Opioides, aspectos relevantes. Flashcards
Importancia de la BHE:
Hace que sea predecible la actividad analgésica respecto a la morfina, cuando se administra por vía EV.
Morfina versus codeína: (efecto de la codeína) (2)
La codeína posee una afinidad a mu del 0,1% en comparación a la morfina, pero tiene un efecto analgésico del 20%.
Esto es debido a que la codeína sufre una des-metilación por el CYP2D6, transformándolo en morfina en el humano, permite la unión a mu. (hay individuos con estas enzimas que son muy eficientes, generando un efecto mayor)
Cual es la relación entre los tipos de receptores de opioides y sus EA: (3)
- La morfina se un fuertemente al receptor mu, aunque este esta asociado a la mayoría de EA serios.
- el receptor kappa también produce analgesia y sedación, y también carece de casi todos los EA mas serios, aunque tiene efectos psicológicos.
- la capacidad analgesia y potencia de los EA, dependen de la habilidad de atravesar la BHE.
Análogos y derivados de la morfina: (2)
Extensión de la estructura.
Estrategias de simplificación:
Extensión de la estructura: (2)
Extensión de la estructura.
Antagonistas opioides.
Fármacos de la extensión de estructuras: (3)
OXIMORFONA, OXICODONA, N-FENETILMORFINA.
Oximorfina y oxicodona:tienen un OH en C14, esto aumenta la actividad a través del aumento de pdH.
Si se sustituye en N, puede crear antagonistas o agonistas con potencia altamente variable.
N-fenetilmorfina: 14 veces mas potente que la morfina (grupo voluminoso, que aumenta la actividad)
Antagonistas opioides: (f4) (5)
NALOXONA NALTREXINA NALORFINA NALMEFENO
La naloxona y la naltrexona no tienen actividad analgésica.
Útiles en sobredosis.
La naltrexona es mas potente que la nalexona. Útiles en el tratamiento de adicciones.
Combinado con Bupropion la naltrexona se usa para el tratamiento de la obesidad.
Nalmefeno se usa para tratar el alcoholismo.
mecanismo de acción de la naltrexona-bupropion y el nalmefeno.
al comer o beber alcohol, se generan la liberacion de endorfinas, los cuales se unen al receptor opiodes, generando placer. Este bloqueo hace que no se sienta el mismo placer, disminuyendo el consumo).
Por que se usa el nalmefeno en el alcohol.
Este medicamento tiene partes que actúan como antagonista, como el alilo, pero le faltan otras para ser completo, como el C6, el doble enlace, etc. Si esto hace que tenga efectos antagonistas en mu, pero leve agonismo parcial en kappa, generando efectos analgésicos leves. Incluso libre de EA, siendo uno de los primeros fármacos en la investigación de analgesia segura. Pero luego se descartó por otros EA.
Estrategias de simplificación: (5)(3n)
Remoción del Anillo E.
Remoción del Anillo D. (morfinanos)
Remoción del Anillo C y D. (Benzomorfanos-Fenbenzofanos)
Remoción del Anillo B, C y D (4-Fenilpiperidinas)
Remoción del Anillo B, C, D y E.
Remoción del anillo E. (2)
Perdida completa de la actividad.
Reafirma la importancia del átomo de nitrógeno.
Remoción del anillo D. (7) (3f)
Se remueve el puente de oxigeno.
Genera MORFONANOS.
El N-METILMORFONANO no tienen actividad (por la ausencia del fenol.
El LEVOFANOL se puede administrar oralmente.
El isómero del LEVOFANOL tiene actividad antitusiva.
Las sustituciones en el hidrogeno dan origen a los mismos efectos adversos.
En general, su principal ventaja es que son mas potentes (por mayor vida media) y mayor duracion, pero con mas problemas y toxicidad.
Son mas fáciles de sintetizar, por que tienen menos anillos.
Remoción de los anillos C y D. (5)
Originan los BENZOMORFANOS, mantiene la actividad analgésica.
Demuestran el mismo patrón, sugiriendo una union similar al receptor.
Son compuestos que mantienen la actividad analgésica, aunque con dependencia disminuida.
La fenazocina es la primera molécula en no presentar el problema de la dependencia.
Demostró que los anillos C y D no son esenciales para la analgesia y que estas propiedades no necesariamente están ligadas a estas estructuras.
Remoción de los anillos B, C y D (5) (2)
Da origen a las 4-fenilpiperidinas (Farmacóforo estudiados al principio).
Si bien no hay parecido en la proyección plana, a nivel tridimensional, hay una similitud evidente.
PETADINA CETOBEMIDONA.
Son mas potentes, pero latencia y menor duración.
La la actividad la petidina se multiplica por 6 si en el cuerpo se transforma en cetobemidona.
La petidina es , ya que tiene menor actividad que la morfina,pero con los mismos efectos no deseados
Mecanismo de acción de las 4-fenilpiperidinas:
No hay seguridad acerca se las fenilpiperidinas actúan exactamente igual que la morfina en la unión de receptores dado que las modificaciones estructurales estándar no generan actividad, dejando en duda de cual la verdadera unión de los opioides.
Dado la mayor flexibilidad de las F, es muy probable es que su modo de unión es diferentes.
