Pharmacologie : Cible des médicaments et signalisation liée aux récepteurs Flashcards
Définition des récepteurs ?
Protéines membranaire ou intracellulaires contenant un site de reconnaissance du ligand et des régions d’interaction avec des effecteurs/protéines intracellulaires
Quels sont les principaux récepteurs cibles des médicaments ?
- Récpepeurs canaux : signalisation ionique
- RCPGs : dpdt prot G
- Récepteur enzyme : forme de dimères
- Récepteur nucléaires : signalisation avec une action dans le noyau ou cytoplasme
Localisation de la forme inactivée des récepteur nucléaires ?
Dans le cytoplasme
Quels sont les ligands des récepteurs cibles des médicaments ?
- Neuromédiateurs : peptidique ou non
- Hormones : peptidiques locales ou autacoïdes
- Xénobiotiques
Caractéristiques des xénobiotiques pouvant lier les récepteurs ?
- Agonistes : reproduits l’effet du ligand naturel
- Antagonistes : bloque l’effets du ligand naturel
- Modulateur allostérique (se fixe autre part)
Que sont les signaux hydrophiles ?
Produit par la fixation de ligands à des récepteurs à la surface de la cellule
→ Peptides, protéines, dérivés d’AA
Que sont les signaux hydrophobes ?
Produits par la fixation de ligand à des récepteurs intracellulaire
→ Stéroïdes, hormones thyroïdiennes
→ Grâce à leur propriétés liposolubles
Que sont les récepteurs ionotropes ?
Signalisation par des récepteurs canaux → signaux ioniques
Que sont les récepteurs métabotropes ?
Signalisation d’une autre façon → via prot G ++
Quels sont les récepteurs canaux existants ?
- Récepteur canaux anioniques
- Récepteurs canaux cationiques
Quels sont les ions concernés par les récepteurs canaux anioniques ?
Perméabilité aux ions chargés négativement : Cl-
Caractéristiques des ions Cl- (liés au récepteurs canaux anioniques) ?
- Médiateur inhibiteur
- Hyperpolarisation
→ potentiel post synaptique inhibiteur : PPSI
Quels sont les ions concernés par les récepteurs canaux cationiques ?
Perméabilités aux ions chargé positivement : Na+, K+, Ca²+
Rôle de Na+ dans les récepteurs canaux cationiques ?
- Médiateurs excitateur
- Induit une dépolarisation
→ Potentiel post-synaptique excitateur
Circulation de Ca²+ et K+ à travers les récepteurs canaux cationiques ?
- Ca²+ entre dans la cellules
- K+ sort de la cellule
Nature du récepteur nicotinique ?
Récepteurs canaux à perméabilité cationique
Médiateur endogène des récepteurs nicotiniques ?
Acétylcholine
Action de l’ach sur les récepteurs nicotiniques ?
Ouvre le canal (hétérotétramère) en se fixant sur les SU alpha → Entrée de Na+ dans la cellule → Dépolarisation → réponse
De quoi dépend la réponse obtenue après ouverture des récepteurs nicotiniques ?
→ Localisation du récepteur et le type cellulaire :
* Neurone → influx nerveux
* Muscle squelettique → contraction
Exemple de xénobiotiques pouvant interagir avec le récepteur nicotinique ?
- Nicotine
- Pancuronium
Action de la nicotine sur les récepteurs canaux ?
Xénobiotique agoniste des récepteurs nicotiniques
Action du pancuronium sur les récepteurs nicotiniques ?
Curarisant => Antagoniste du récepteur
Quelle est la cible médicamenteuse de la varénicline ?
- Récepteurs nicotiniques de l’Ach → agoniste partiel
- Sevrage tabagique
Quelle est la cible médicamenteuse de l’ondansétron ?
- Récepteur canaux 5HT3 de la sérotonine → antagoniste
- Nausée et vomissement
Quelle est la cible médicamenteuse de la mémantine ?
- Récepteurs canaux NMDA du glutamate → antagoniste
- Alzheimer
Quelle est la cible médicamenteuse de la capsaïcine ?
- Récepteur canaux TRPV1 → Agoniste
- Anti-douleur → vide les terminaison neuro-synaptique de neurotransmetteurs
Quels sont les effecteurs secondaires des ions impliqué avec les récepteurs canaux en intracellulaire ?
- Kinase
- Protéine permettant la fusion des membranes vésiculaire et plasmique
Mécanisme des récepteur NMDA du glutamate ?
Entré Ca²+ → Activation CAM-kinase → Phosphorylation de protéines kinases en cascade → Activation des récepteurs AMPA → favorisation de la potentialisation à long terme
Mécanisme des récepteurs nicotiniques ?
Entrée Na+ → Dépolarisation → activation des canaux Ca²+ voltage dépendant → activation synaptogamines + autre prot fusion → Exocytose du neurotransmetteurs
Médicament ciblant des récepteurs canaux à perméabilité anionique ?
Diazépam → récepteur GABAa → modulateur agoniste allostérique → ttt de l’anxiété
A quoi est due l’anxiété ?
Hyperexcitabilité neuronale du SNC
Caractéristiques du GABA ?
Principal neuromédiateur inhibiteur du SNC
Comment agissent les molécules du diazépam sur les récepteur GABAa ?
Fixation sur les sites allostérique pour moduler l’effet du GABA
→ Famille des benzodiazépines
Mécanisme d’action des benzodiazépines ?
- GABA : stimuler les récepteur
- Benzodiazépine → rendent le canal + grand → augmentent le flux de Cl- → augmentation de l’amplitude du PPSI
Quels sont les récepteurs canaux intracellulaires qui participent à la signalisation ?
- IRP3
- RYR
Rôle de IPR3 ?
- Présent au niveau du RE
- Augmente la concentration de Ca²+
Rôle de RYR ?
Relargage du Ca²+ du Réticulum Sarcoplasmique vers le cytosol
Caractéristiques du signal produit par les RCPG ?
Transduction du signal en 40 ou 0,4 miliseconde
Pourquoi est-ce que la signalisation des RCPG est plus longue que les récepteurs canaux ?
Car il y a plus d’intermédiaire et donc plus d’activation de protéines nucléaires
Caractéristiques des RCPG ?
→ Récepteur couplés aux protéines G
→ Récepteurs à 7 domaines transmembranaires
→ 3 familles différentes
Comment sont classés les RCPG ?
Selon :
* Structure
* Lieu de fixation du ligand
* Taille du ligand
Caractéristiques des récepteurs de la famille 1 des RCPG ?
→ Pont disulfure
1a : récepteur de petits ligand comme NT
1b : récepteurs neuropeptides et hormones peptidique
1c : récepteur des hormones glycoprotéines
Caractéristiques des récepteurs de la famille 2 des RCPG ?
Récepteur des hormones peptidiques : glucagon, CRH, calcitonine
Caractéristiques des récepteurs de la famille 3 des RCPG ?
Peu nombreux
* Récepteurs du glutamate
* Récepteur GABAb
* Récepteur Ca²+
* Récepteurs du gout
Que trouve-t-on dans la séquence d’activation des RCPG ?
1) Le récepteur
2) Protéine G
3) Effecteur primaire
Composition de la protéine G ?
3 Su :
* Alpha (15 différentes)
* Béta (6 différentes)
* Gamma (12 différentes)
Schéma général de la transmission du signal des RCPG ?
CM 4 pharmaco
Exemple de protéines G ?
- Gα s
- Gα i
- Gα q
- Gα 12
- Gα t
- Gα olf
Cycle fonctionnel des protéines G ?
Prot G au repos → SU alpha liée au GDP → Récepteur active prot G → diminution de l’affinité d’alpha pour le GDP → + grande affinité pour GTP → échange → dissociation alpha/GTP et béta/gamma
→ Gamma/béta : active des effecteurs
→ Alpha/GTP : interaction avec d’autre effecteur
→ Hydrolyse du GTP en GDP par le complexe alpha/GTP → Réassociation d’alpha avec Gamma/béta
Quels sont les effecteurs primaire des RCPG ?
- Enzymes transmembranaires : adénylate cyclase, phospholipase
- Enzymes cytosoliques : adaptateur, facteur d’échange, kinase → signalisation complexe
- Canaux
Comment savoir quel effecteur la protéine G active ?
On regarde sont sous type
Effecteurs activée par la prot G alpha s ?
→ Stimulation
* Active adénylate cyclase + canaux Na, Cl et Ca
Effecteurs activés par la prot G alpha i ?
→ Inhibition
* Inhibe adénylate cyclase
* Active les canaux K
→ Prot Gi/o
Effecteurs activés par la prot G alpha q ?
Active sélectivement la phospholipase C
Effecteurs activés par la prot G alpha 12 ?
Activation de facteur d’échange
Effecteurs activée par les SU bêta/gamma de la prot G ?
→ Beaucoup d’effecteurs différents + inhibe ou active
* Autre phospholipase C
* Canaux ionique K
* Kinase → voies complexes
Action de la choléra toxine sur les RCPG ?
→ Choléra
Activation prolongée de l’adénylate cyclase → inhibition de l’activité GTPasique d’alpha S
Action de la PTX (bordella pertusis) sur les RCPG ?
→ Coqueluche
* Inhibe interaction de Gi et Gq avec récepteurs
* Augmente la sécrétion d’AMPc
* Sécrétion massive de liquide → toux
Action de la forskoline ?
Activateur direct de l’adénylate cyclase
Quels sont les seconds messagers des RCPG ?
- AMPc
- Ca²+
- K+
- Cl-
- IP3
- DAG
- …
Caractéristiques des seconds messagers des RCPG ?
- Petits médiateurs intracellulaires
- Générés en grand nombre après activation du récepteur → amplification du signal
- Diffusion rapide dans la cellule
- Transfert le signal en se fixant et activant des protéines cibles ou effecteurs secodaires
Solubilité des AMPc et Ca²+ ?
Hydrosoluble → diffusion dans le cytosol
Solubilité des DAG ?
Liposolubles → diffusent dans le membrane plasmique
Quels sont les effecteurs secondaires des RCPG ?
- Canaux
- Enzymes cytosolique : kinase (PKC, PKA)
Lit le tableau de la classification des prot G et met le en 1 de connaissance !!
En le lisant ça finira par rentrer
Actio des protéines Gαs ?
ouvertures des canaux Ca²+, Na+ et Cl-
Action activatrice des protéines Gαi/o ?
Ouverture des canaux Km et Kach
Action inhibitrice des protéines Gαi/o et Gβγ ?
Inhibition des canaux Ca²+, Na+ et Cl-
Action activatrice des protéines Gβγ ?
Ouverture des canaux Kach et Kir
Caractéristique du Tramadol ?
- Liant les RCPG couplé au canaux K+
- Agoniste des récepteur mu couplé à Gi
- Antalgique niv II
Mode d’action du Tramadol ?
SU alpha inhibe adénylate cyclase + Su bêta/gamma diminue influx Ca → Diminution
Caractéristiques de la clonidine ?
- se lie à des RCPG couplés au canaux Ca²+
- Liaison au récepteur alpha 2 adrénergique couplé à Gi
- Médicament antihypertenseur
- Agoniste des récepteurs adrénergiques
Mécanisme d’action de la clonidine ?
Inhibition des canaux Ca²+ → diminution de l’influx de Ca²+ → Diminution de l’exocytose de la noradrénaline → Diminution de la pression artérielle
Rôle de la noradrénaline ?
Vasoconstricteur
