Cáncer de mama Flashcards
¿Por qué el cáncer se considera una enfermedad genética?
involucra mutaciones genómicas
que interrumpen los controles normales de proliferación, apoptosis, diferenciación y
posición.
¿Qué ocurre con las células cancerosas que acumulan mutaciones?
no van a la apoptosis, se desdiferencian y cambian
desde la posición original del tumor a través de la metástasis.
Genes de susceptibilidad al cáncer
Son genes que confieren un riesgo aumentado al desarrollo de cáncer y pueden
corresponder a dos categorías, denominadas oncogenes y genes supresores de tumores.
Oncogenes
actúan en forma dominante, la alteración de solo uno de sus alelos produce
su activación.
Son formas mutadas de genes normales denominados proto-oncogenes.
Genes supresores de tumores
actúan en forma recesiva, se
requiere la mutación ambos alelos para que se inactiven.
Estos genes funcionan como reguladores negativos de la proliferación celular
y otros como reguladores positivos de la apoptosis.
Proto-oncogenes
Muchos son genes celulares que controlan los procesos normales de proliferación e incluyen a:
● Factores de crecimiento
● Proteínas de transducción de señales
● Reguladores transcripcionales
Otros proto-oncogenes actúan regulando positivamente la vía apoptótica.
hipótesis de
Knudson, o hipótesis de los impactos
múltiples.
la transformación de una célula normal en maligna no ocurre por la producción de una sola mutación, sino que deben irse acumulando mutaciones a lo largo de la vida en un tejido específico y cuando el número de mutaciones es del orden de 4 o más, entonces se produce la transformación de una célula normal en maligna.
¿Qué permite entender la hipótesis de Knudson?
Afecta a personas mayores (50 años)
Esporádico
el cigoto nace normal, es decir, sin ninguna mutación en
oncogenes o genes supresores de tumores. A lo largo de la vida, por efectos mutágenos,
las mutaciones se pueden ir produciendo
Presentación tardía
Hereditario
mutación es transmitida ya sea por la línea
materna (óvulo) o por la paterna (espermatozoide), lo que significa que la mutación está presente en el cigoto y, por lo tanto, estará presente en todas las células del organismo.
Este individuo nace con un hándicap negativo puesto que va a nacer con mutaciones que
pueden haber ocurrido en oncogenes o en genes supresores.
Presentación temprana
Factores de riesgo
ingesta de alcohol, el índice de masa muscular, menarquias tempranas, menopausias tardías, HISTORIA FAMILIAR
VERDADERO O FALSO: la historia familiar es el principal factor de riesgo para este
cáncer.
Verdadero
No para todos los cánceres
VERDADERO O FALSO: La primera causa de muerte en mujeres en Chile y el mundo es CM
Verdadero
VERDADERO O FALSO: La tasa de mortalidad disminuye con a edad
Falso
BRCA1 y BRCA2
Son genes autosómicos, BRCA1 se ubica en el cromosoma 17 y BRCA2 en el
13. Esto es importante porque indica que el CM no solo se transmite por la línea materna.
VERDADERO O FALSO: Madre y/o padre pueden transmitir genes del CM a sus hijos.
Verdadero
BRCA1 y BRCA2 (identificación)
Los genes BRCA1 y BRCA2 fueron
identificados por grupos norteamericanos por análisis de ligamiento en familias con
múltiples casos de CM y luego con clonamiento posicional se logró determinar su ubicación cromosómica.
BRCA1 (localización específica)
BRCA1 se ubica en el cromosoma 17q21. Esto significa brazo largo banda 21, es un gen que tiene 24 exones y codifica por una proteína de 1863 aminoácidos
BRCA2 (localización específica)
BRCA2 se ubica en el cromosoma 13q12.3, también en el brazo largo en la banda 12 bandas sub-banda 3. Tiene 26 exones y codifica por una proteína de 3418 aminoácidos.
VERDADERO O FALSO: Las mutaciones son iguales en las distintas regiones del mundo
Falso
3400 variantes de secuencias
De estas variantes, 1.625 corresponden a mutaciones patogénicas, 1.351 a variantes de significado desconocido las que corresponden a cambios de tipo missense.
Largos reordenamientos genómicos
ocurren a consecuencia de deleciones o duplicaciones de más de un exón que
posteriormente producen codones de término por lo cual las proteínas BRCA1 y BRCA2 dejan de cumplir su función normal.
VERDADERO O FALSO: En BRCA2 los LGRs son muy frecuentes.
Falso
% de LGRs en BRCA1 que dan cuenta de mutaciones causales
0-27%
¿Qué se debe hacer cuando un paciente es negativo para mutaciones puntuales para BRCA1?
Se debe buscar si tiene o no LGRs puesto que su cáncer podría ser debido a la presencia de una deleción o duplicación.
Recomendación de análisis de LGRs
familias que sean negativas en BRCA1/2 para mutaciones puntuales en estos genes y con múltiples casos de CM y/o cáncer de ovario y
promedio de edad diagnóstico menor a 50 años.
Adelantamiento
a medida que avanzamos en las generaciones se observan edades más
tempranas de presentación de la enfermedad.
Riesgo de desarrollar CM
Los individuos que tienen mutaciones en BRCA1 tienen un 60% de riesgo de desarrollar CM y además los individuos con mutaciones en BRCA2 tienen un 40% de riesgo de desarrollar CM comparado con el 10% de riesgo que tienen los individuos con genes BRCA1 y BRCA2 sin mutaciones, es decir, normal.
VERDADERO O FALSO: Las mutaciones en los genes BRCA aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de ovario, colon, próstata (BRCA2) y otros
Verdadero
Roles del gen BRCA1
Regulador negativo de la proliferación celular checkpoint del ciclo celular, lo que significa que detiene el ciclo celular para realizar reparación de mutaciones o envío a la apoptosis.
reparación de las mutaciones, fundamentalmente a través del mecanismo de recombinación homóloga, en el cual
participa. Cuando las mutaciones no son reparables entonces BRCA1 es capaz de enviar las células a la apoptosis ya que es un regulador positivo de este proceso. activador transcripcional, pero también como un represor transcripcional.
Roles del gen BRCA2
actúa como un regulador negativo de la proliferación
celular y también participa en el proceso de recombinación homóloga por el cual se
reparan las fracturas doble hebra que son un tipo de mutación muy frecuente en el DNA.
Este gen interactúa también con p53 y con la proteína producida por el gen RAD51, ambos
genes participan en la reparación del daño.
BRCA2, histona acetiltransferasa y receptor de andrógenos
BRCA2 interactúa con la histona acetiltransferasa y por lo tanto se relaciona con el empaquetamiento y desempaquetamiento (o desenrollamiento) de la hebra de DNA con lo
cual puede hacer más factible que todos estos complejos enzimáticos actúen en la
reparación. Además, coopera con el receptor de andrógenos por lo cual las mutaciones del
gen BRCA2 están involucradas en el CM varón.
VERDADERO O FALSO: el espectro de mutaciones en los genes BRCA en Chile era amplio.
Verdadero
Mutaciones recurrentes
Mutaciones recurrentes son aquellas que se observan en más de una familia.
¿Qué refleja que las mutaciones recurrentes contribuyeron al 63,6% y al 66,7% de
todas las mutaciones patogénicas en cada gen?
puede reflejar la presencia de que
estas mutaciones fuesen consecuencia de efectos fundadores región específica.
Si se toma
el total de mutaciones recurrentes en BRCA1/2, éstas dan cuentas del 65,2% del total de
las familias BRCA1/2 (+).
Este es un dato importante ya que estas mutaciones pueden ser
consideradas para hacer screening masivo sin tener que hacer un estudio de todo el gen
BRCA1 y de todo el gen BRCA2.
cuando hay CM y cáncer de ovario en la familia
la probabilidad de que la familia tenga
mutaciones en los genes BRCA es más alta.
porque no hay otro familiar afectado y además
la edad de presentación es tardía.
Esporádico
Los hijos de una madre con mutación tienen
50% de probabilidad de heredar la
mutación
las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 sólo se dan
en condición
heterocigótica, en condición homocigótica es letal
Variante de significado desconocido
cambio de una base
por otra lo que produce el cambio de un aminoácido por otro, pero son exactamente lo que
el nombre dice, no sabemos si son patogénicas o no lo son y, por lo tanto, se recomienda
a los clínicos que una variante de significado desconocido debe tener también un
seguimiento porque no se conoce el riesgo real que ella pueda tener.
las características de familias chilenas alto riesgo en las cuales se
diagnosticaron variantes de significado desconocido…
son del todo
similares a las familias portadoras de mutaciones patogénicas en estos genes.
polimorfismos en los genes BRCA1/2 que se han
detectado en familias chilenas de alto riesgo
La mayor cantidad de ellos son no codificantes (no
tienen ninguna importancia), pero es importante
conocer cuáles son las variantes polimórficas para poder informar que una variante polimórfica es una
variante que no produce ningún riesgo en el
individuo que la porta,
tumores BRCA1(+)
mayoritariamente
adenocarcinomas ductales infiltrantes con un 13% de formas medulares.
● Son de alto grado (3)
● De alto índice mitótico
● Tienen gran pleomorfismo celular
● Son receptores de estrógeno positivos (RE+) en un 25%, receptores de progesterona
positivos (RP+) en un 25% y receptores p53 positivos en un 50%
● Tienen baja expresión del gen HER2
● Tienen peor pronóstico que los tumores esporádicos
tumores BRCA2(+)
mayoritariamente adenocarcinomas ductales
infiltrantes.
● Tienen grado histológico alto, entre 2 y 3 (43%) y (48%)
● Son RE(+) en un 93%, RP(+) en un 80%, BCL 2(+) en un 50% y p53(+) en un 85%
● Tienen baja expresión del gen HER2
● Tienen pronóstico comparable a los tumores esporádicos
tumores negativos para mutaciones en los genes BRCA, pero con historia familiar de
CM son:
● De menor grado histológico
● De tipo adenocarcinomas ductales infiltrantes en un 50%
● Son RE(+) en un 75%, RP(+) en un 68% y BCL2(+) en un 56%
● Son p53(-) y HER2(-)
● Tienen baja tasa de proliferación
● Tienen mejor pronóstico que los tumores esporádicos
75-80% de los casos de CM
negativos para
mutaciones en estos genes
vías involucradas en la carcinogénesis mamaria
depende del metabolismo de xenobióticos, de la acción de estrógeno,
de la respuesta inmune y de la mantención de la integridad genómica.
mantención de la integridad genómica
participan todos los genes involucrados en los checkpoints del ciclo celular, la detección del daño genómico y en la reparación del daño
y en particular de las roturas de doble hebra.
predisposición genética al CM
• Los genes de susceptibilidad alta penetrancia, siendo ejemplos de esta categoría los
genes BRCA1, BRCA2 y TP53, los cuales aumentan el riesgo de desarrollar la
enfermedad en 10 a 20 veces.
• Los genes de susceptibilidad de moderada penetrancia, entre estos ATM, BRIP1, CHEK2
y PALB2, aumentan el riesgo de desarrollar CM en 2 a 4 veces.
• Los alelos de susceptibilidad de baja penetrancia, dentro de los cuales hay una gran
cantidad de ejemplos, aumentan el riesgo de desarrollar CM en 1,25 veces en condición
heterocigótica o en 1,65 veces en condición homocigótica.
genes de alta penetrancia
tienen un riesgo relativo que llega hasta 20 veces, su frecuencia
es muy escasa en la población.
genes de moderada penetrancia
tienen una frecuencia
mayor, sin embargo, el riesgo relativo es de 2 a 4 veces.
genes de baja penetrancia
tienen riesgo relativo muy bajo, pero su frecuencia en la población es muy alta. Por esa
razón actualmente se plantea que combinaciones de varios alelos de baja penetrancia
podrían explicar aproximadamente un 40% de los casos de CM familiar negativos para
mutaciones en los genes BRCA.
Resultados de la investigación acerca de que si las variantes se asocian con un aumento del riesgo de
CM en pacientes con CM familiar negativos para mutaciones BRCA1/2.
Se encontró que los
4 alelos estaban asociados con CM y producían un aumento del riesgo y más aún si se combinan SNPs del gen FGFR2 con el SNP de MAP3K1 se puede encontrar una acción
sumativa con aumento del riesgo bastante marcado.
FGFR2
pertenece a una
familia de FGFR que luego de la unión de un ligando desencadenan señales que activan una
secuencia de eventos citoplasmáticos, hasta que se activan las quinasas MAP3K1 y toda la
cadena de las quinasas MAPK. La activación de estas quinasas finalmente produce el ingreso
al núcleo en donde actúan como factores de transcripción y producen la expresión de genes
relacionados con proliferación, angiogénesis y migración celular, por lo tanto, un SNP en
FGFR2 y otro SNP en MAP3K1 podrían perfectamente interactuar para aumentar el riesgo
activando toda esta vía de señalización.
MicroRNAs
son una clase de RNA endógeno, son moléculas
muy cortas, de 20-22 nucleótidos, existen cerca de 3.400 microRNAs en el genoma humano
y cumplen la función de regular la expresión genética uniéndose a los mRNA (mensajeros)
a los cuales pueden degradar o parar su traducción. Un microRNA puede regular la
expresión de cientos de mRNA.
Procesamiento de MicroRNAs
En el DNA existen genes para los microRNAs y cuando estos genes se transcriben (por RNA
polimerasa II y III) se forma una molécula que se conoce como pri-microRNA. Este pri-microRNA es
posteriormente cortado por la
RNAasa Drosha unida al complejo DGCR8 y este complejo corta el pri-microRNA generando ahora pre-
microRNA que como se ve en la imagen es una molécula más
pequeña. El pre-microRNA se une a
exportina y el complejo exportina lo transporta al citoplasma. Una vez
en el citoplasma participa otra enzima con su cofactor (que es dicer) que corta este loop de pre-microRNA y genera un dúplex desde el cual
posteriormente se generan dos cadenas: (i) una cadena 3’ 5’ denominada hebra pasajera, la cual es generalmente degradada en condiciones normales y (ii) la hebra 5’ 3’ que va a ser la hebra activa que es la que va a poder unirse al mRNA target, reprimir la traducción o producir una deadenilación del mRNA.
MicroRNAs y Cáncer
En cáncer los microRNAs pueden tener dos roles en la carcinogénesis:
⮚ microRNAs que funcionan como supresores tumorales
⮚ microRNAs que funcionan como oncogenes
⮚ Incluso existen microRNAs que pueden tener los 2 roles dependiendo de cuál sea el
mRNA (mensajero) blanco (o target).
Otros genes de susceptibilidad para CM familiar
⮚ XRCC2 ⮚ MAPKAP1 ⮚ FANCM ⮚ RINT1 ⮚ RECQL
Mutaciones driver vs pasajeras
Un gran número de mutaciones somáticas se acumulan durante el proceso de
tumorogénesis. Un conjunto de estas mutaciones contribuye a la progresión del tumor y son conocidas como mutaciones “driver”, mientras que la mayoría de las mutaciones tienen un efecto neutro y son conocidas como mutaciones “pasajeras”.
Una mutación driver confiere directa o indirectamente una ventaja de crecimiento
selectiva a la célula en la que ocurre y la mutación pasajera no. Un tumor típico contiene de 2 a 8 mutaciones driver,
todas las restantes son pasajeras.
VERDADERO O FALSO: Un gen driver puede contener mutaciones driver
Verdadero
VERDADERO O FALSO: un gen driver no puede contener mutaciones pasajeras.
Falso
Criterios para derivar a un paciente a un estudio genético de mutaciones en los genes BRCA1/2
● CM con edad de diagnóstico temprano, usualmente se define como 50 años o menor
● Antecedentes familiares de cáncer de ovario, cáncer de tuba uterina o cáncer
peritoneal primario
● Individuos con dos o más CM, o existencia en la familia de CM y ovario o individuos
con CM y ovario
● Existencia de CM varón
● Existencia de dos o más individuos en la familia con CM y/o de ovario
● Ascendencia judía Ashkenazi
Una vez que se han identificado pacientes que pueden ser objeto de estudio genético
molecular de mutaciones en los genes BRCA1/2 es necesario
objetivar el riesgo y para ello se usan modelos matemáticos que: ● Calculan el riesgo de CM ● Calculan la probabilidad de que el paciente sea portador de mutaciones en los genes mencionados
VERDADERO O FALSO: es adecuado en general aplicar 1 o 2 modelos a la familia del paciente para
calcular el riesgo.
Verdadero
Si el riesgo obtenido es mayor al 10%
es imperativo enviar al
paciente al estudio de mutaciones en los genes BRCA1/2.
Antes del test
Implicancias familiares, psicológicas, legales y médicas
Frecuencia de las mutaciones
La frecuencia de las mutaciones en los genes BRCA1 y/o BRCA2 es de 0.1% en la población
general, de 2-3 % en mujeres con ancestros askenazis y de 15-20% en mujeres de alto riesgo.
Resultados del test
Si el resultado es negativo entonces para la paciente existirá al menos el riesgo de la
población general.
Si el resultado es positivo y la paciente es sana se debe realizar un seguimiento especial y
aplicar estrategias de disminución del riesgo individualizadas.
Si el resultado es incierto, producto de que la paciente resulta portadora de una variante
de significado desconocido y si se trata de una paciente sana, se recomienda hacer un test
en un familiar con cáncer.
Manejo de familias con CM y de ovario hereditario
Si el riesgo de acuerdo a su historia familiar es
promedio se debe aplicar prevención estándar, si es moderado prevención personalizada y
si es alto riesgo prevención personalizada con evaluación genética.
Futuro
aplicación de programas de tamizaje mamográfico y por los nuevos
tratamientos adyuvantes a la cirugía y radioterapia.
prevención
implica definir el perfil
de riesgo genético, aplicar acciones preventivas, realizar diagnóstico temprano, aplicar
tratamiento personalizado y lograr así mejora en la sobrevida.
radioterapia intraoperatoria
Esta trata de mejorar el control local de la enfermedad
mediante la administración visual y directa de una elevada
dosis de radiación en el tiempo quirúrgico permitiendo
aumentar la dosis y disminuir la toxicidad por menor
irradiación de los tejidos sanos.
MammaPrint
MammaPrint es una prueba de diagnóstico molecular que se utiliza para evaluar el riesgo
de que un tumor de mama se extienda a otras partes del cuerpo.
MammaPrint es una prueba basada en microarrays y el resultado clasifica a los
tumores analizados desde lo más bajo o de alto riesgo para la recurrencia de la enfermedad.
Oncotype DX
Oncotype DX analiza un grupo de 21 genes en un tumor para determinar una puntuación
de recurrencia. La puntuación de recurrencia es un número entre 0 y 100 que corresponde
a un riesgo específico de recurrencia de CM dentro de los 10 años del diagnóstico inicial.
Oncotype DX es un examen no invasivo que se realiza en una pequeña cantidad del tejido
extirpado durante la cirugía original lumpectomía, mastectomía, o biopsia con aguja gruesa,
lo que significa que no hay procedimiento invasivo adicional.
