Grossesse et allaitement Flashcards
Phases de développement
IMPLANTATION ET PRÉ-DIFFÉRENCIATION: période du tout ou rien:
- 0-14 jours post conception (3-4e sem de grossesse)
- très peu de contact avec le sang de la mère donc pas de risque tératogène
- cellules totipotentes non différenciées: capacité à réparer des dommages
- cellules fragiles: arrêt de la grossesse si dommage important
- exposition prolongée si longue demi vie
ORGANOGÉNÈSE: embriogénèse:
- J14-9e sem (J28-11e sem de grossesse)
- formation des organes, période la plus critique pour les anomalies structurelles
- organes formés à différents moments (pu de risque tératogène si l’organe est déjà formé)
FOETOGÉNÈSE:
- 9e sem-naissance
- croissance foetale
- prolifération et migration cellulaire active, en particulier au SNC
- les organes commencent à fonctionner (filtration glomérulaire)
- pu d’atteinte morphologique, effet similaire à chez l’adulte
- mais si exposé ad naissance: temps de demi-vie sera plus long quand l’enfant est indépendant du système d’élimination de sa mère + risque de sevrage
Médicaments contre-indiqués pendant la grossesse
- la majorité des malformations arrivent entre la 4e et la 8e semaine
- le risque est souvent dépendant de la dose (ex acide valproique)
Accutane: 2-8
Misoprostol: 2-8
MMF: 2-8
Acide valproique: toute la grossesse, malformations majeures 2-8
MTX: 2-8
AINS: 8-38
IECA/ARA: 8-38
Absorption orale
-il y a augmentation des concentrations des hormones avec effets multiples:
- Diminution de la motilité GI:
*effet de la progestérone
- Augmentation de la durée du transit:
*augmentation du temps pour atteindre la concentration max (Tmax)
*diminution de la concentration max (Cmax)
*Prolonge le temps de contact avec la mucus intestinale donc augmentation de l’absorption
-effet théorique qui pourrait avoir plus d’impact pour les Rx administrés en dose unique
*ex analgésiques, antiémétiques
*aucune évidence clinique
-Augmentation du pH gastrique:
*biodisponibilité des Rx est altérée: acides faibles sont ionisés = dim abs et bases faibles sont non ionisés = aug abs
- No/Vo:
*diminution de la qté de Rx disponible pour absorption
DONC EFFET SUR L’ABSORPTION PO: difficile de prévoir le résultat final
Absorption parentérale
- augmentation du DC et du volume plasmatique
- Perfusion cutanée et tissulaire augmentée:
- pourrait faciliter l’absorption des Rx administrés par voie SC ou IM
- Augmentation de la perfusion cutanée
- pourrait augmenter l’absorption par voie cutanée (timbre nicotique, fentanyl)
- Augmentation du débit sanguin pulmonaire et hyperventilation:
- favorise l’absorption par inhalation
Distribution
VOLUME DE DISTRIBUTION:
-augmentation de l’eau totale et du volume extracellulaire
-augmentation du volume plasmatique
-élimination de certains Rx est altérée
-augmentation du Vd des médicaments hydrophiles (surtout ceux avec petit Vd)
-diminution des concentrations plasmatiques
LIAISON PROTÉIQUE:
-diminution des protéines plasmatiques (albumine)
-compétition pour les sites de liaison protéique entre Rx et hormones: augmentation de la fraction libre des Rx = augmente la toxicité de certains Rx (surtout Rx fortement liés et avec écart thérapeutique étroit)
-augmentation des protéines liant les substances endogènes: Thyroglobuline (=on doit augmenter les doses de synthroid)
AUGMENTATION DE LA MASSE ADIPEUSE:
-diminution de l’élimination des Rx liposolubles
-augmentation du Vd des Rx hydrophobes, ex anesthésiants
-peu de données sur l’effet thérapeutique
-risque d’accumulation de Rx dans la masse adipeuse = suivre effet + toxicité
Métabolisme
- Augmentation du flux sanguin hépatique (ad 160%), n’affecte pas vrm les Rx sauf:
- pourrait augmenter le métabolisme des Rx avec un coefficient d’extraction hépatique élevé
- pas vrm observer en clinique
- augmentation des concentrations d’oestrogènes (100x) et de progestérone (3-5x)
- altération de l’activité des enzymes hépatiques du CYP et UGT= augmentation de la glucuronidation
- 3A4 aug, 2C19 dim, 1A2 dim
Circulation placentaire
- cellules placentaires de transport: syncytiotrophoblastes
- la plupart des Rx traversent la barrière placentaire par diffusion simple, dépendant de:
- liaison aux protéines plasmatiques: augmentation de l’albumine chez le bb au cours de la grossesse = risque d’accumulation chez bb car Fu plus grande chez bb que maman
- degré d’ionisation: pH du bb est plus acide donc les bases faibles passent plus au bb, il y a ionisation et le Rx ne peut plus repasser dans le sang de maman et risque d’accumulation
- liposolubilité
- poids moléculaire
- certains Rx et substances endogènes (cytokines, hormones) traversent avec des transporteurs
Métabolisme foeto-placentaire
- foetus et placenta ont plusieurs enzymes qui métabolisent les Rx:
- 1A1, 1A2, 1B1
- UGT ont un effet plus notable: clairance du placenta augmentée via les UGT entre autres
- transporteurs membranaires sur les membranes des capillaires du placenta: limite de l’influx des Rx vers le compartiment foetal
- augmentation des doses nécéssaires si on veut que le Rx se rende au bb car PgP limite l’entrée et PgP a plus d’effet au début de la grossesse car besoin de plus de protection
Élimination et excrétion rénale
- augmentation du flux sanguin rénal (40-65%)
- augmentation du DFG (50-85%)
- dès les premieres semaines de grossesse: s’intensifie ad T3, revient aux valeurs pré-grossesse après l’accouchement (donc rediminuer les doses de Rx)
- augmentation de la clairance rénale des Rx filtrés dans les urines (surtout ceux uniquement filtrés vu que leur clairance est proportionnelle au DFG)
Exemples de Rx et considérations cliniques
-anti-épileptiques: aug de la clairance et dim des concentrations totales mais Fu augmentée donc on change pas les doses
- suivi thérapeutique est important: Rx à index étroit, pour conserver efficacité
- si tx chronique, avoir une valeur de base (pré-grossesse) des concentrations plasmatiques
- si tx est débuté durant la grossesse, considérer les changements PK pour expliquer la toxicité ou une inefficacité inexpliquée: retourner aux dose pré-grossesse en PP
- mesurer les concentrations libres ou corriger pour hypoalbuminémie
- suivi individuel est important
Cannabis
-aucune donnée sur la pharmacocinétique du cannabis pendant la grossesse
-propriétés physicochimiques du THC et pharmacocinétiques de la pop générale:
*97% liaison aux prot
*métabolisé par 2C9 (actif) et UGT (inactif)
*très liposoluble
*non ionisé à pH physiologique
DONC:
-pendant la grossesse, le Vd du THC devrait être augmenté (car liposoluble, augmentation de la masse adipeuse)
-pendant la grossesse, le métabolisme du THC devrait être augmenté (aug du 2C9 et UGT)
-pendant la grossesse, le Cmax du THC devrait être diminué
-une augmentation de la fraction libre du THC aura un impact clinique important (car très lié)
-le THC ne présente pas des caractéristiques favorables pour traverser le placenta et se rendre au foetus, faux (est petite, fortement lié mais aug de la Fu pendant la grossesse, liposoluble, non ionisée)
Allaitement
- durant la période du PP, les paramètres pharmacocinétiques reviennent aux valeurs pré-grossesse: ajustement des Rx aux doses pré-grossesse (synthroid, lithium, lamotrigine)
- femme qui allaite est tx comme population générale
- passage des rx dans le lait maternel à considérer
Transfert des Rx dans le lait
- colostrum vs lait mature:
- colostrum: protéines ++, passage transcellulaire, tout passe donc on transmet tous les Ac pour protéger le bb, espaces se referment après qques jours et passage par diffusion passive influencé par les propriétés physicochimiques
- diffusion passive ++:
- passage de la fraction non ionisée selon un gradient de concentration
- petit poids moléculaire
- diffusion intercellulaire directe: très petite molécule, ex lithium
- transport actif
-équilibre entre le sang maternel et le lait, pas d’accumulation dans le lait maternel: concentration plus élevée dans le lait car plus acide que le sang, donc les bases faibles sont plus ionisées et ne peuvent plus sortir du lait
- la plupart des Rx sont transférés dans le lait maternel:
- presque tous les Rx se retrouvent en faible qté dans le lait maternel ce qui représente habituellement moins de 1% de la dose maternelle
- qté de Rx dans le lait est proportionnel aux concentrations plasmatiques maternelles
- très peu de Rx sont CI ou problématiques en allaitement
Interprétation des données
A-t-on des données cliniques?
-concentrations sériques chez le bb = idéal, mais très compliqué
-concentrations mesurées dans le lait:
*utiliser les concentrations moyennes ou maximale mesurée dans le alit (max on surestime la concentration totale du bb, donc si pas d’effet on est rassuré)
*estimer qu’un nourrisson exclusivement allaité boit 150mL/kg/jour de lait
-comparer la dose recue par le lait à la dose pédiatrique quotidienne: lorsque disponible, le % de la dose pédiatrique est l’indicateur privilégié si on a pas les concentrations sériques
-pour un nourrisson né à terme et allaité exclusivement, si le % de la dose pédiatrique est <10%, l’utilisation du Rx est considérée comme sécuritaire
Si la dose pédiatrique n’est pas disponible:
-on calcule le % dose maternelle ajustée pour le poids (DMAP):
*utiliser la concentration moyenne ou maximale mesurée dans le lait maternel
*utlliser 150mL/kg/jour comme consommation de lait
*comparer dose recue par le lait à la dose maternelle die (en kg/kg/jour)
-pour un nourrisson né à terme et exclusivement allaité, si le % de la DMAP est <10%, l’utilisation du Rx est sécuritaire
