Pharmacocinétique Flashcards
Cinétique d’ordre premier vs ordre zéro
Ordre premier: les vitesses des processus d’absorption, de distribution et d’élimination changent proportionnellement à la qté ou aux conc de Rx
- Donc on est capable de prédire les conc selon la dose donnée (les conc plasmatiques changent proportionnellement aux changements des doses)
Ordre zéro: diminution de la vitesse plus on augmente les conc
- Donc difficile à prévoir les conc plasmatiques car n’est plus proportionnel à la dose donnée
Ex Éthanol: est métabolisé par alcool déshydrogénase (enzyme saturable = Ordre Zéro), si on double la dose on ne double pas la conc plasmatique car plus de lien entre dose et conc
Ex ASA: métabolisé par plusieurs voies dont certaines sont saturables
Si on donne une petite qté, ce qui entre sort en équilibre, mais
Cause première de la variabilité de la réponse aux médicaments
Pharmacocinétique (absorption, distribution, biotransformation, élimination)
Absorption
- se fait ++ an de l’intestin grêle car grande surface d’absorption et forte présence de transporteurs (contrairement à l’estomac)
- Facteurs modulant l’absorption:
- désintégration de la forme pharmaceutique
- dissolution du médicament dans le suc gastrique
- vitesse de la vidange gastrique
- mise en contact du médicament avec la paroi intestinale
- absorption du Rx
- perfusion intestinale
- Diffusion passive peu importante an de l’intestin grêle, mais certaines substances ionisées passent de cette façon
Vitesse d’absorption
La vitesse d’absorption dépend de sa constante Ka et de la dose
Ka reflète les caractéristiques des membranes à traverser, les propriétés physicochimiques du Rx et les différents facteurs modulant son absorption
Cinétique d’ordre premier: la vitesse d’absorption est très importante au début car bcp de Rx dans l’intestin, plus il est absorbé, plus la qté dans la lumière diminue et la vitesse d’absorption diminue.
Les concentrations plasmatiques augmentent et donc la vitesse d’élimination augmente aussi
Quand la vitesse d’absorption = vitesse d’élimination = Cmax
- Lorsque Ka diminue, la vitesse d’absorption va ralentir et le Cmax sera plus petit car le Rx pénètre dans la circulation sanguine plus lentement
- Tmax se prolonge pq la qté de Rx dans l’intestin et la vitesse d’abs diminuent plus lentement + la vitesse d’élimination aug plus lentement vu que Rx dans le sang aug plus lentement
-Donc: temps nécessaire pour atteindre l’égalité dA/dt=dE/dt est plus long
Répercussions de variations de l’absorption sur la cinétique d’un Rx
Si Ka aug, Cmax aug, Tmax diminue, pas de changement dans la pente de déclin (car on ne touche pas à l’élimination ou à la dose), pas de changement dans l’AUC, Emax/toxicité aug
Si on aug la fraction de la dose absorbée, Cmax aug, pas de changement dans Tmax ou la pente de déclin, AUC aug, Emax/toxicité aug
- Ralentissement de la vitesse d’absorption:
* aliments (riches en lipides et hyperosmolaires)
* vieillissement, grossesse
* pathologies (hypoT4, gastroparésie, IC)
*Rx (opiacés, anti-dépresseurs, anxiolytiques)
- Accélération de la vitesse d’absorption:
* pathologies (HyperT4, Do)
* Rx (5-HT: dompéridone, métoclopramide)
Qté absorbées: les transporteurs (et le métabolisme)
2 grandes familles de transporteurs: ABC (ATP dépendant), SLC (énergie provient du Na via pompe NaK ATPase)
- Lorsque la qté absorbée d’un Rx augmente (F”>F), la Cmax et l’AUC augmentent mais le tmax et la pente de déclin des conc plasmatiques ne varient pas (ces situations n’affectent pas Ka ni Kel).
- Le tmax ne change pas pq les changements de la qté abs entraînent des modifications de la vitesse d’abs proportionnels à F” et la vitesse d’élimination change proportionnellement à la qté X dans le sang, donc le temps nécessaire pour atteindre dA/dt=dE/dt (tmax) n’est pas affecté
Facteurs qui influencent la qté de Rx absorbée:
- pH intestinal
- réactions avec aliments ou Rx
- variations de l’expression des transporteurs
- métabolisme dans la paroi intestinale
Facteurs qui influencent les transporteurs (et les enzymes CYP)
- produits naturels
- le jus de pamplemousse inhibe la p-gp et CYP3A4 dans l’intestin = aug l’absorption et limite le métabolisme
- interactions médicamenteuses
- L’atovastatine en bloquant P-gp aug les concentrations de la digoxine en aug l’absorption et en diminuant l’élimination
- génétiques
- polymorphisme MDR1 C3435T: les homozygotes TT ont une plus faible expression de la p-gp et on donc une augmentation des concentration de digoxine
- pathologies
Effet de premier passage et biodisponibilité
Réduction du premier passage =
- Augmente la biodisponibilité
- Augmente les concentrations sériques
- Favorise l’apparition de toxicité
- Mécanismes de réduction:
- États pathologiques (IR, états inflammatoires ou septiques)
- Effets des Rx
- Jus de pamplemousse
Pour les Rx à libération prolongée, une plus grande proportion de l’absorption se fait an du colon comparé à libération immédiate
Modulation de l’effet de premier passage: transporteurs + métabolisme
Distribution
Conc plasmatique = D / Vd ou Vd = Cp/D
= volume apparent de distribution qui n’a rien à voir avec un volume anatomique
Paramètres:
- caractéristiques physicochimiques
- liaison aux protéines plasmatiques
- liaison aux protéines tissulaires
- perfusion tissulaire (si on a pas de distribution adéquate, le Rx ne peut se distribuer/se rendre aux organes)
Caractéristiques physicochimiques
- Poids moléculaire
- Liposolubilité (ex SNC)
- rapport ionisé/non ionisé à pH 7,4
Liaisons aux protéines plasmatiques
- plus le Rx est lié, moins il va se distribuer
- protéines circulantes:
- Albumine: lie les Rx acides
- Alpha1-glycoprotéine: lie les Rx basiques
- Globulines
- Lipoprotéines (secondaires)
- caractéristiques de la liaison aux prot plasmatiques:
- albumine a plusieurs sites de liaison
- aux doses thérapeutiques les sites de liaison ne sont pas saturés (mais certains Rx peuvent saturer)
- les sites de liaisons peuvent lier différents Rx (= compétition): interactions possibles
Influence de la liaison aux protéines plasmatiques
- Ex d’un Rx acide: petites conc minimalement libres car liées ++, plus les conc totales sont importantes plus les conc libres montent car on sature les sites de liaison de l’albumine (pas ordre premier, car la fraction liée n’est pas constante quand on aug les doses)
- Lorsque Kp>Kt, les qtés de Mt et Mt-Pt sont petites et le Vd est petit (acides fixés >70% (albumine), <1 L/kg)
- Lorsque Kp1 L/kg)
Perfusion tissulaire
Territoire à équilibre rapide (V1): les Rx vont se distribuer rapidement et homogènement (sauf cerveau car il faut des transporteurs)
- représente 10% du poids corporel
- reçoit 70% du DC
- reins, foie, coeur, poumons, rate, intestins et cerveau
Territoire à équilibre lent (V2):
- représente 90% du poids corporel
- reçoit 30% du DC
- muscles, peau, tissus adipeux, os
V1 = concentration plasmatique, sa diminution sera liée à sa distribution dans V2 (tissus) et à son élimination (le Rx se distribue dans V2 plus lentement que dans V1, à un moment V1=V2 et le Rx va redistribuer dans V1
En IV: Si on aug V2, on diminue les conc plasmatiques et on diminue la vitesse de distribution car plus de volume dans V2, on aug la 1/2 vie
Si on diminue V2, on aug les conc plasmatiques, on aug la vitesse d’élimination, moins de temps pour se redistribuer = augmente la pente + diminue 1/2 vie
Perfusion tissulaire en PO
Si on diminue le V2: on aug le Cmax (plasmatique), on diminue le Tmax, on aug la pente mais AUC reste inchangé
Si on augmente V2:on diminue le Cmax, on augmente le Tmax car on diminue la vitesse d’élimination donc la vitesse d’absorption devra elle aussi ralentir, on diminue la pente, AUC reste inchangé
Emax/toxicité dépend de où le Rx fait effet:
- si on diminue V2 et que le Rx doit faire effet dans la plasma, on augmente Emax
- mais si son effet a lieu dans le muscle, on diminue le Emax
Facteurs modifiant le volume de distribution
- modifications de la liaison aux protéines plasmatiques (surtout pour les médicaments avec un petit Vd et qui sont hautement liés aux prot plasmatiques (>70%)
- modifications de V2: la perte de muscle et de panicule adipeux diminue la qté de Rx dans les tissus
- les interactions médicamenteuses affectant l’activité des transporteurs membranaires (qui permettent leur entrée dans les tissus) peuvent modifier le volume des acides et des bases
