Pharmacologie : Cible des médicaments et signalisation ionique Flashcards
Que sont les canaux ioniques ?
Structures moléculaire transmembranaires constituées de plusieurs sous unités protéiques associées pour former un canal
Comment se fait le passage des ion à travers des canaux ioniques ?
Passage sélective des ions par diffusion passive
Quels sont les principaux canaux ?
- Canaux K+
- Canaux Na+
- Canaux Cl-
- Canaux Ca2+
Caractéristique du courant généré par les ions Na+ ?
Na+ → entrée → dépolarisation → activation de la cellule
Caractéristique du courant généré par les ions K+ ?
K+ → Sortie → hyperpolarisation → inhibition de la cellule
Quels sont les grand types de canaux ?
- Canaux de fuite : tjrs ouvert
- Canaux voltage dépendant : perméabilité dépendante du voltage
“Autres” types de canaux intracellulaires ?
- ATP dpdt
- Ca2+ dpdt
- Modulés par les variation mécaniques
Rôles des canaux de fuites ?
Equilibrer le potentiel de membrane au repos
Principaux canaux ionique et leur application thérapeutiques ?
- Canaux Ca : dihydropyridine à effets cardio-vasculaires
- Canaux K sensibles à l’ATP : sulfamide antidiabétiques
- Canaux Na : anesthésique locaux
Principaux transporteurs et leur application thérapeutiques ?
- Pompe à Na : digitalique cardiotonique
- Pompe à H+ : antiulcéreux
- Transporteurs des neurotransmetteur : antidépresseur
Caractéristiques des canaux Na+ ?
- Canaux voltage dépendant
- Nav1 (9 membres)
- Numéros caractérisent leur localisation
- 4 domaines transmembranaires => sous unité α
- Différents domaines régulateurs
Que permettent les différents domaines du canal Na+ ?
- Sélectivité des ion Na+, via voltage sensor
- Variabilité au voltage
- Modulation souvent par des kinase qui phosphorylent les canaux
Quelles sont les différentes neurotoxines qui affectent les canaux sodiques ?
Ceux qui :
* Se fixent sur la face extracellulaire
* Se fixent sur les hélice transmembranaires
* Agissent en intracellulaire
Quelles sont les neurotoxines qui se fixent sur la face extracellulaire des canaux sodique?
=> Toxines issus d’animaux
* Tétrodotoxine
* Saxitoxine
* Conotoxine
Quels sont les principaux transports du calcium ?
- Canaux
- Pompes
- Echangeurs
Quels sont les canaux calciques principaux ?
- De la membrane plasmique
- Du réticulum : RYR et RIP3
Quelles sont les principales pompes calcium ?
- PCMA = Ca2+ ATPase de membrane plasmique
- SERCA = Ca2+ ATPase du réticulum
Rôle des pompes calciques ?
- Sortie du Ca de la cellule par PCMA
- Renfloue les stock de Ca du RE par SERCA
Différence entre pompes et échangeurs ?
Les échangeurs ne nécessites pas d’NRJ
Quels sont les principaux échangeurs calciques ?
NCX → 1 Ca contre 3 Na
Nomenclature des canaux calciques voltage dépendant ?
Cav ou VOC
Quels sont les états possibles des canaux calcique ?
→ 3
* Fermé = repos
* Ouvert = activation
* Inactivé = après activation
Actions générales des médicaments sur les canaux calciques ?
L’un ou l’autre des états possible des canaux → pour le maintenir ouvert, fermé ou inactif
Quel niveau de dépolarisation doit-on atteindre pour activer les canaux calciques ?
+10 mV
Caractéristiques des canaux Ca de type L ?
- Low activation
- Cav1.1, 1.2, 1.3, 1.4
- Bloqués par les dihydropyridines, phénylalkylamines et benzodialzépines
Utilisation des canaux Cav 1.2 ?
Cible des dihydropyridines → contre HTA
Caractéristiques des canaux Ca de type P/Q ?
→ Cav2.1
* Activés à voltage modéré
* Inactivation très lente P
* Inactivation modérée Q
* Présent au niveau des neurones
Caractéristiques des canaux Ca de types N ?
→ Cav2.2
* Activation à haut voltage
* Inactivation rapide
* TTT de la douleur neuronale
Caractéristiques des canaux Ca de types R ?
→ Cav2.3
* Activé à voltage modéré
* Inactivation rapide
Caractéristiques des canaux Ca de type P ?
→ Cav3.1, 3.2, 3.3
* Activé à faible voltage
* Inactivation très rapide
* Utilisation de l’ethosuximide → ttt épilepsie
Comment l’action des mdt sur le canal Cav1.2 permet la baisse de la tension artérielle ?
Un inhibiteur calcique → bloque ces canaux → favorise la relaxation → diminution de la pression artérielle
Quelle est la famille de molécule d’après l’IC50 ?
Dihydropyridines → nanomolaire
De quel médicaments antiépileptiques ?
Canaux Cav2.1 et Cav2.2
* Gabapentine et Prégabaline → mdt
Caractéristiques des mdt : Gabapentine et prégabaline ?
Analogue structuraux de l’acide gamma-amino-butyrique (GABA)
Mécanisme d’action des mdts antiépileptiques sur les Cav2.1 et Cav2.2 ?
Blocage des canaux → empêche la transmission de neurotransmetteurs impliqués dans la douleur et l’épilepsie
Quels sont les canaux Ca de la membrane plasmique non dépendant du voltage ?
Canaux ROC et SOC
Que sont les canaux ROC ?
Canaux calciques activés par les RCPG
Action des ROC ?
Entrée du Ca → contribue à l’augmentation de la C° en Ca cytoplasmique, prolifération et la migration des cellules
Que sont les canaux SOC ?
Canaux Ca activés par une augmentation de Ca intracellulaire à partir des stocks intracellulaires sécrété par le RE
Quelles sont les protéines intracellulaires de liaison du Ca ?
- Protéines à domaine EF-hand → Calmoduline
- Protéines à domaine C2
- Annexines
Caractéristiques de la calmoduline ?
- 4 domaine EF-hand
- Nécessite une C° en Ca de 10µM
→ Liaison des 4 domaines
Caractéristiques des domaines C2 ?
Présent dans :
* Enzymes de voies de signalisation
* Molécules permettant e transport vésiculaire
* Régulation des GTPase dans les voies de signalisation complexes
Exemple d’enzyme de voie de signalisation ?
- Protéines kinase C
- Phospholipase C
- Phospholipase A2
Exemple et rôle de molécule qui permettent le transport vésiculaire ?
Synaptotagmines → fusion de la vésicule d’endocytose avec la membrane → contenu relarguer à l’exterieur
Caractéristiques des annexines ?
- Protéines intracellulaire
- Lie le Ca2+
- Peuvent se fixer sur les phospholipides membranaires chargé négativement
Quels sont les mécanismes dans lesquels sont impliqués les annexines ?
- Interactions membranes-membrane → endocytose/exocytose
- Trafic intracellulaire des protéines dans le RE er l’appareil de Golgi
- Interaction avec protéines du cytosquelette
Quelles sont les familles des transporteurs ?
2 →
* Co-transporteurs et échangeurs ionique : sans act ATPase
* Pompes ioniques : avec act ATPase
Quelles sont les catégories de transporteurs ioniques sans activité ATPase ?
- Uniport ou uniporteur
- Symport ou symporteur
- Antiport ou antiporteur
Caractéristiques des uniport ou uniporteur ?
Transport d’une molécule ou d’un ion dans une seule direction
Caractéristiques des symport ou symporteur ?
Transport de deux substance de nature différentes dans la même direction
Caractéristiques des antiport ou antiporteur ?
Transport de deux substance de nature différentes dans des direction opposées
Quels sont les principaux type d’échangeur ?
- NCX : influx 3 Na+ efflux 1 Ca2+
- NHE : influx 1 Na+ efflux 1 H+
Quels sont les principaux types de co-transporteur ?
- NKCC : influx 1 Na+ efflux 1K+ et 2 Cl-
- NCC : entrée de 1 Na+ et 1 Cl-
- KCC : entrée de 1 K+ et 1 Cl-
Importance des transporteurs rénaux ?
- Fonctionnement rénal
- Cible de plusieurs médicaments
Inhibiteur des co-transporteurs NKCC ?
Diurétiques de l’anse :
* Furosémide
* Bumetanide
* Pirétanide
Inhibiteurs des co-transporteurs NCC ?
Diurétiques thiazides :
* Hydrochlorothiazide
* Méthylclothiazide
Inhibiteurs des échangeurs NHE ?
Diurétiques de l’anhydrase carbonique
Inhibiteur du canal sodique ?
Diurétiques d’épargne du potassium hyperkaliémiant → amiloride
Inhibiteur du canal sodique ET pompe Na+/K+ ?
Spironolactone → Antagoniste de l’aldostérone
/!\ Inhibition INDIRECTE /!\
Localisation des NKCC ?
Sur le pore luminal des cellules épithéliales
Action des diurétiques de l’anse sur les NKCC ?
Bloque le transporteur → bloque l’entrée de Na et K
Indication des Hydrochlorothiazides ?
- Œdèmes d’origine cardiaque, rénal ou hépatiques
- HTA
Indication des Méthylclothiazide ?
En association antihypertensives
Hors transporteurs ioniques quels sont les transporteurs interagissant avec des mdt ?
- Transporteurs des neuromédiateurs de la membrane axonale →
inhibiteurs de recapture - Transporteurs vésiculaires des neuromédiateurs → inhibiteur vésamicole, réserpine
Indication de la fluoxétine ?
Spécifique du syst de recapture de la sérotonine → antidépresseur
Indication de l’impramine ?
Syst de recapture non sélectif de la noradrénaline et de la sérotonine
Indication du vesamicol ?
Inhibe le syst de stockage de l’Ach dans les vésicule
Indication de la réserpine ?
Cible le transport vésiculaire des monoamines en se liant au VAMT et l’inhibe
Quels médicaments cibles la pompe à sodium ?
Pompes des glucosides digitaliques → traite l’insuffisance cardiaque
→ Effet inotrope positif au niveau cardiaque
Action/mécanisme des pompes des glucosides digitaliques ?
Bloque la pompe à sodium → désequilibre échangeur Na+/Ca2+ → Augmentation du Ca disponible → effet ionotrope positif
Action de l’oméoprazole ?
Forme des liaisons covalentes avec la pompe à proton → inhibiteur irréversible de la pompe à proton
Définition des promédicament ?
Molécules devant subir une transformation dans l’organisme avant de pouvoir se lier à leur cibles
Transformation de l’oméoprazole in situ ?
Transformé en sulfénamides par protonation pour pouvoir se lier à leurs cibles par liaison covalente disulfure
Quelles sont les neurotoxines qui se fixent sur les hélices transmembranaires des canaux sodiques ?
→ Toxines issues des batraciens
* Vératridine
* Toxines de scorpion
* Batrachotoxine
* Pyréthrine
Quelles sont les neurotoxines qui agissent en intracellulaire des canaux sodiques ?
- Anesthésiques locaux
- Antiépileptiques
- Anthiarythmiques
Exemple d’anesthésique local agissant aux niveaux des canaux ?
Lidocaïne
Action des lidocaïnes ?
Liaison aux canaux Na+ → s’oppose à leur activation → sa forme ionisée, elle va se fixer aux canaux Na+ par l’intérieur de la cellule → Pas de dépolarisation → Blocage de la propagation du PA
Caractéristiques des antiarythmique de classe I ?
Action sur les canaux sodique (Na+)
Quels sont les principaux antiarythmique de classe I ?
- Lidocaïne
- Mexilétine
- Quinine (non spécifique)
Mécanisme d’action de la lidocaïne et méxilétine ?
Diminue la durée du potentiel d’action
Mécanisme d’action de la quinidine ?
Augmente la durée du PA
Quelles sont les sous classe des antiarythmiques ?
3 →
* 1A : augmente le PA
* 1B : diminue le PA
* 1C : ne modifie pas le PA
Mécanisme d’action des antiépileptiques sur les canaux sodiques ?
Bloque les canaux Na+ → Bloque la libération du glutamate → stabilise la membrane du neurone
Molécules antiépileptiques agissant sur le canal sodique ?
- Phénytoïne
- Carbamazépine
Classification des canaux potassium ?
- Très nombreux
- 3 gd types selon leur structure multimérique
- Présence d’un domaine P
Rôle du domaine P ?
→ Canaux K+
* Domaine de sélectivité au K
* Filtre de l’ion K+
* Pore qui permet le passage de l’ion
Quels sont les types de canaux K+ ?
Canal :
* Kv et Kva
* Kir
* K2p
Définition des canaux Kv et Kva ?
Canaux K+ voltage dpdt et modulés par le calcium
Définition des canaux Kir ?
Canaux K+ à rectification entrante
Définition des canaux K2p ?
Canaux à 2 domaines P
Caractéristiques des canaux Kv ?
- 6 hélices transmembranaires
- 1 pore
- 9 canaux Kv (1à9)
- Conductance potassique faible : 1-20 pS
Caractéristiques des canaux Kv(r) ?
- Inactivation rapide de rectification retardée
- Bloqués par : Sotalol
- Cible dans : tachycardie
Caractéristiques des canaux Kv(s) ?
- Inactivation lents de rectification retardée
- Bloqueur : chromanol
Caractéristiques des canaux Kv1 ?
- Activation et inactivation rapide
- Bloqueur : Quinidine
- Cible pour : antiarythmie
Mécanismes d’action des inhibiteur de canaux K+ ?
Fermeture des canaux Kv(r) → prolonge la durée du PA → ralentissent la repolarisation
Caractéristiques des canaux Kv2 à Kv9 ?
Canaux de rectification retardée
Caractéristiques des inhibiteurs de canaux potassiques Kv(r) ?
→ Effet antiarythmiques Classe III
* Amiodarone → trouble du rythme cardiaque
* Sotalol
Inconvénients des inhibiteur de canaux K+ ?
Molécules pas sélectives → effets secondaires
Quelles sont les molécules (et leur indication) activatrice de canaux Kv7 ?
- Retigabine → antiépileptique
- Flupirtine → antalgique
Quels sont les canaux Kca ?
Activés par les ion Ca2+ intracellulaires :
* BKCa
* IKCa
* SKCa
Mécanisme des canaux BKCa ?
- Grande conductance des K+
- Activé par voltage et augmentation de [Ca2+]i
Mécanismes des canaux IKCa ?
- Conductance K+ intermédiaire
- Sensibilité au voltage faible/nulle
- Liée à calmoduline - sensibilité à l’augentation de [Ca2+]i
Mécanisme des canaux SKCa ?
- Conductance K+ faible
- Sensibilité au voltage nulle/faible
- Liée à calmoduline - sensibilité à l’augmentation de [Ca2+]i
Quels sont les types de canaux Kir ?
→ A rectification entrante
* Couplée aux récepteur par la prot Gi/o : Km, KACH
* Sensibles à l’ATP
Action des canaux Kir ?
Favorisent le passage des ions K+ (même si jamais exclusif)
Quelles sont les substance “ouvreuses” de canaux potassiques Kir-ATP ?
Substance à :
* Effet vasodilatateur :
- Minoxidil
- Nicorandil
- Diazoxide
* Effet hyperglycémiant : diazoxide
Quels sont les inhibiteurs de canaux K+ Kir-ATP ?
Hypoglycémiant : glibenclamine
Fonctionnement des inhibiteurs de canaux K+ Kir-ATP ?
Métabolisme du glucose → augmentation d’ATP → fermeture des canaux → dépolarisation → Augmentation Ca²+ → augmente sécrétion d’insuline → réduction de la glycémie
Caractéristiques des canaux K2p ?
- Homodimères
- 4 hélices transmembranaires
- 2 pores
Quelles substances ouvrent les canaux K2p ?
Anesthésiques généraux → chloroforme
Quelles substance bloquent les canaux K2p ?
Anesthésiques locaux → lidocaïne, quinine, quinidine
Quels sont les différents canaux K2p ?
1) TWIK et THIK
2) TASK, TREK et TRAAK
Intérêt de TREK ?
Lors d’injection de morphine → levée d’inhibition de TREK → recherche pour l’atteindre sans passer par la morphine
Rôle des canaux Cl- ?
- Maintient du potentiel membranaire
- Fonction d’excitabilité
→ En diminuant ou l’augmentant le potentiel de membrane
Quels sont les canaux Cl- les plus connus ?
- CIC
- Cl- activés par Ca²+
- CFTR
Comment appelle-t-on les maladies liées aux canaux Cl- ?
Canalopathie
Définition des canalopathies ?
Maladies génétiques affectant l’activation des canaux ioniques
Origine de la mucoviscidose ?
Mutation génétique d’un gène fabricant la protéine membranaire CFTR
Quelles sont les mutations possibles pour la mucoviscidose ?
1) Mutation classe I → défaut synthèse CFTR
2) Mutation classe II → Blocage de la maturation : 70 %
3) Mutation classe III, IV et V → altération du fonctionnement
Rôle de la protéines CFTR ?
- Echange chlore / sodium
- Echange d’eau
→ Equilibre du mucus
Qu’engendre une déplétion en CFTR ?
- Epaississement du mucus + cils rigides
- Piégage des bactéries → infection
- Maladie pluri-viscérale
=> Mucoviscidose
