Mutaciones cromosómicas Flashcards
Mutaciones cromosómicas
Cambios en el material genético que se propagan a través de sucesivas generaciones, tanto en células aisladas como en organismos complejos.
Mutación
Cualquier cambio permanente heredable en la secuencia del DNA genómico.
VERDADERO O FALSO: Cuando el daño no es reparado y permanece, es susceptible de ser heredado
Verdadero, si es que el daño o la mutación está presente en las células germinales.
Clasificación de mutaciones
- Mutaciones génicas: afecta a un solo gen o a unos pocos nucleótidos.
- Mutación cromosómica: afecta a un cromosoma o segmento cromosómico.
- Mutación genómica: afecta a juegos cromosómicos completos.
Condición ideal de los cromosomas en bandeo
Profásicos, están menos condensados,
Método FISH
Se utilizan sondas de DNA a las cuales se les asocian fluorocromo de distintos colores. Cromosomas de placas metafásicas o en núcleo, no requiere un cultivo de células. Requiere de disponer de las diferentes sondas de DNA de cada parte del cromosoma, además de disponer de un microscopio de fluorescencia donde se puede ver estos colores que brillan.
Anomalías numéricas
Modifican el número de cromosomas.
Tipos de anomalías numéricas (general)
Aneuploidías: Trisomías (2n+1), monosomías (2n-1)
Euploidías: Triploidías (3n), tetraploidias (4n)
Aneuploidías
Cuando la modificación compromete a uno o más cromosomas
Euploidías
Cuando comprometen al set cromosómico completo
Anomalías estructurales
Modifican la estructura del cromosoma, puede ser por pérdida, ganancia o cambio del orden secuencial de un segmento, que puede ser intersticial o terminal de los cromosomas.
Origen de las anomalías numéricas
No disyunción mitótica o meiótica.
No disyunción mitótica
Puede ocurrir en cualquier célula de un organismo o en las primeras etapas del embrión, lo que traerá mayor cantidad de problemas.
Puede ocurrir que las cromátidas no se separen, dando como resultado de esta anormalidad, una célula con un cromosoma de menos y la otra célula tendrá un cromosoma de más.
Resultado de la no disyunción
Esto explicaría que como resultado de la no disyunción ocurrirá una aneuploidía en ambas células resultantes (una tendrá una monosomía y la otra una trisomía).
No disyunción en células de la línea germinal
Será distinto si ocurre en la primera división meiótica o si ocurre en la segunda.
No disyunción en primer división meiótica
Ambos cromosomas migran juntos y se localizan en la misma célula, por lo tanto las células descendientes tendrán a ambos cromosomas homólogos o ninguno
de los cromosomas homólogos, resultando todos los gametos anormales, teniendo un
cromosoma de más (n+1) o ausencia de estos cromosomas (n-1).
No disyunción ocurre en segunda división meiótica
Ocurre que la célula que tuvo cromosomas
homólogos correctamente segregados segregará las cromátidas y dará lugar a la mitad de estos gametos normales. Sin embargo, la célula que no segregará las cromátidas de manera
correcta, dará lugar a gametos anormales, la mitad de ellos tienen un
cromosoma de más y la otra mitad un cromosoma de menos. En el conjunto de gametos 1⁄4 de ellos tendrán un cromosoma de más, 1⁄4 de menos y la mitad serán normales.
Retardo anafásico
Puede originar una anomalía numérica. Puede dar lugar al fenotipo mosaicismo
Mosaicismo
Individuo o un embrión que porta dos complementos cromosómicos con distinto número o característica. Ej: Con la mitad de sus células normales y las otras con monosomía del cromosoma X.
La primera actividad conjunta luego de replicar el DNA de
estos pronúcleos es
Mitosis, metafase compartida.
Monosomía del cromosoma X
En los cromosomas Y que estaban duplicados y que debería separarse un cromosoma para cada lado, uno de estos se retarda, queda en el medio sin ir a ninguna de las dos células, producto de esto se pierde ese cromosoma. Esto da como resultado un blastómero normal con los autosomas que corresponde (un cromosoma X y uno Y), en cambio la otra célula tendrá los autosomas que corresponda y un solo cromosoma X.
¿De qué depende las consecuencias de mutaciones?
Depende de si ocurre en células somáticas o en células meióticas y si es en un embrión o en un individuo ya adulto.
En el caso más grave de alteración
somática
Cáncer, alteración de la proliferación celular.
Mutación en célula somática de individuo adulto
La trascendencia será en las células somáticas que derivan de ella, y si no se reproduce no tendrá mayor trascendencia a no ser que afecte la funcionalidad genómica.
VERDADERO O FALSO: Las aneuploidías son la mayor causa de fallas reproductivas.
Verdadero
Alteración del genoma de las células germinales
Puede que la mutación trascienda a la
descendencia
VERDADERO O FALSO: Las aneuploidías son más frecuentes en los cromosomas autosómicos.
Falso
Síndrome de Klinefelter
47, XXY
Ausencia de espermatogénesis, falta de desarrollo en testículo e hiperplasia de células de Leydig, ginecomastia, estatura superior a la media, retraso mental moderado.
47, XYY
Varón normal, de estatura elevada, sus descendientes suelen ser
cromosómicamente normales, el individuo puede vivir sin saber que era portador de un cromosoma Y de más.
Síndrome de Turner o monosomía del cromosoma X
45, X
Son mujeres de
estatura baja, con disgenesia gonadal, amenorrea primaria, falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, anomalías esqueléticas. Suelen ser estériles.
Trisomía del cromosoma X
47, XXX
Mujer normal, puede tener problemas en la
función gonadal, del desarrollo temprano y del lenguaje. Su descendencia puede ser
cromosómicamente normal.
VERDADERO O FALSO: Las aneuploidías de cromosomas autosómicos suelen presentarse en los nacidos vivos.
Verdadero.
Trisomía cromosoma 16
Causa de aborto espontáneo.
2N=47, XY +16
Síndrome de Patau
Trisomía del cromosoma 13
Anomalía letal de tiempo de supervivencia un mes. Presenta una serie de malformaciones, entre las más graves están a nivel del sistema nervioso y corazón. No se sabe la causa, en general es un factor de riesgo de edad materna o paterno y que lleva probablemente a problemas de disyunción
cromosómica.
Síndrome de Edwards
Trisomía del cromosoma 18
2n=47, +18, su incidencia es 1 en 11 mil nacidos, sobrevida de 2 a 4 meses. En general presentan retardo mental y malformaciones severas. 80% de los casos son niñas, se desconoce el motivo,
considerándose como factor de riesgo la edad materna.
Síndrome de Down
Trisomía del cromosoma 21
2n= 47, +21
Presentan retardo mental y severos defectos cardíacos, tienen una serie de características conocidas.
Aumenta cuando la edad materna aumenta. Mayormente ocurre mayormente por la no separación de los cromosomas de la madre y la menor por la no disyunción en las mitosis tempranas del embrión.
Triploidía
3n, implica que hay 69 cromosomas. Se piensa que la causa principal
es debida a poliespermia, es decir, un ovocito fue fecundado por más de un espermatozoide. Aborto-
Origen paterno y materno
En las somáticas los
mayores porcentajes son de causa
materna, pero, precisamente en la
monosomía del cromosoma X, la causa
más frecuente es de origen paterno, la causa más frecuente que se
ha estudiado es que hay una pérdida del
cromosoma Y (origen paterno).
Trisomía del cromosoma X, 47,XXX; el 95% de las veces se debe a no disyunciones de origen materno.
Síndrome de Klinefelter están repartidos los % maternos y paternos, en
proporciones parecidas
Genotipo 47, XXY es explicado 100% como origen paterno
Las anomalías estructurales de los cromosomas se describen en:
Cromosomas mitótico
Ejemplo de anomalías estructurales
Duplicación, inversión
VERDADERO O FALSO: Es más probable que las anomalías cromosómicas ocurran en un cromosoma donde la cromatina está compactada.
Falso.
Anomalías cromosomicas
Las anomalías cromosómicas compromete a un cromosoma o segmento visible de él, sin embargo, el origen de esa anomalía está presente en momentos en que el DNA está siendo replicado y la cromatina está descondensada
Tipos de inversiones
Paracéntricas: No compromete al centrómero
Pericéntrica: Compromete al centrómero
En el caso de las anomalías cromosómicas, ¿qué ocurre después de una ruptura o error?
Reparación anormal
Deleción
Rotura o pérdida e un segmento
Deleción terminal
No tiene centrómero. Queda un
cromosoma más pequeño
Deleción intersticial
Dos roturas, se pierde el fragmento, que al no tener centrómero también se pierde y queda un cromosoma con un pedazo
intersticial menos.
Cromosoma en anillo
Ocurren en el mismo cromosoma dos roturas. Luego se unen 1 con 3 y da lugar a un cromosoma en anillo y los otros dos fragmentos que se pierden.
Síndrome Cri du chat o
maullido de gato
Tienen una serie de problemas y discapacidades mentales. Se produce por una deleción terminal del cromosoma 5 p (brazo corto).
Microdeleciones
- Microdeleción del cromosoma 11 puede llevar al tumor de Wilms, a la
aniridia, anomalías genitourinarias, retardo mental (Síndrome WAGR). - Síndrome de Prader Willi Angelman, microdeleción del brazo largo del cromosoma 15
- Síndrome Di George, microdeleción en el brazo largo del cromosoma 22. Es un
hipotiroidismo, con problemas cardíacos y disfunción del timo
Translocaciones recíprocas
Anomalía que puede ocurrir en el cariotipo, en la que participan más de un cromosoma son las translocaciones recíprocas, comprometiendo a dos de ellos.
Leucemia mieloide crónica LMC
translocación recíproca entre el cromosoma 9 y 22, rompiéndose ambos en sus brazos largos, dando lugar a un
intercambio. El cromosoma de filadelfia (22 alterado) forma un gen de fusión (BCR-ABL, oncogen). Desencadenamiento de LMC en células de la línea hematopoyética.
Gen ABL
Codifica para una
tirosina quinasa, la cual controla la proliferación celular y la respuestas al estrés genotóxico.
Gen BCR
Produce una GTPasa
Cáncer
Reordenamiento de cromosomas, deleciones (perdida de genes supresores de tumores)
Translocación Robertsoniana o fusión céntrica
Generalmente participan dos cromosomas del grupo D o uno del D y el otro del G. Ocurre una ruptura a nivel de la región centromérica y hay una fusión de los brazos largos, habiendo una pérdida de los brazos cortos de estos cromosomas, lo cual no reviste problema para la sobrevida de estas personas puesto que la función de lo genes ribosomales que están en los brazos cortos es sustituida por la de los genes ribosomales presentes en otros cromosomas nucleares del cariotipo.
Cariotipo de heterocigoto para cromosoma Rb
2n=45
Translocación entre el cromosoma 14 y 21, por lo que el cromosoma robertsoniano es
14;21 con el brazo largo del cromosoma 21 y del 14, estando ausente un
cromosoma 21 ya que se brazo largo se encuentra unido al 14.
Configuración sináptica en la profase meiótica de un heterocigoto portador de un cromosoma Rb.
Fenotipo normal, pero células somáticas pero Rb. Problema en la meiosis, donde se produce la unión sináptica entre los homólogos (hay 3 cromosomas: trivalente).
Trivalente
Sinapsis entre el cromosoma rb con los otros dos. Su funcionalidad es correcta pero tiene riesgos en cuanto a la segregación.
Posibilidades de segregación del trivalente
Segregación alterna y adyacente
Segregación alterna
Permitiría que se separe el cromosoma Rb de los otros dos, dando lugar a dos gametos, uno normal y el otro portador
del cromosoma Rb. Va a producir (si son fecundados) un individuo normal y uno que reitera la misma condición de su progenitor: portador balanceado y
portador del cromosoma Rb.
Segregación adyacente
El cromosoma rb migra con el cromosoma 14 o con 21, dando lugar a gametos desbalanceados (anormales). Si se va con el cromosoma 14 va a producir (si se fecunda) una trisomía, quedando como complemento un gameto con solo un cromosoma 21 que va a producir (si se fecunda) una monosomía 14. Si el cromosoma rb migra con el cromosoma 21 y el otro cromosoma 14 segrega, quedando en el otro gameto, al ser fecundado va a producir una monosomía 21, mientras que si se fecunda el otro se va a producir una trisomía 21. La trisomía 14 y monosomía 14 son inviables, mientras que la monosomía y trisomía 21 son viables aunque con muchas dificultades.
Experimento de heterocigoto rb
Un 80% de los gametos tienen una expectativa de dar un descendiente normal o portador del mismo cromosoma
Rb. El 20% de gametos anormales (portadores del cromosoma Rb+cromosoma 13, cromosoma 14,
Robertsoniano+14, o solo el 13, es decir, espermatozoides productos de segregación
adyacente) revela que en un individuo portador de un cromosoma Rb es muy superior la probabilidad de producir gametos anormales que si lo comparamos con un individuo de la población normal
que no tiene este cromosoma. En síntesis la expectativa sería que hay un 1⁄3 de posibilidades de gametos relativamente normales y 2⁄3 de gametos anormales pero en el recuento se ve que en realidad estas son de un 80% y 20% respectivamente.
Anomalías cromosómicas en aborto y nacidos vivos
Mayores en abortos (trisomías), que no presentan anomalías de cromosomas sexuales.
VERDADERO O FALSO: La trisomía del cromosoma 21 no se presenta en abortos.
Falso.
VERDADERO O FALSO: Las tri o tetraploidias están sólo presentes en los abortos y los individuos mosaico están presentes en ambos aunque siempre en menor proporción en los nacidos vivos.
Verdadero.
Translocaciones
Las translocaciones de D (13;14) o de G (14;21) no son deletéreas como para producir un
alta frecuencia en abortos (excepto la 13, 14). En los nacidos vivos está en un porcentaje mas bajos que los abortos.
Gran anomalía numérica o estructural
No se desarrollará después de ocurrida la
concepción, ocurriendo un microaborto, un aborto temprano (primeros 3 meses) o una selección en el nacimiento. Entonces no es que no ocurran anomalías sino que estas van siendo tan dañinas que no permiten el desarrollo del embrión.
Diagnóstico prenatal temprano
Se estudian las vellosidades coriónicas (8 a 10 semanas), lo que significa que se
tienen que obtener células de este lugar. Esto se hace con un monitoreo de ultrasonido para
no dañar al embrión. Hasta las 16 semanas se puede hacer obteniendo células del líquido amniótico, las cuales se han descamado del feto en desarrollo.
Diagnóstico prenatal y empleo de FISH
Se usa una sonda que
hibrida con el DNA de los cromosomas y que se le coloca un color para distinguirla. En este caso son todos núcleos y no se llega a obtener cromosomas (rapidez). Entonces se obtiene un frotis de
las células coriónicas o de líquido amniótico y se hace un extendido sobre el cual se realiza
el método de FISH.
Datos aneuploidías
- 1 de 2 concepciones presenta una aneuploidía.
- 35 a 70% de la muerte embrionaria temprana y de los abortos es por aneuploidía.
- Del 5% al 7% de las muertes infantiles tempranas (niños que nacen pero que no tienen una expectativa de vida muy larga) se relaciona a las aneuploidías.
Datos trisomía cromosoma 21
- 88% de las causas de estos nacimientos es por no separación de los cromosomas de la madre, por tanto el gameto viene con un cromosoma demás
- 8% de los casos, se origina en el padre
- 3% es por no disyunción en las mitosis tempranas del embrión
