Pharmaco 2 Flashcards
Passage du Rx à partir du sang vers ses sites d’action
- Déterminants de la distribution:2
- influencée par: 3
-déterminants:
Distribution peut comprendre les espaces extracellulaire et intracellulaire.
•
Implique la diffusion du Rx au travers des membranes:
diffusion simple, facilitée et transport actif
- Débit sanguin et vascularisation
- Capacité du Rx à traverser les membranes
- Vitesse de diffusion
2 caractéristiques du déterminants du débit sanguin et vascularisation tissulaire
- distribution plus rapide ou plus lente si haut débit?
- distribution influencée par vascularisation si:
- Distribution plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés.
- Distribution influencée par vascularisation lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant
2- Capacité du Rx à franchir la paroi des capillaires et vitesse de diffusion:
A-Caractéristiques physico-chimiques du Rx: 3
-Force motrice=?
A-
-Dimension moléculaire -Degré d’ionisation -Liposolubilité
+++ Gaz et petites molécules liposolubles ++ Molécules liposolubles
+ Molécules hydrosolubles
-force motrice=gradient de concentration entre sang et liquide interstitiel
Déterminant de la distribution:
B-type de capillaire
capi=?
2 types de passages et leur 2 mécanismes
Capillaires ® 1ère barrière que doivent franchir les Rx.
Passage transcellulaire
-Diffusion
-Transcytose (endocytose + exocytose) Passage paracellulaire
-Jonction cellulaire et fente intercellulaire -Pore ou fenestration
3 types de capillaires, leur structure, leur conséquence , où on les retrouve
Structure:
- tissu endothélial discontinu ou continu?
- Membrane basale ?
- Jonction serrée: oui? non?
- Fente intercellulaire présente ou pas?
- etc
Conséquence: sur perméabilité
1-Capi continu: Structure: - Tissu endothélial continu - Membrane basale complète - Jonction serrée - Espace (fente) intercellulaire Conséquence Perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée) Où les trouve t’on? Muscles squelettiques, tissu conjonctif, poumons, peau, cœur
2-Capi fenestré Structure: -Tissu endothélial continu -Membrane basale complète - Jonction serrée - Fente intercellulaire - Présence de pores ou fenestrations a/n cellules endothéliales
Conséquence,
Perméabilité aux liquides et solutés»_space;> à celle des capillaires continus
Où les trouve t’on ?
Là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat (reins, villosités de intestin grêle, plexus choroïdes des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines)
3-capi discontinu ou sinusoïde Structure: -Plus larges et plus sinueux que les autres capillaires -Grande lumière irrégulière et trouée -Membrane basale absente ou incomplète - Moins de jonctions serrées - Fentes intercellulaires très larges
Conséquence,
Les grosses molécules et cellules sanguines peuvent passer du sang aux tissus environnants et vice versa.
Où les trouve t’on ?
Foie, tissu lymphoïde (rate), moelle osseuse et certaines glandes endocrines
ex particulier d’un endroit où il y a capillaire continu et description de 5 caractéristiques structurales et 1 conséquence de perméablité
Capillaire de l’encéphale Þ Barrière hémato-encéphalique
Structure:
-Tissu endothélial continu
-Membrane basale complète
-Jonction très serrée: circonscrit entièrement les cellules endothéliales
-Pas d’espace intercellulaire
-Présence d’astrocytes et de leurs prolongements
sur membrane basale
Conséquence,
Il est beaucoup plus difficile pour une molécule provenant de la circulation d’atteindre le fluide interstitiel cérébral.
Déterminants de la distribution
C-liaison protéique
expliquer l’influence
1) Liaison des Rx aux protéines plasmatiques
-Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité. Cette liaison
est réversible et en équilibre :
Médicament libre + protéine ->Complexe médicament-protéine
F
Seule la fraction libre des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques (donc Rx libre seulement est actif).
Principe de base de la liaison des Rx aux prot plasmiques et le concept de réservoir de Rx
rincipe de base : La liaison aux protéines plasmatiques contribue à réduire la
vitesse de distribution et la quantité de Rx aux sites d’action. Par conséquent, cette liaison influence:
-le délai d’entrée en action du Rx (++) -l’intensité de la réponse pharmacologique (–) -la durée d’action du Rx (++)
Concept de réservoir de Rx: À mesure que la fraction libre quitte la circulation,
le complexe se dissocie et libère le Rx, lequel est disponible pour diffusion. Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx Þ prolonge la durée d’action du Rx par libération continue.
nommer les 3 protéines plasmiques et les Rx avec qui elles se lient
Albumine:
- principale prot impliquée ds liaisons
- lie préférentiellement Rx acides faibles (forte affinité)
- peut lier Rx bases faibles (faible affinité)
- 35-44g/L
2-Alpha-1- glycoprotéine acide (1 - 3 g/l) Þ liaison avec les médicaments bases faibles.
3-Lipoprotéines (HDL, LDL,VLDL) Þ liaison avec les médicaments bases faibles.
Facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques: 4
- affinité
- saturabilité des sites de liaison: doses élevées (donc surplus=forme libre=actif)
- modification prot plasmiques (augmentation ou diminution)
- Possibilité interaction: présence autre Rx pouvant amener compétition pour sites liaison, variation de la fraction libre(graves conséquences: urée, intensité, effets indésirables ou toxiques)
Un faible déplacement d’un Rx fortement lié a un impact plus _______sur la fraction libre du Rx, qui elle
est _____. Ce déplacement risque d’entraîner ________préjudiciables pour le patient
important
active
des effets secondaires
expliquer C-2) Liaison des Rx aux constituants tissulaires
-contribue à 2 chose
5 conséquences
Des Rx peuvent s’accumuler dans un (ou plusieurs) tissu(s) en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. Ces tissus deviennent de véritables réservoirs de Rx.
Cette accumulation contribue à :
(1)
¯ la fraction libre du Rx qui atteint son site d’action
(2)
surestimer le volume de distribution du Rx.
Conséquences:
- Influence vitesse de distribution et d’élimination du Rx
- Peut prolonger la durée d’action du Rx
- Peut réduire intensité de l’effet pharmacologique recherché -Plus de Rx doit être administré pour obtenir l’effet recherché.
- Danger si Rx accumulé est subitement libéré
Volume apparent de distribution:
- distribution réelle facile ou difficile à quantifier? pk?
- qcq le Vd
- Vd varie d’une Rx à l’autre en fonction de:?
plus la distribution dun Rx est grande, plus ___ sera sa concentration au site d’action
-La distribution réelle est difficile à quantifier vu l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.
ÞVolume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre.
ÞVd est une mesure directe de l’importance de la distribution des Rx.
ÞVd varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques (ex. Liposolubilité, etc.)
Plus la distribution d’un Rx est grande, plus petite sera sa concentration au site d’action
Un Rx incapable de traverser les capillaires aura un Vd égal au _____
- Un Rx capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires aura un Vd égal à ________
- Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal au _______-
Un Rx incapable de traverser les capillaires aura un Vd égal au plasma, soit ~3.5 l
- Un Rx capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires aura un Vd égal à celui du liquide interstitiel et du plasma, soit ~13.5 l
- Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologique
Volume excessif ne correspondant pas à un volume réel de distribution, mais suggérant plutôt une forte accumulation de Rx dans un ou plusieurs compartiment(s) anatomique(s)es aura un Vd
La liaison d’un Rx aux protéines tissulaires à un impact important sur son Vdégal au contenu total en eau, soit ~ 40 l
vitesse action des Rx est déterminée par:2
durée d’Action des Rx déterminée par: 3
Rôle du processus de biotransformation dans élimination:
L’absorption et la distribution déterminent la vitesse à laquelle le médicament produit ses effets.
la combinaison des processus de biotransformation, de redistribution tissulaire et d’excrétion détermine la durée d’action du médicament.
Rôle biotransformation:
–
Modification de la structure chimique du Rx.
–
La biotransformation altère l’activité du médicament et favorise généralement son excrétion.
qcq la biotransformation?
Son objectif?
Le principal site de biotransformation?
Biotransformation est responsable de ?
•
Processus irréversibles par lequel la structure chimique d’un Rx subit une (ou plusieurs) transformation(s) chimique(s) via des réactions catalysées par des enzymes.
•
Objectif: faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
•
Le foie est le principal site de biotransformation
•
Responsable de l’extinction de l’activité thérapeutique du Rx et de son élimination de l’organisme
Biotransformation est un métabolisme qui est tjrs synonyme de perte d’effet ou non?
sinon, quels effets possibles?(4)
Biotransformation génère parfois des métabolites:
- actifs
- porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente de la molécule-mère
- plus longue durée d’effet
- toxique
4 caractéristiques de la biotransformation
-Réactions catalysées par des enzymes spécifiques
Les enzymes peuvent agir sur des analogues structuraux de leur(s) substrat(s)
naturel(s)
- Ces réactions sont réversibles (cependant la transformation chimique du Rx est irréversible): enzymes se lient de façon réversible à leur substrat
- réactions saturables
- réactions sujettes aux règles de l’inhibition compétitive et non-compétitive: un Rx se lie au même site que le substrat et inhibe l’enzyme Þ inhibition compétitive
Un Rx se lie à un site distinct du substrat et inhibe l’enzyme Þ inhibition non-compétitive
Déterminants des réactions de biotransformation: 4
-Quantité d’enzyme, de substrat, et de cofacteur
-Affinité du substrat (ou cofacteur) pour l’enzyme
-Vitesse de dissociation du complexe enzyme-substrat
-Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs
(Rx, substances naturelles ou contaminants de l’environnement)
4 catégories de réactions de biotransformation:
dire lesquelles sont des réactions de phase I(non-synthétique) et laquelle est réaction de phase II(synthétique)
– Réactions d'oxydation – Réactions de réduction – Réactions d'hydrolyse – Réactions de conjugaison ou de synthèse
Phase I: oxydation, réduction, hydrolyse
Phase II: conjugaison
Souvent, un Rx est biotransformé par une réaction de phase I et le métabolite est ensuite conjugué par une réaction de phase II
Réaction de phase I:
- modification chimique par :3
- Métabolites porteurs de groupements: 3
- c’est la premiere étape de ___
- le(s) métabo n’est (ne sont) généralement pas ____ avant d’Avoir subit la phase II de _____
-métabolite formé peut: 4
•
Modification chimique par oxydation, réduction ou hydrolyse Þ métabolites porteurs de groupements -OH, -NH2, -COOH
Première étape de biotransformation du Rx
Le(s) métabolite(s) n’est (ne sont) généralement pas éliminé(s)
avant d’avoir subit la phase II de biotransformation. Le métabolite formé peut,
-Être inactif, et excrété
-Acquérir une activité différente du Rx original
-Se révéler plus ou moins toxique que la molécule de départ -Perdre, accroître ou maintenir sa puissance p/r au Rx orignal
qcq pro-drogue
4 utilités
Þ Rx qui devient actif après avoir subi une biotransformation(phase I)
Utilités:
•
++ absorption et distribution d’un Rx peu liposoluble
•
++durée d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
•
++observance chez le patient (masquer le goût d’un Rx)
•
promouvoir une libération plus ciblée du principe actif
Réaction oxydation
- sont les plus ou moins importante de métabolisme des Rx?
- s’effectue ds nb tissus mais surtout __
- une ou plusieurs enzymes interviennent?
- système enzymatique le plus important:
- enzymes de ce système majoritairement localisées ds ____
-les plus importantes
- surtout ds foie
- plusieurs enzymes
- plus important système est celui des cytochromes P450 (groupe d’isoenzymes monooxygénases)
- majo dans microsomes hépatiques
Réaction de réduction:
- plus ou moins fréquente?
- plus ou moins bien explorée?
- intervient juste au niveau hépatique?
- catalysée par enzymes spécifiques dont la ___
- réduction des composés: 3
- moins fréquente et moins bien explorée
- n’intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais aussi dans l’intestin via la flore bactérienne
- Catalysée par enzymes spécifiques dont la NADPH-cytochrome P450 réductase
- Réduction de composés cétoniques, nitrés, azoïques et disulfures
