Chimie d'anti-inflammatoires et myorelaxants Flashcards
Quelles sont les 4 phases de la douleur?
- La transduction
- La transmission
- La modulation
- La perception de la douleur
Processus modulé par des neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs en réponse à un stimulus
Qu’est-ce que la transduction et ses principales substances?
Transformation d’un stimulus en signal électrique par les nocicepteurs périphériques dans la peau, muscles et viscères.
Les tissus endommagés libèrent de l’histamine, des bradykines, 5HT, des prostaglandines et la substance P. Elles activent et sensibilisent les nocicepteurs
Étape de la douleur qui permet la propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale de la moelle épinière.
La transmission
Qu,est-ce que la modulation et ses principales substances?
L’information nociceptive est modulée au niveau de la corne dorsale et thalamus. Les neurones libèrent des neurotransmetteurs comme la NA, 5HT, GABA, glycine et endorphines. Ils bloquent ou module la libération de la substance P et d’autres neurotransmetteurs excitateurs.
Résultat: perception de la douleur
réponse physiologique à différents stimulus tels qu’un traumatisme ou une infection. C’est un processus commun à tous les organes et qui est impliqué dans plusieurs pathologies.
inflammation
L’inflammation peut être aiguë ou chronique et les mécanismes cellulaires dépendent de la sécrétion de médiateurs chimiques comme … (5)
l’histamine, les kinines (bradykinine), les prostaglandines, les leucotriènes et de la formation de radicaux libres oxygénés (péroxydation lipidique).
Par quoi peuvent être inhibés les formes aigue ou chronique de l’inflammation?
Les AINS et glucocorticostéroïdes
Un dommage tissulaire active un certain nombre de protéines dont l’enzyme kallikréine qui libère la … (par hydrolyse) du précurseur kininogène (inactif).
* Parallèlement, il y a une induction de la … qui synthétise des prostaglandines. Les mastocytes et des macrophages libèrent de l’histamine et des cytokines dont l’interleukine-1 et le facteur de nécrose tumorale (TNF).
bradykinine
cyclo-oxygénase 2 (COX-2)
Les médiateurs de l’inflammation causent finalement:
Dilatation des vaisseaux sanguins au niveau du tissu endommagé, rougeur, chaleur locale, capillaires + perméables aux protéines plasmatiques = enflure, activation directe/sensibilisation des récepteurs nociceptifs terminaux = douleur
À quoi sert l’enflure, la rougeur et la température augmentée?
Protection physique du tissu endommagé
L’invasion par les leucocytes (neutrophiles et monocytes) permettent…
La destruction de l’organisme envahisseur, l’activation du système immunitaire adaptatif, réparation tissulaire
Revoir le mécanisme de l’inflammation aigüe page 7.
Si on bloque COX2, on arrête pas complètement la réponse inflammatoire, on la réduit seulement car il existe d’autres médiateurs
Qu’est-ce que l’effet anti-inflammatoire?
Production d’une vasodilatation et augmenter la perméabilité vasculaire par les prostaglandines.
Inhiber les prostaglandines par AINS atténue l’inflammation SANS LA SUPPRIMER.
Soulage la douleur, la raideur, le gonflement mais ne guéri pas une maladie ex: arthrite rhumatoïde.
Qu’est-ce que l’action analgésique?
Effets des AINS s’exercent au niveau périphérique davantage que central.
Cette action résulte de l’effet AI par inhibition de la synthèse des prostaglandines dans les tissus inflammés.
Les prostaglandines induisent peu de douleurs en elles-mêmes mais stimulent la douleur induite par d’autres médiateurs de l’inflammation (ex. histamine, bradykinine).
Qu’est-ce que l’effet antipyrétique?
Lors de fièvre, le pyrogène endogène interleukine1 est libéré des leucocytes et agit sur le centre thermorégulateur dans l’hypothalamus pour augmenter la t corporelle. Cela est associé à une augmentation du taux de prostaglandines cérébrales pyrogènes.
L’aspirine prévient l’augmentation de t en prévenant l’augmentation des prostaglandines
V ou F: Les AINS réduisent la température normale du corps / élevées lors de coup de chaleur
Faux, hyperthermie dû à un dysfonctionnement hypothalamique
Quelle enzyme mène à la formation des leucotriènes?
Lipoxygénase
Quelle enzyme mène à la formation d’acide arachidonique?
Phospholipase A2
Quels sont les 3 précurseurs endoperoxide du mécanisme d’action des AINS?
PG, thromboxanes, prostacycline
Voir schéma page 10 du mécanisme des AINS
Page 10
Quelle est la nomenclature de l’acide arachidonique?
(C20:45,8,11,14) 20 carbones, 4 doubles liaisons aux position 5, 8, 11, 14 = oméga 6
Quelle est la lettre grecque pour le C2, C3, Cfinal?
Calpha, Cbeta, Cw
Nommer deux acides gras oméga 6
Acide arachidonique et acide linoléique
Nommer 3 oméga 3
Acide linolénique, acide eicosapentaénoïque, acide docosahexaénoïque
Substances lipidiques (acides gras de 20 carbones avec une ou plusieurs doubles liaisons) résultant de l’hydrolyse des phospholipides membranaires et de l’acide arachidonique.
Prostaglandines
Quelles sont les règles de nomenclature des PG?
Particularité: cyclopentane!
Série: type de cyclopentane ex PGA1: le A
Classe dépend du nb de doubles liaisons de la chaine carbonée. Ex: PGA1: le 1
Quels sont quelques effets AI des AINS?
Glucocorticostéroïdes modulent la phsopholipase
Les AINS inhibent la COX
Inhibiteurs de la lipoxygénase et antagonistes des récepteurs de leucotriènes traitent l’asthme. (voir diapo 14)
Toutes les cellules sauf les … produisent des eicosanoïdes.
Globules rouges
Revoir la voie de la COX page 15 et 16.
- COX catalyse acide arachidonique et forme intermédiaire peroxydé (PGG2).
- COX réduit peroxyde en PGH2.
- Molécule d’O forme cyclopentane.
- Ces cellules possèdent la phospholipaseA2 et COX1
- PGH2 peut se transformer en différentes sortes de PG.
PG pour induire le travail
PG pour contractions de l’utérus
PGE2
PGF2
PGH2 se transforme en … pour activer les plaquettes, stimuler l’aggrégation plaquettaire et la vasoconstriction.
Thromboxane synthase (plaquettes)
PGH2 se transforme en … pour faire l’effet contraire de la thromboxane (endothélium vasculaire, vasodilatation, inhibe agrégation plaquettaire)
Prostacycline synthase (endothelium)
Les PG ont des applications thérapeutiques variées selon l’organe ciblé.
* Les effets biologiques de ces produits dépendent de leur interaction avec .. récepteurs spécifiques.
Nommer quelques produits.
- Misoprostol, dinoprostone, latanoprost, époprosténol
Où se retrouve la COX dans la cellule?
Dans le RE et doit pénétrer dans les membranes des cellules
**Pour inhiber la COX, comment la fixation de l’acide arachidonique doit se faire?
- La région A de COX doit être chargée + afin de fixer le COO- de l’acide arachidonique. (interaction électrostatique)
- Un min de 2 régions hydrophobiques B interagissent via des forces de Van der Waals avec les doubles liaisons de l’acide arachidonique.
- Le site catalytique de l’enzyme est situé entre C11 et C14 du substrat
Quels sont les rôles de la COX1?
Homéostasie: Enzyme constitutive présente dans tous les tissus (ex. estomac, rein, plaquettes sanguines) qui est responsable de la synthèse locale et du rôle physiologique des prostaglandines et de ses dérivés.
Quels sont les rôles de la COX2?
Doit être induit!! Enzyme présente en très faibles concentrations dans les tissus, mais est rapidement induite (augmentation de la biosynthèse) dans certaines cellules (macrophages, leucocytes, fibroblastes) par un stimulus inflammatoire.
* La libération de certaines cytokines (interleukines 1 et 2 et le facteur de nécrose tumorale alpha) par ces cellules est responsable de l’induction de la COX-2.
V ou F: La COX1 n’est pas présente dans tous les tissus.
Faux
Qu’est-ce qui explique pourquoi certains AINS sont plus attirés par des COX 1 que des COX2?
Sites de fixations différents:
COX1: Isoleucine 523 et 434
COX2: Val 523 et 434 et site qui s’ouvre
Chaines hydrophobes ajoutées ex: Arg 120 +/-
V ou F: COX1 et COX2 possèdent la même affinité pour l’acide arachidonique.
Vrai, mais ils peuvent être différentiées par des inhibiteurs sélectifs.
V ou F: Les AINS utilisés inhibent les deux COX à degré égal.
Faux: différent degrés
Extrait du saule et pKa autour de 3.0 (COOH) et pKa 13.1 (OH)
Commercialisé sous forme de plusieurs sels: sel de Na, Mg, etc
Acide salicylique
V ou F: Le pKa nous indique si une molécule est acide ou basique.
Faux: C’est la capacité des groupements fonctionnels à relarguer ou capté un H+ qui nous indique si acide ou base.
Quel type de sel avec acide salicylique causent moins d’irritation gastro-intestinale?
Sels de Mg ou choline
Comment on forme un sel?
On met en contact l’acide et la base, création du sel (carboxylate et base s’ionise positivement)
V ou F: Les sels sont moins solubles et donc peu avantageux.
Faux, plus soluble!
Nommer deux dérivés de l’acide salicylique et le plus populaire.
Salicylate de méthyle. Désavantage: doit être hydrolysé in vivo en acide salicylique pour être actif et avoir effet AI
Acide acétylsalicylique: inhibiteur des COX
Quelle est la grande particularité de l’acide acétylsalicylique?
Inhibiteur IRRÉVERSIBLE de COX
Tous les autres agissent par compétition au site actif
Comment s’absorbe les AINS?
Sous forme neutre, car milieu acide
Pas soluble dans l’estomac, donc s’agglutine et ne se dissout pas très bien et estomac pas équipé pour absorber avec son mucus.
Ionisé dans l’intestin pour atteindre la circulation sanguine
À quoi est dû le mécanisme de l’inhibition irréversible de l’aspirine?
À l’acétylation d’un acide aminé (serine) au niveau du site actif de la COX1
L’acétyl reste accrocher à COX1 et elle est pogné avec
Parler des risques d’allergie à l’aspirine et AINS
ces produits peuvent causés des bronchospasmes, de l’urticaire, de l’angioœdème et un choc anaphylactique.
* patients asthmatiques ou qui souffrent d’urticaire peuvent avoir des réactions respiratoires.
Provoquer par la diminution de PGE2 au niveau pulmonaire suite à l’inhibition de la COX1 donc plus d’acide arachidonique dispo pour biosynthèse des leucotriènes par la lipoxygénase responsable de la bronchoconstriction
Quelles sont les deux voies majeures de la biotransformation de l’acide salicylique?
- Conjugaison à la glycine (75 %)
- Conjugaison à l’acide glucuronique (15 %)
Quel est le but de la biotransformation?
Prendre une molécule et la rendre la plus exogène et polaire possible pour qu’elle soit soluble.
L’ajout de quel groupement augmente considérablement l’activité anti-inflammatoire de l’acide acétique?
L’ajout d’un groupement méthylène
Forme le prototype de la série et très puissant inhibiteur de COX
Quel est le désavantage de l’indométhacine, un dérivé aromatique de l’acide acétique?
Beaucoup d’EI surtout niveau gastrique
Molécule deux fois plus actifs que l’indométhacine et 450 fois plus que l’aspirine (anti-inflammatoire).
Diclofenac, pka plus haut que AAS
Nommer un dérivé aromatique populaire de l’AcOH.
Diclofenac (Voltaren)
Nommer un dérivé aromatique populaire de l’acide propionique (le moins actif de la série)
Ibuprofène
V ou F: L’énantiomère S de l’ibuprofène est plus actif que le R
Vrai! L’ajout du méthyle rend le C alpha asymétrique
V ou F: L’ibuprofène est le prototype le plus réactif de la série
faux, le moins réactif
V ou F: R est l’énantiomère dont les groupements tournent dans le sens anti-horaire.
Faux:R= sens horaire
S= anti-horaire
La variation de la bioactivité des stéréoisomères peut mener à quelles solutions?
Si même activité et aucune différence: mélange racémique possible et moins coûteux
Si activité différente extraction du bon énantiomère et faire attention car peut être très grave
Dérivé aromatique de l’acide propionique (le plus puissant de la série)
Naproxène
55 fois + puissant que l’aspirine et 22 fois + anti-pyritique
Quel est l’énantiomère commercialisé du Naproxene?
S
V ou F: L’énantiomère inactif de l’ibuprofène subi une biotransformation dans le corps et devient lui même un S. De plus, les S ne se transforme pas en R.
Vrai, c’est idéal!
Que signifie épimérisation?
Changement R pour S
Non populaire du paracétamol?
Acétaminophène: dérivé du para-aminophénol
V ou F: L’acétaminophène possède un effet AI?
Faux, mais possède des effets analgésiques et antipyrétiques
Revoir métabolisme de l’acétaminophène
p. 38
Quel est le traitement si toxicité acétaminophène?
N-acétylcystéine
Quels sont les EI des AINS niveau estomac et résultat?
- Dommage direct sur la muqueuse gastrique
- Inhibition de la production de PG cytoprotectrice au TGI via inhibition COX1
= irritation gastrique
Quelles sont les solutions pour éviter les EI des AINS?
- Formulation entérique
- Molécules plus sélectives envers la COX-2 (donc touche pas à COX1 et donc PGE1 cytoprotecteurs)
- Pro-drogue (activée seulement une fois absorbée)
PRENDRE en mangeant
Que nous indique le logP?
Relatif à la capacité à absorber. On veut qu’il se situe entre -1 et 5
Pour ioniser une molécule, par exemple l’acétaminophène pKa de 9,4, mon pH doit se situer où?
En haut de 9,4 pour être ionisé
Donc ex: AAS avec pKa de 3,5, on sait qu’il sera toujours ionisé à pH physiologique 7,4
