez nouveaux-nés conséquence: grande affinité mais sature rapidement Albumine: Faible affinité, mais haute capacité (réservoir sans fin) Diminue lors d'insuffisance hépatique ou rénale ou dénutrition Plus liaison importante = + durée d'action longue

Question 50

Le degré et la vitesse de l'absorption dépendent de la vasoconstriction locale ou la vasodilatation locale?

Answer 50

Vasoconstriction: Diminue/ralenti absorption, augmente durée action, diminue toxicité

Question 51

Quelles molécules (2) possèdent des effets vasoconstricteurs intrinsèques?

Answer 51

Bupivcaine et ropivacaine

Question 52

Quel molécule est ajoutée pour avoir un effet vasoconstricteur local?

Answer 52

Épinéphrine (surtout pour lidocaine) ajout à la solution et injecté localement

Question 53

Entre les amides et les esters, lesquels ont la durée d'action la plus courte

Answer 53

Les esters (faible liposolubilité et liaison protéique)

Question 54

Pourquoi les esters ont un risque de toxicité moindre que amides?

Answer 54

ils sont rapidement hydrolysés par les cholinestérases plasmatiques

Question 55

La procaine et la benzocaine sont métabolisés en ...

Answer 55

PABA

Question 56

Par quelle molécule sont inactivés les amides?

Answer 56

amidases hépatiques (CYP450)

Question 57

V ou F: Le métabolisme des amides est plus lent et plus simple que celui des esters.

Answer 57

Faux: plus lent mais plus complexe

Question 58

Pourquoi les amides plus toxiques que esters?

Answer 58

concentrations plasmatiques plus soutenues, plus grand potentiel de toxicité systémique

Question 59

Nommer quels AL ont une durée d'action courte, intermédiaire et longue.

Answer 59

Courte: chloroprocaine Intermédiaire: mépivacaine et lidocaine longue: bupivacaine et ropivacaine

Question 60

Nommer quels AL ont un début d'action rapide vs intermédiaire.

Answer 60

Rapide: Chloroprocaine, mépivacaine, lidocaine Intermédiaire: bupivacaine, ropivacaine

Question 61

Où peut-on appliquer les AL de manière topique?

Answer 61

App locale sur muqueuses ou peau ex: cornée, nez, oesophage, orographies-pharynx, etc Sous forme de crème, onguent, gargarisme, nébulisation

Question 62

Pourquoi être prudent avec les applications ORL?

Answer 62

Suppression des réflexes protecteurs des VRS Risque d'aspiration Éviter de boire 4h suivant administration

Question 63

Qu'est-ce qu'une infiltration?

Answer 63

Peut être locale, SC, tissulaire: installation d'accès veineux, réparation d'une plaie, dentisterie, anesthésie presque immédiate

Question 64

Nommer un exemple d'anesthésie régionale.

Answer 64

Bloc plexus brachial par exemple: anesthésie lente (20-30min) à distance du nerf, doit diffuser dans tissus puis nerfs Bien calculer car grande qtés=toxicité

Question 65

Nommer les deux types d'anesthésies neuraxiales et décrire.

Answer 65

Rachidienne: Injection dans le LCR, Action très rapide (minutes), déposé à proximité du nerf, sans traverser tissus Péridurale: Injection dans l’espace peridural Souvent utilisé pour l’analgésie obstétricale (≈15 minutes)

Question 66

V ou F: On peut faire des AL intraveineux.

Answer 66

Vrai, très très rare et jamais sans la lidocaine sous monitoring cardiaque et supervision médicale *Anti-arythmique Classe 1b *Co-analgésique péri-opératoire *Diminuer le réflexe de toux lors d’extubation *ACLS, arythmies ventriculaires

Question 67

résulte d’une concentration systémique élevée suite à injection intravasculaire accidentelle ou absorption d’une dose unique ou cumulée trop importante.

Answer 67

toxicité AL

Question 68

Décrire la phase précoce de la toxicité AL.

Answer 68

* Affecte d’abord le système nerveux central (SNC) * Engourdissements péribuccal, goût métallique, accouphènes, agitation, troubles de la parole, convulsions

Question 69

Décrire la phase avancée AL.

Answer 69

* Affecte ensuite le système cardiovasculaire * Bradycardie, arythmies ventriculaires, arrêt cardiaque réfractaire (se lie aux canaux sodiques du coeur)

Question 70

AL ayant la plus grande affinité pour les canaux sodiques.

Answer 70

Bupivacaine (le pire niveau toxicité)

Question 71

Quoi faire (prise en charge) si toxicité? (5)

Answer 71

-Cesser injection, appeler aide - assurer oxygénation et ventilation - traiter les convulsions (benzo) - Maintenir DC (RCR, épinéphrine) - ÉMULSION LIPIDIQUE (intra-lipides 20%) Lipides, car AL aura plus d'intérêt a se lier aux lipides que canaux sodiques

Question 72

Quels sont les 5 facteurs influençant la concentration plasmatique atteinte en toxicité?

Answer 72

- Site d'injection (varie selon vascularisation du milieu): IV > trachéal > intercostal > péridural > SC - Choix de l'agent (absorption lente si très liés) - Dose: respecter doses max mg/kg - Ajout vasoconstricteurs: ajout adrénaline = diminue pic concentration plasmatique - Patient: âge, IC, IH, IR: il faut adapter les doses aux patients plus à risque

Question 73

Quelles sont les possibles réactions allergiques aux AL?

Answer 73

10% des gens peuvent avoir allergies (supposément): Réaction vagale/anxiété: bradycardie/syncope Injection intravasculaire: symptômes toxicité Autres: RX concomitants ou latex agents de conservation Rarement des allergies: faire attention à ce qu'on note au dossier

Question 74

Pourquoi allergies plus fréquentes avec esters?

Answer 74

PABA allergène connu, produits avec paraboles additifs, dermatites localisées

Question 75

V ou F: 10% des réactions aux AL sont de vraies réactions allergiques

Answer 75

Faux: moins de 1%

Question 76

Les vraies allergies aux AL sont de quel type?

Answer 76

rare: Réactions type 1 (IgE médiée) peu rapportées (rash, angioedème, bonchospasme, hypotension) * Pas d’allergie croisée entre les esters et les amides

Question 77

Quoi faire quand allergie aux AL?

Answer 77

* Référer en allergologie * Si urgent: changer de classe d’AL * Allergie amides→ Chloroprocaine (Nesacaine©) * Si AL allergène inconnu: * Lidocaine probablement sécuritaire * Le plus utilisé et peu de cas rapportés * Cas de tolérance rapportés chez pt avec histoire de réaction antérieure avec lidocaine

Question 78

Peut-on annuler l'effet des AL?

Answer 78

Non, aucune antidote Faire attentions à Oraverse qui n'est pas recommandé et pas un antidote