Hépato

Question 1

Facteurs affectant la concentration d’un Rx sur son site d’action

Answer 1

• le foie influence le métabolisme + la formation des protéines plasmatiques
• Rx liposolubles pour la bile et Rx hydrosolubles pour l’urine
• voies permettant d’éviter premier passage: IV, sublingual, transdermique, inhalée, nasale, 1/3 distal du rectum

Question 2

Protéines

Answer 2

• produites par les cellules parenchymateuses du foie:
• albumine
• alpha 1 glycoprotéine (AAG)
• insuffisance hépatique = diminution des protéines
• généralement:
• acide faible se lie à l’albumine avec une forte affinité, sur peu de sites de fixation (possibilité de saturation et d’interaction)
• base faible se lie à l’albumine et à l’AAG avec une faible affinité sur bcp de sites (pas de saturation/interaction)

Question 3

Facteurs influençant la clairance hépatique

Answer 3

• modification du débit hépatique: IC, shunt porto-cave (VP ne va pas au foie mais à la VC donc PO va ds circ systémique directe), repas, Rx (BB, verapamil)
• modification de la clairance intrinsèque: induction et inhibition enzymatique, polymorphisme, âge
• modification de la fraction libre
• modification de la clairance biliaire: cholestase intra et extra hépatique

Question 4

Transporteurs membranaires

Answer 4

• OATP: 1B1/1B3 sont spécifiques au foie, 2B1 ubiquitaire
• OCT
• NTCP: transporteurs pour les sels biliaires/hépatite B

Question 5

Induction/inhibition hépatique

Answer 5

• induction:
• aug de la synthèse et de l’activité des CYP
• apparaît après qques jours de tx, max en 10-15 jours, effet persiste qques jours après arrêt de l’inducteur
• possibilité d’autoinduction (réajuster posologie)
• inhibition:
• compétition: effet immédiat, arrêt dépend de la 1/2 vie de l’inhibiteur

Question 6

Zonation du foie selon oxygène

Answer 6

• 50% des gènes exprimés par les hépatocytes sont limités à des zones particulières du lobule
• l’hypoxie est un facteur majeur d’influence dnas la zone 3 (centri-lobulaire)
• RAS augmente l’expression péri-portale
• # hormones hypophysaires diminuent l’expression cetri-lobulaire
• le parenchyme hépatique est hétérogène, mais représente un équilibre entre les différentes fonctions du foie
  = le métabolisme est différent selon la région du foie et l’expression des protéines est variable

Question 7

Cholestase

Answer 7

• diminution de la sécrétion biliaire
• rétention de la bile = dim de l’abs des molécules liposolubles (car dim des SB), toxicité (destruction de membranes cellulaires par SB), diminution de l’élimination
• 2nd à:
  *malformations des transporteurs
• obstruction canaux biliaires
  *obstruction de l’artère hépatique
  *dommages hépatocytes
  = plus grande concentration plasmatique du Rx si cholestase

Question 8

Cirrhose

Answer 8

• complications de la cirrhose:
• insuffisance hépatique: albumine, facteurs de coag, métabolisme
• Hypertension portale: ralentit le passage du sang dans le foie
• Varices oesophagiennes (essaie de contourner le foie pour se rendre au coeur), Ascite, Encéphalopathie hépatique (accumulation d’ammoniac)
• fibrose/cicatrices de collagène qui s’accumule et qui diminue l’abs dans le foie
• le RX reste en circulation bcp plus longtemps si cirrhose et Rx à ratio d’extraction élevé (vs faible où pas de changement entre normal et cirrhose)
• critères de Child-Turcotte-Pugh: ascite, encéphalopathie, bili, albu, INR

Question 9

Théories pour expliquer les anomalies de la PK chez des pts avec une maladie hépatique + effets

Answer 9

• dim du nbr d’hépatocytes
• perturbation du métabolisme cellulaire
• altérations de la captation par les hépatocytes
• dim de la conc d’O2
• effets locaux:
• synthèse d’albumine
• métabolisme des Rx
• transport transmembranaire
• effets systémiques:
• liaison aux prot plasm
• transport transmembranaire
• métabolisme extra hépatique

Question 10

Stéatose hépatique ou NASH

Answer 10

• affecte le métabolisme en touchant les transporteurs mais pas tous de la mm façon
• touche les récepteurs nucléaires, les transporteurs, le CYP, les enzymes de conjugaison (aug glucuronidation, dim gluthation), la liaison aux prot
• aug/dim certains transporteurs (MDR1 aug)
• aug/dim certains CYP: aug 2E1, donc si ROH induction ++ et besoin de moins d’aceta pour intox

Question 11

Répercussions de la pathologie hépatique sur PK en fonction des caractéristiques du Rx

Answer 11

• absorption:
• Rx acide
• Rx basique
• distribution;
• Rx acide
• Rx basique
• élimination:
• Rx débit indépendant
• Rx débit dépendant
• présence de circulation hépatique, élimination tardive = AUC aug = ajustement des doses
• aug de la 1/2 vie
• dim de la clairance
• aug de l’excrétion urinaire
• dim liaison aux prot (vu insuffisance hép)
• CHILD A: pas de différence avec les normaux
• CHILD B: dim de la clairance plasmatique (dim de l’uptake hépatique), aug de Rx libre (dim de l’albumine)

Question 12

Métabolisme de phase 1

Answer 12

• diminution graduelle selon l’évolution de la maladie et du CYP
• 2C19 rapide > 1A2 > 2D6 > 2E1 (est correct plus longtemps)

Question 13

Métabolisme Phase 2

Answer 13

• UGT: dim quand le foie est inflammé mais pas quand il y a présence de maladie hépatique chronique non inflammée (aug minime des UGT en stéatose et redim en NASH/cirrhose)
• mm chose pour SULT
• dim de l’acétylation et hydrolyse dans cirrhose

-peut importe la maladie hép, variation dans la PK donc il faut savoir les propriétés des Rx qu’on utilise