Mutaciones génicas Flashcards
Mutación
Cualquier cambio permanente heredable en la secuencia de DNA, que ocurre en la secuencia de DNA lo diferencia de los cambios epigénicos.
Mutaciones génicas o puntuales
Cambios en la secuencia de nucleótidos en el DNA.
Mutaciones génicas o puntuales (tipos)
Sustitución
Deleción
Inserción
En el ADN codificante, el triplete de inicio es:
ATG
Mutación de tipo missense o de sentido erróneo
Cambia un triplete, muta un codón y codifica para otro aminoácido.
Explique la nomenclatura
La primera letra implica el nivel (c es de ADN codificante y p de proteína). El número es el número del nucleótido y lo que sigue, la sustitución de nucleótidos. Para la proteína, la letra corresponde al aminoácido original, el número es el número de la proteína y la última letra es el aminoácido ya mutado.
Mutación sin sentido
El cambio de un nucleótido en un triplete determinado, termina convirtiéndose en un codón de término y se genera una proteína trunca (menor tamaño).
Nomenclatura de codón de término
X
Mutación sinónima
El cambio de nucleótido no cambia el aminoácido codificado o traducido. Dado que una proteína es codificada por más de un codón.
Ejemplo de mutación de missense
Para el caso de la anemia falciforme, los eritrocitos tienen una forma alargada por la agregación de moléculas de hemoglobina de forma anormal, formando filas. Esto producto de un cambio del aminoácido ácido glutámico por valina en el aminoácido 6 del gen de la beta globina. La valina es físicamente atraída por aminoácidos (2) que están presentes en moléculas de hemoglobina distintas.
¿Qué ocurre si los aminoácidos son semejantes químicamente?
No hay cambio fenotípico considerable en el individuo y se mantiene la función de la proteína traducida.
Fenotipo leve
Cuando existe un cambio moderado o parcial en la función de la proteína traducida
VERDADERO O FALSO: Un cambio significativo en la función de la proteína puede deberse también a la ubicación del aminoácido en la proteína
Verdadero
VERDADERO O FALSO: Las inserciones y deleciones en un exón no tienen efecto a nivel fenotípico.
Falso
Deleciones e inserciones
Como RNAm respeta la lectura de codones, se generan nuevos codones desde la inserción o deleción en adelante. Existirá un corrimiento del marco de lectura (frameshift) y se puede generar un codón de término de traducción.
En relación al splicing, el sitio dador siempre comienza con X y el aceptor termina con Y.
X GU
Y AG
Consecuencias mutacionales génicas a nivel de intrón de un gen
Para la remoción de un intrón, se debe cortar en el sitio dador de splicing y posteriormente se ramifica el intrón y el exón 1 se empalma con el exón 2 uniéndolos.
En estos casos se elimina un exón entero y no necesariamente se respeta el marco de lectura, por lo que siempre tendremos un efecto fenotípico cuando tenemos cambios en los sitios dadores y aceptores de splicing.
IVS1+2T>C
Implica que en el intrón 1 en el nucleótido +2, de izquierda a derecha, se generará un cambio de T por C y el consenso del sitio dador de splicing cambia (el corte no se producirá).
IVS1-2A>C
En el intrón 1 se cambia A por C en el nucleótido -2, de derecha a izquierda, el exón 1 empalmara con el exón 3.
Expansión o repetición de tripletes
Síndrome X frágil (hombres y mujeres con retardo mental, autismo, facies dismórficas, macrorquidia)
Síndrome X frágil
al aumentar el número de repeticiones existen más lugares con islas CPG (lugares con concentración de nucleótidos C y G) en el promotor, las repeticiones son más susceptibles a ser metiladas, haciendo que el RNA no se transcriba y se perdiera la función del gen FMR1 (plasticidad de las sinapsis).
VERDADERO O FALSO: Expansión o repetición de tripletes puede ocurrir en intrones y exones
Verdadero. Enfermedad de Huntington
Fenómeno de anticipación
El aumento progresivo del número de repeticiones, hace que la enfermedad también se desarrolle de manera más severa y pronta en cuanto avanzan las generaciones.
Estado de permutación
La expansión anormal del número de tripletes, incrementa el número de tripletes de generación en generación.
Interacción génica recesiva
aa codifica para una proteína no funcional (el producto no se transforma).
Aa produce la cantidad suficiente de enzima.
Interacción génica dominante. Haplosuficiencia
En el caso de los heterocigotos, el alelo codifica para una proteína no funcional. La mutación del alelo actúa de manera dominante sobre la expresión del alelo A.
Dominante negativo
El alelo A es capaz de polimerizar y formar una estructura determinada y el alelo a produce un monómero que es capaz de unirse a una molécula de proteína normal. La mutación hace que no se puedan unir otras proteínas para formar finalmente el polímero. El alelo A interfiere en la función del producto del alelo recesivo. La proteína mutante es incapaz de formar la estructura completa.
Colágeno
tiene repeticiones de “GLICINA-A.A.-A.A.”.
Glicina
La glicina hace que el colágeno adopte una forma helicoidal para poder unirse a otras moléculas de colágeno.
Fenotipo severo
Cambio de glicina por otro aminoácido
Osteogénesis imperfecta
DOMINANTE NEGATIVA
I corresponde al fenotipo leve (los alelos codifican para proteínas truncas) y II corresponde al fenotipo de muerte perinatal (cambios de glicina por otros aminoácidos). Mezcla entre los colágenos sin mutación y los con esta.
Fenotipo leve
el alelo normal va a producir colágeno y la proteína truncada (del colágeno que se expresa a partir de la mutación) no va a formar parte de las moléculas de colágeno.
Ganancia de función
En vez de ser una proteína inactiva, es una proteína activa constitutivamente.
Mutación de novo
Existe en la descendencia, pero no está presente en los padres. Es un alelo dominante que se produjo en la línea germinal de uno de los progenitores o de manera somática en el individuo.
acondroplasia
El receptor de la proteína que codifica el gen es de tipo tirosina quinasa. Un cambio de aminoácido hace que el receptor FGFR3 se active espontáneamente (siempre activo en presencia de ligando), haciendo que se inhiba la proliferación de los condrocitos (que junto con los condroblastos modulan la formación de tejido óseo).
Mutagénesis
Proceso en el cual se generan cambios a nivel del DNA.
Tautomerización
Cambio químico en la molécula de las bases nitrogenadas, se genera espontáneamente. Por ejemplo, se genera una timina en forma rara que en vez de complementar con adenina complementa con guanina produciéndose una sustitución.
Sustitución
Las transiciones corresponden a cambios por un mismo tipo de nucleótido y las transversiones son cambios entre un nucleótido con un tipo de base nitrogenada por otro con una diferente (cambio de purina por pirimidina).
Mutágenos
Alteran covalentemente las moléculas de bases nitrogenadas. Agentes alquilantes. Son teratógenos (capaces de producir alteraciones en los individuos en desarrollo embrionario y fetal. Relacionar con la radiación ionizante) Ej: gas mostaza.
Daño oxidativo o radicales libres
Sustitución (se complementará con otra base nitrogenada), puede romper enlaces de las desoxirribosas y llevar a la fractura de hebra simple del DNA. Daño en purinas (si había una pirina en la hebra del DNA, el daño oxidativo hace que la purina desaparezca: sitios apurínicos).
Agentes intercalantes
Moléculas que ingresan entre la doble hebra del DNA, alterando su forma, replicación o transcripción. Son intracatenarios (entre las dos hebras) y producen deleciones o inserciones. Ej: benzoɑpireno y compuestos producidos por la combustión incompleta de materia orgánica, cisplatino (antineoplásico capaz de unirse entre dos nucleótidos de una misma hebra del DNA).
Agentes físicos
Radiación ionizante, rayos gamma (ambos producen fracturas de doble hebra en el DNA, perdiendo parte del brazo cromosómico) y luz ultravioleta (produce dímeros de timina al generar enlaces covalentes entre dos timinas adyacentes, que son “baches”, alterando su transcripción).
¿Por qué el concepto de “mutación” no se incluye dentro de los cambios genéticos?
Producto de un daño en la secuencia del DNA, porque no es permanente gracias a los mecanismos de reparación.
Xeroderma pigmentosum
(homocigoto recesivo en un gen que participa en la reparación de dímeros de timina producidos por la radiación ultravioleta normal), los individuos no tienen la capacidad para reparar el daño de la radiación UV
Si el daño no se repara
tenemos mutaciones (cambio permanente)
apoptosis
Si el daño es excesivo y la célula carga una cantidad importante de daño en el DNA
Cuando hay deficiencias en los procesos de reparación
se producen enfermedades o síndromes.
Relación de la reparación y cáncer
Los mecanismos de reparación se asocian con el cáncer por el hecho de que las mutaciones en genes importantes para la proliferación celular son mutados por el efecto de una deficiencia en la reparación de estos genes
“heterocigoto compuesto”
Un genotipo que presenta dos alelos mutados diferentes para el mismo locus.
“heterogeneidad alélica”
Diferentes mutaciones de un mismo gen que explican un mismo fenotipo.
