Néphro

Question 1

Évaluation du DFG

Answer 1

• dx de IRC se fait en fonction d’une dim du DFG: MDRD
• les données PK obtenues chez les pts IRC sont utilisées pour ajuster le dosage: cockcroft-gault
• discordances (mtn on utilise le eGFR (MDRD) dans les études)
• pas de modif des Rx avant DFG<60

Question 2

Absorption

Answer 2

• aug la biodispo
• diminue le métabolisme de premier passage intestinal et hépatique (diminue CYP
• ## diminue l’activité de PgP

Question 3

Distribution

Answer 3

• En IR, les Rx acides sont moins liés aux prot (dhab sont fortement liés) = aug bcp leur fraction libre (= aug toxicité) + aug du Vd + aug clairance métabolique (pour faible coefficient) + dim conc totale ultimement
• diminution de la liaison 2nd:
• hypoalbuminémie (pas si fréquent car pas souvent un syndrome néphrotique)
• accumulation de substances endogènes (acides qui entre en compétition avec Rx)
• accumulation des métabolites
• changement du site de liaison (carbamylation 2nd urée)
• Rx basiques se lient à AAG donc moins d’impact sur la fraction libre

Question 4

Élimination

Answer 4

• IR diminue l’excrétion urinaire des Rx et de leurs métabolites à la fois par diminution de la filtration et de la sécrétion
• donc selon lieu d’élimination, peut grandement affecté la 1/2 vie
• clairance non rénale: diminuée
• dim des CYP hépatiques (comme intestinaux) + enzymes phase 2 = diminution de la clairance métabolique
• transporteurs d’influx hépatiques diminués en IR, aug PgP
• rôle des facteurs urémiques dans la régulation négative des CYP et des transporteurs:
• plusieurs toxines urémiques, l’urémie est un état inflammatoire (cytokines)
• IRC est associée à des désordres métaboliques: hyperPTH 2nd (PTH inhibe CYP)
• dialyse permet de nettoyer les facteurs urémiques (qui diminue le métabolisme)

Question 5

Stratégies pour éviter l’accumulation des Rx normalement éliminés par le rein

Answer 5

• adapter la posologie pour obtenir Cmax et AUC identiques entre pts IRC et normaux
• de façon théoriques:
• aug l’intervalle d’administration sans modifier la dose
• diminuer la dose sans modifier l’intervalle
• diminuer la dose et l’intervalle
• utiliser un nomogramme pour s’orienter en clinique

Question 6

Quand faire une étude PK en IRC

Answer 6

• essentielle si:
• IRC est susceptible de modifier significativement la PK d’un Rx ou de ses métabolites
• un ajustement de dose est susceptible d’être requis pour des raisons d’innocuité ou d’efficacité
• Rx susceptible d’être utilisé en IRC
• index thérapeutique réduit
• élimination rénale

Question 7

HD et Rx

Answer 7

• diffusion:
• gradient de concentration (débit sanguin et dialysat)
• membrane
• caractéristiques de la molécule: poids moléculaire, hydrosolubilité, liaison prot, Vd
• convection: ultrafiltration

Question 8

Donc

Answer 8

• utiliser des Rx éliminés par le foie
• utiliser les nomogrammes de la littérature
• déterminer les concentrations plasmatiques