Cáncer de mama

Question 1

¿Por qué el cáncer se considera una enfermedad genética?

Answer 1

involucra mutaciones genómicas
que interrumpen los controles normales de proliferación, apoptosis, diferenciación y
posición.

Question 2

¿Qué ocurre con las células cancerosas que acumulan mutaciones?

Answer 2

no van a la apoptosis, se desdiferencian y cambian

desde la posición original del tumor a través de la metástasis.

Question 3

Genes de susceptibilidad al cáncer

Answer 3

Son genes que confieren un riesgo aumentado al desarrollo de cáncer y pueden
corresponder a dos categorías, denominadas oncogenes y genes supresores de tumores.

Question 4

Oncogenes

Answer 4

actúan en forma dominante, la alteración de solo uno de sus alelos produce
su activación.
Son formas mutadas de genes normales denominados proto-oncogenes.

Question 5

Genes supresores de tumores

Answer 5

actúan en forma recesiva, se
requiere la mutación ambos alelos para que se inactiven.
Estos genes funcionan como reguladores negativos de la proliferación celular
y otros como reguladores positivos de la apoptosis.

Question 6

Proto-oncogenes

Answer 6

Muchos son genes celulares que controlan los procesos normales de proliferación e incluyen a:
● Factores de crecimiento
● Proteínas de transducción de señales
● Reguladores transcripcionales

Otros proto-oncogenes actúan regulando positivamente la vía apoptótica.

Question 7

hipótesis de
Knudson, o hipótesis de los impactos
múltiples.

Answer 7

la transformación de una célula normal
en maligna no ocurre por la
producción de una sola mutación, sino
que deben irse acumulando
mutaciones a lo largo de la vida en un
tejido específico y cuando el número
de mutaciones es del orden de 4 o
más, entonces se produce la
transformación de una célula normal
en maligna.

Question 8

¿Qué permite entender la hipótesis de Knudson?

Answer 8

Afecta a personas mayores (50 años)

Question 9

Esporádico

Answer 9

el cigoto nace normal, es decir, sin ninguna mutación en
oncogenes o genes supresores de tumores. A lo largo de la vida, por efectos mutágenos,
las mutaciones se pueden ir produciendo
Presentación tardía

Question 10

Hereditario

Answer 10

mutación es transmitida ya sea por la línea
materna (óvulo) o por la paterna (espermatozoide), lo que significa que la mutación está presente en el cigoto y, por lo tanto, estará presente en todas las células del organismo.
Este individuo nace con un hándicap negativo puesto que va a nacer con mutaciones que
pueden haber ocurrido en oncogenes o en genes supresores.
Presentación temprana

Question 11

Factores de riesgo

Answer 11

ingesta de alcohol, el índice de masa muscular, menarquias tempranas, menopausias tardías, HISTORIA FAMILIAR

Question 12

VERDADERO O FALSO: la historia familiar es el principal factor de riesgo para este
cáncer.

Answer 12

Verdadero

No para todos los cánceres

Question 13

VERDADERO O FALSO: La primera causa de muerte en mujeres en Chile y el mundo es CM

Answer 13

Verdadero

Question 14

VERDADERO O FALSO: La tasa de mortalidad disminuye con a edad

Answer 14

Falso

Question 15

BRCA1 y BRCA2

Answer 15

Son genes autosómicos, BRCA1 se ubica en el cromosoma 17 y BRCA2 en el
13. Esto es importante porque indica que el CM no solo se transmite por la línea materna.

Question 16

VERDADERO O FALSO: Madre y/o padre pueden transmitir genes del CM a sus hijos.

Answer 16

Verdadero

Question 17

BRCA1 y BRCA2 (identificación)

Answer 17

Los genes BRCA1 y BRCA2 fueron
identificados por grupos norteamericanos por análisis de ligamiento en familias con
múltiples casos de CM y luego con clonamiento posicional se logró determinar su ubicación cromosómica.

Question 18

BRCA1 (localización específica)

Answer 18

BRCA1 se ubica en el cromosoma 17q21. Esto significa brazo largo banda 21, es un gen que tiene 24 exones y codifica por una proteína de 1863 aminoácidos

Question 19

BRCA2 (localización específica)

Answer 19

BRCA2 se ubica en el cromosoma 13q12.3, también en el brazo largo en la banda 12 bandas sub-banda 3. Tiene 26 exones y codifica por una proteína de 3418 aminoácidos.

Question 20

VERDADERO O FALSO: Las mutaciones son iguales en las distintas regiones del mundo

Answer 20

Falso

Question 21

3400 variantes de secuencias

Answer 21

De estas variantes, 1.625 corresponden a mutaciones patogénicas, 1.351 a variantes de significado desconocido las que corresponden a cambios de tipo missense.

Question 22

Largos reordenamientos genómicos

Answer 22

ocurren a consecuencia de deleciones o duplicaciones de más de un exón que
posteriormente producen codones de término por lo cual las proteínas BRCA1 y BRCA2 dejan de cumplir su función normal.

Question 23

VERDADERO O FALSO: En BRCA2 los LGRs son muy frecuentes.

Answer 23

Falso

Question 24

% de LGRs en BRCA1 que dan cuenta de mutaciones causales

Answer 24

0-27%

Question 25

¿Qué se debe hacer cuando un paciente es negativo para mutaciones puntuales para BRCA1?

Answer 25

Se debe buscar si tiene o no LGRs puesto que su cáncer podría ser debido a la presencia de una deleción o duplicación.

Question 26

Recomendación de análisis de LGRs

Answer 26

familias que sean negativas en BRCA1/2 para mutaciones puntuales en estos genes y con múltiples casos de CM y/o cáncer de ovario y promedio de edad diagnóstico menor a 50 años.

Question 27

Adelantamiento

Answer 27

a medida que avanzamos en las generaciones se observan edades más tempranas de presentación de la enfermedad.

Question 28

Riesgo de desarrollar CM

Answer 28

Los individuos que tienen mutaciones en BRCA1 tienen un 60% de riesgo de desarrollar CM y además los individuos con mutaciones en BRCA2 tienen un 40% de riesgo de desarrollar CM comparado con el 10% de riesgo que tienen los individuos con genes BRCA1 y BRCA2 sin mutaciones, es decir, normal.

Question 29

VERDADERO O FALSO: Las mutaciones en los genes BRCA aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de ovario, colon, próstata (BRCA2) y otros

Answer 29

Verdadero

Question 30

Roles del gen BRCA1

Answer 30

Regulador negativo de la proliferación celular checkpoint del ciclo celular, lo que significa que detiene el ciclo celular para realizar reparación de mutaciones o envío a la apoptosis. reparación de las mutaciones, fundamentalmente a través del mecanismo de recombinación homóloga, en el cual participa. Cuando las mutaciones no son reparables entonces BRCA1 es capaz de enviar las células a la apoptosis ya que es un regulador positivo de este proceso. activador transcripcional, pero también como un represor transcripcional.

Question 31

Roles del gen BRCA2

Answer 31

actúa como un regulador negativo de la proliferación celular y también participa en el proceso de recombinación homóloga por el cual se reparan las fracturas doble hebra que son un tipo de mutación muy frecuente en el DNA. Este gen interactúa también con p53 y con la proteína producida por el gen RAD51, ambos genes participan en la reparación del daño.

Question 32

BRCA2, histona acetiltransferasa y receptor de andrógenos

Answer 32

BRCA2 interactúa con la histona acetiltransferasa y por lo tanto se relaciona con el empaquetamiento y desempaquetamiento (o desenrollamiento) de la hebra de DNA con lo cual puede hacer más factible que todos estos complejos enzimáticos actúen en la reparación. Además, coopera con el receptor de andrógenos por lo cual las mutaciones del gen BRCA2 están involucradas en el CM varón.

Question 33

VERDADERO O FALSO: el espectro de mutaciones en los genes BRCA en Chile era amplio.

Answer 33

Verdadero

Question 34

Mutaciones recurrentes

Answer 34

Mutaciones recurrentes son aquellas que se observan en más de una familia.

Question 35

¿Qué refleja que las mutaciones recurrentes contribuyeron al 63,6% y al 66,7% de todas las mutaciones patogénicas en cada gen?

Answer 35

puede reflejar la presencia de que | estas mutaciones fuesen consecuencia de efectos fundadores región específica.

Question 36

Si se toma el total de mutaciones recurrentes en BRCA1/2, éstas dan cuentas del 65,2% del total de las familias BRCA1/2 (+).

Answer 36

Este es un dato importante ya que estas mutaciones pueden ser consideradas para hacer screening masivo sin tener que hacer un estudio de todo el gen BRCA1 y de todo el gen BRCA2.

Question 37

cuando hay CM y cáncer de ovario en la familia

Answer 37

la probabilidad de que la familia tenga | mutaciones en los genes BRCA es más alta.

Question 38

porque no hay otro familiar afectado y además | la edad de presentación es tardía.

Answer 38

Esporádico

Question 39

Los hijos de una madre con mutación tienen

Answer 39

50% de probabilidad de heredar la | mutación

Question 40

las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 sólo se dan | en condición

Answer 40

heterocigótica, en condición homocigótica es letal

Question 41

Variante de significado desconocido

Answer 41

cambio de una base por otra lo que produce el cambio de un aminoácido por otro, pero son exactamente lo que el nombre dice, no sabemos si son patogénicas o no lo son y, por lo tanto, se recomienda a los clínicos que una variante de significado desconocido debe tener también un seguimiento porque no se conoce el riesgo real que ella pueda tener.

Question 42

las características de familias chilenas alto riesgo en las cuales se diagnosticaron variantes de significado desconocido...

Answer 42

son del todo | similares a las familias portadoras de mutaciones patogénicas en estos genes.

Question 43

polimorfismos en los genes BRCA1/2 que se han | detectado en familias chilenas de alto riesgo

Answer 43

La mayor cantidad de ellos son no codificantes (no tienen ninguna importancia), pero es importante conocer cuáles son las variantes polimórficas para poder informar que una variante polimórfica es una variante que no produce ningún riesgo en el individuo que la porta,

Question 44

tumores BRCA1(+)

Answer 44

mayoritariamente adenocarcinomas ductales infiltrantes con un 13% de formas medulares. ● Son de alto grado (3) ● De alto índice mitótico ● Tienen gran pleomorfismo celular ● Son receptores de estrógeno positivos (RE+) en un 25%, receptores de progesterona positivos (RP+) en un 25% y receptores p53 positivos en un 50% ● Tienen baja expresión del gen HER2 ● Tienen peor pronóstico que los tumores esporádicos

Question 45

tumores BRCA2(+)

Answer 45

mayoritariamente adenocarcinomas ductales infiltrantes. ● Tienen grado histológico alto, entre 2 y 3 (43%) y (48%) ● Son RE(+) en un 93%, RP(+) en un 80%, BCL 2(+) en un 50% y p53(+) en un 85% ● Tienen baja expresión del gen HER2 ● Tienen pronóstico comparable a los tumores esporádicos

Question 46

tumores negativos para mutaciones en los genes BRCA, pero con historia familiar de CM son:

Answer 46

● De menor grado histológico ● De tipo adenocarcinomas ductales infiltrantes en un 50% ● Son RE(+) en un 75%, RP(+) en un 68% y BCL2(+) en un 56% ● Son p53(-) y HER2(-) ● Tienen baja tasa de proliferación ● Tienen mejor pronóstico que los tumores esporádicos

Question 47

75-80% de los casos de CM

Answer 47

negativos para | mutaciones en estos genes

Question 48

vías involucradas en la carcinogénesis mamaria

Answer 48

depende del metabolismo de xenobióticos, de la acción de estrógeno, de la respuesta inmune y de la mantención de la integridad genómica.

Question 49

mantención de la integridad genómica

Answer 49

participan todos los genes involucrados en los checkpoints del ciclo celular, la detección del daño genómico y en la reparación del daño y en particular de las roturas de doble hebra.

Question 50

predisposición genética al CM

Answer 50

• Los genes de susceptibilidad alta penetrancia, siendo ejemplos de esta categoría los genes BRCA1, BRCA2 y TP53, los cuales aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad en 10 a 20 veces. • Los genes de susceptibilidad de moderada penetrancia, entre estos ATM, BRIP1, CHEK2 y PALB2, aumentan el riesgo de desarrollar CM en 2 a 4 veces. • Los alelos de susceptibilidad de baja penetrancia, dentro de los cuales hay una gran cantidad de ejemplos, aumentan el riesgo de desarrollar CM en 1,25 veces en condición heterocigótica o en 1,65 veces en condición homocigótica.

Question 51

genes de alta penetrancia

Answer 51

tienen un riesgo relativo que llega hasta 20 veces, su frecuencia es muy escasa en la población.

Question 52

genes de moderada penetrancia

Answer 52

tienen una frecuencia | mayor, sin embargo, el riesgo relativo es de 2 a 4 veces.

Question 53

genes de baja penetrancia

Answer 53

tienen riesgo relativo muy bajo, pero su frecuencia en la población es muy alta. Por esa razón actualmente se plantea que combinaciones de varios alelos de baja penetrancia podrían explicar aproximadamente un 40% de los casos de CM familiar negativos para mutaciones en los genes BRCA.

Question 54

Resultados de la investigación acerca de que si las variantes se asocian con un aumento del riesgo de CM en pacientes con CM familiar negativos para mutaciones BRCA1/2.

Answer 54

Se encontró que los 4 alelos estaban asociados con CM y producían un aumento del riesgo y más aún si se combinan SNPs del gen FGFR2 con el SNP de MAP3K1 se puede encontrar una acción sumativa con aumento del riesgo bastante marcado.

Question 55

FGFR2

Answer 55

pertenece a una familia de FGFR que luego de la unión de un ligando desencadenan señales que activan una secuencia de eventos citoplasmáticos, hasta que se activan las quinasas MAP3K1 y toda la cadena de las quinasas MAPK. La activación de estas quinasas finalmente produce el ingreso al núcleo en donde actúan como factores de transcripción y producen la expresión de genes relacionados con proliferación, angiogénesis y migración celular, por lo tanto, un SNP en FGFR2 y otro SNP en MAP3K1 podrían perfectamente interactuar para aumentar el riesgo activando toda esta vía de señalización.

Question 56

MicroRNAs

Answer 56

son una clase de RNA endógeno, son moléculas muy cortas, de 20-22 nucleótidos, existen cerca de 3.400 microRNAs en el genoma humano y cumplen la función de regular la expresión genética uniéndose a los mRNA (mensajeros) a los cuales pueden degradar o parar su traducción. Un microRNA puede regular la expresión de cientos de mRNA.

Question 57

Procesamiento de MicroRNAs

Answer 57

En el DNA existen genes para los microRNAs y cuando estos genes se transcriben (por RNA polimerasa II y III) se forma una molécula que se conoce como pri-microRNA. Este pri-microRNA es posteriormente cortado por la RNAasa Drosha unida al complejo DGCR8 y este complejo corta el pri-microRNA generando ahora pre- microRNA que como se ve en la imagen es una molécula más pequeña. El pre-microRNA se une a exportina y el complejo exportina lo transporta al citoplasma. Una vez en el citoplasma participa otra enzima con su cofactor (que es dicer) que corta este loop de pre-microRNA y genera un dúplex desde el cual posteriormente se generan dos cadenas: (i) una cadena 3’ 5’ denominada hebra pasajera, la cual es generalmente degradada en condiciones normales y (ii) la hebra 5’ 3’ que va a ser la hebra activa que es la que va a poder unirse al mRNA target, reprimir la traducción o producir una deadenilación del mRNA.

Question 58

MicroRNAs y Cáncer

Answer 58

En cáncer los microRNAs pueden tener dos roles en la carcinogénesis: ⮚ microRNAs que funcionan como supresores tumorales ⮚ microRNAs que funcionan como oncogenes ⮚ Incluso existen microRNAs que pueden tener los 2 roles dependiendo de cuál sea el mRNA (mensajero) blanco (o target).

Question 59

Otros genes de susceptibilidad para CM familiar

Answer 59

``` ⮚ XRCC2 ⮚ MAPKAP1 ⮚ FANCM ⮚ RINT1 ⮚ RECQL ```

Question 60

Mutaciones driver vs pasajeras

Answer 60

Un gran número de mutaciones somáticas se acumulan durante el proceso de tumorogénesis. Un conjunto de estas mutaciones contribuye a la progresión del tumor y son conocidas como mutaciones “driver”, mientras que la mayoría de las mutaciones tienen un efecto neutro y son conocidas como mutaciones “pasajeras”. Una mutación driver confiere directa o indirectamente una ventaja de crecimiento selectiva a la célula en la que ocurre y la mutación pasajera no. Un tumor típico contiene de 2 a 8 mutaciones driver, todas las restantes son pasajeras.

Question 61

VERDADERO O FALSO: Un gen driver puede contener mutaciones driver

Answer 61

Verdadero

Question 62

VERDADERO O FALSO: un gen driver no puede contener mutaciones pasajeras.

Answer 62

Falso

Question 63

Criterios para derivar a un paciente a un estudio genético de mutaciones en los genes BRCA1/2

Answer 63

● CM con edad de diagnóstico temprano, usualmente se define como 50 años o menor ● Antecedentes familiares de cáncer de ovario, cáncer de tuba uterina o cáncer peritoneal primario ● Individuos con dos o más CM, o existencia en la familia de CM y ovario o individuos con CM y ovario ● Existencia de CM varón ● Existencia de dos o más individuos en la familia con CM y/o de ovario ● Ascendencia judía Ashkenazi

Question 64

Una vez que se han identificado pacientes que pueden ser objeto de estudio genético molecular de mutaciones en los genes BRCA1/2 es necesario

Answer 64

``` objetivar el riesgo y para ello se usan modelos matemáticos que: ● Calculan el riesgo de CM ● Calculan la probabilidad de que el paciente sea portador de mutaciones en los genes mencionados ```

Question 65

VERDADERO O FALSO: es adecuado en general aplicar 1 o 2 modelos a la familia del paciente para calcular el riesgo.

Answer 65

Verdadero

Question 66

Si el riesgo obtenido es mayor al 10%

Answer 66

es imperativo enviar al | paciente al estudio de mutaciones en los genes BRCA1/2.

Question 67

Antes del test

Answer 67

Implicancias familiares, psicológicas, legales y médicas

Question 68

Frecuencia de las mutaciones

Answer 68

La frecuencia de las mutaciones en los genes BRCA1 y/o BRCA2 es de 0.1% en la población general, de 2-3 % en mujeres con ancestros askenazis y de 15-20% en mujeres de alto riesgo.

Question 69

Resultados del test

Answer 69

Si el resultado es negativo entonces para la paciente existirá al menos el riesgo de la población general. Si el resultado es positivo y la paciente es sana se debe realizar un seguimiento especial y aplicar estrategias de disminución del riesgo individualizadas. Si el resultado es incierto, producto de que la paciente resulta portadora de una variante de significado desconocido y si se trata de una paciente sana, se recomienda hacer un test en un familiar con cáncer.

Question 70

Manejo de familias con CM y de ovario hereditario

Answer 70

Si el riesgo de acuerdo a su historia familiar es promedio se debe aplicar prevención estándar, si es moderado prevención personalizada y si es alto riesgo prevención personalizada con evaluación genética.

Question 71

Futuro

Answer 71

aplicación de programas de tamizaje mamográfico y por los nuevos tratamientos adyuvantes a la cirugía y radioterapia.

Question 72

prevención

Answer 72

implica definir el perfil de riesgo genético, aplicar acciones preventivas, realizar diagnóstico temprano, aplicar tratamiento personalizado y lograr así mejora en la sobrevida.

Question 73

radioterapia intraoperatoria

Answer 73

Esta trata de mejorar el control local de la enfermedad mediante la administración visual y directa de una elevada dosis de radiación en el tiempo quirúrgico permitiendo aumentar la dosis y disminuir la toxicidad por menor irradiación de los tejidos sanos.

Question 74

MammaPrint

Answer 74

MammaPrint es una prueba de diagnóstico molecular que se utiliza para evaluar el riesgo de que un tumor de mama se extienda a otras partes del cuerpo. MammaPrint es una prueba basada en microarrays y el resultado clasifica a los tumores analizados desde lo más bajo o de alto riesgo para la recurrencia de la enfermedad.

Question 75

Oncotype DX

Answer 75

Oncotype DX analiza un grupo de 21 genes en un tumor para determinar una puntuación de recurrencia. La puntuación de recurrencia es un número entre 0 y 100 que corresponde a un riesgo específico de recurrencia de CM dentro de los 10 años del diagnóstico inicial. Oncotype DX es un examen no invasivo que se realiza en una pequeña cantidad del tejido extirpado durante la cirugía original lumpectomía, mastectomía, o biopsia con aguja gruesa, lo que significa que no hay procedimiento invasivo adicional.