Biotransformation Flashcards
Clairance
= volume de sang épuré d’un médicament par unité de temps (L/h)
- Définit l’élimination d’un rx
- Additif
Cl = (dE/dt)/conc = Dose/AUC (g/min*L/g = L/min)
Cl tot = Cl rénale + Cl métabolique + Cl autres + …
Ordre premier vs Ordre zéro
Ordre premier: Cl est constante quelle que soit la concentration dans le sang
- On augmente la vitesse ad saturation de tous les transporteurs = devient Ordre zéro
- Décroissance des concentrations à travers le temps, est une droite (sur échelle semi-log) et est constante, plus les concentrations sont élevées, plus la vitesse est rapide
Ordre zéro: Clairance non linéaire, on a dépassé le seuil d’élimination, la clairance a diminuée
Métabolisme
- phases 1 et 2 sont complémentaires (pas nécessairement séquentielles)
- favorisent:
- élimination
- activation de prodrogues
- diminue la liposolubilité ce qui permet de faire: des molécules plus polaires = facilite l’élimination dans les milieux aqueux (urine et bile)
- Enzymes: foie>intestins>cerveau>poumons>reins>peau>placenta
- Phase 1 = CYP450 dans la membrane du RÉ
- Rx arrive via le sang, entre dans l’hépatocyte par des transporteurs/diffusion passive, peut être rejeté non métabolisé dans le canalicule ou retourner non métabolisé dans le sang dans le reste de l’organisme ou être métabolisé puis le métabolite éliminé dans le sang ou la bile
Biotransformation enzymatique
Phase 1 ou oxydation:
- Ajout d’un groupement polaire (-OH, -SH, -NH2, -COOH)
- Exposition d’un groupement polaire déjà présent par hydrolyse, oxydation ou réduction
- CYP, flavines mono-oxygénases (FMO), époxydes hydrolases (EH)
Phase 2 ou conjugaison:
- Introduction d’une molécule endogène très polaire (H2SO4, acide glucuronique, glutathion
Rx très lipophiles passeront par phase 1 ET phase 2 pour devenir très lipophiles
Phase 1
CYP450
Boucle oxydoréduction
- N-déalkylation
- O-déalkylation
- désamination
- hydroxylation aromatique
60% des rx biotransformés par 3A4
Substrats/inducteurs/inhibiteurs
- Rifampin: interractions ++, induit entre autres le 3A4
- Ritonavir: antiviral utilisé en combinaison avec autre antiviral pour le VIH pour inhiber le métabolisme de l’autre pour aug les conc (pas utilisé pour ses propriétés antivirales)
- Acétaminophène: CYP2E1 (voie alternative de métabolisme) induit par ROH et donc phase 1 devient plus importante et NAPQI++ = hépatite fulgurante
Phase 2
Réactions:
- Glucuronidation
- Sulfonation
- Acétylation*
- Méthylation*
- Conjugaison avec acide aminé
- Conjugaison avec glutathion
- diminue l’hydrosolubilité (contrairement aux autres qui aug la polarité et l’hydrosolubilité)
Sites de biotransformation
Foie>intestins>cerveau>poumons>reins>peau
Foie:
- grandement perfusé 1500mL/min
- 30% du DC
- perfusion 75% par VP qui arrive des intestins, 25% de AH
- grande qté d’enzymes
Déterminants de la biotransformation
- La qté du médicament qui arrive ad les enzymes (dépend de:)
- Débit sanguin hépatique Q
- Liaison du médicament aux protéines plasmatiques
- Transporteurs membranaires
- Activité enzymatique du foie:
- Clairance intrinsèque CLi (qui dépend de l’affinité entre le CYP et le rx)
- voies de phase 1 et 2
Clairance hépatique
Clairance intrinsèque
Transport membranaire
CLh:
Équation de Fick: CLh = Q [Cin-Cout/Cin] = Q*E (ratio d’extraction hépatique)
- Cout = Rx non métabolisé, donc Cin-Cout = ce qui a été métabolisé
CLi:
- Capacité d’un système enzymatique a épurer un Rx en l’absence de facteur limitant = Vmax/Km (constante de dissociation de l’enzyme de Michaelis-Meten)
Transporteurs:
- entrée dans la cellule: diffusion passive; transporteurs membranaires (OATP, OAT, OCT, NTCP)
- sortie de la cellule: transporteurs membranaires (MDR1, MRP, BRCP)
Ratio d’extraction
Q faible <0,3: faible capacité intrinsèque à métaboliser (Cin presque = Cout)
Q élevé >0,6-0,7: presque tout le Rx est métabolisé lors de son premier passage au foie (Cout très bas)
CLh=QE => CLh= QCLifu/Q+CLifu (fu = fraction libre = Clibre/Ctotal)
- Si la CLi est tellement faible qu’elle est négligeable Q»>CLi
- Donc CLh=CLi*fu === Débit INdépendant (Ratio d’extraction FAIBLE)
- Si la CLi est tellement forte que le débit est négligeable CLi»>Q
- Donc CLh=Q === Débit dépendant (Ratio d’extraction ÉLEVÉ)
Si entre 0,3 et 0,6, on doit utiliser la formule au complet
Modulateurs de la CL métabolique
- Interactions médicamenteuses
- Polymorphismes génétiques
- Physiopathologie
Interactions médicamenteuses
Peuvent jouer sur le Q, la fraction libre ou la CLi
- Q: Diurétiques (dim), VD (BCC, IECA) (aug)
- Fu: déplacement de la liaison aux prot plasmatiques
- Inducteurs (ex rifampin), Inhibiteurs
Polymorphismes génétiques
Effet sur les Rx avec ratio d’extraction faible car impact sur CLi
- polymorphismes des transporteurs:
- ABCG2 (BRCP): expression réduite = concentrations plasmatiques aug (Atorvastatine, Tenofovir)
- SLCO1B1 (OATP1B1): expression réduite = concentrations plasmatiques aug (Atorvastatine, pravastatine)
- SLC22A1 (OCT1): expression réduite = concentrations plasmatiques aug (MTF)
Physiopathologie
Maladies hépatiques = HTP = affecte le débit
Vieillissement, IC = dim DC = affecte le débit
Nouveau-né, vieillissement , cirrhose, inflammation = affecte débit + CLi
Maladies hépatiques, vieillissement, dénutrition = affecte la liaison aux prot plasmatiques
Certaines enzymes ne sont pas encore actives chez le nouveau-né = CLi plus faible
Influence sur les concentrations plasmatiques
CLm aug = Cmax dim, Tmax dim, Pente déclin aug, AUC dim, Emax dim/Toxicité dim
CLm dim = Cmax aug, Tmax aug, Pente déclin dim, AUC aug, Emax aug/Toxicité aug
