Mécanisme d'action des médicaments Flashcards
1
Q
Nommer des mécanismes d’action non-relié à l’interaction directe avec un récepteur
A
– Propriétés physicochimiques (ex: antiacides)
– Propriétés organolytiques (ex: antiseptiques)
– Propriétés osmotiques (ex: laxatif PEG)
– Propriétés ionophoriques (ex: transport avec ions K, Na ou Ca)
– Liaison avec petites molécules (ex: charbon activé)
2
Q
Définir un récepteur
A
une composante moléculaire (protéine) de l’organisme avec laquelle le médicament interagit chimiquement pour produire un effet pharmacologique
3
Q
Exemples de récepteurs
A
o Récepteurs membranaires des neurotransmetteurs au cerveau et en périphérie
o Récepteurs cytoplasmiques des hormones
o Enzymes
o Protéines structurelles
o Acides nucléiques (ADN ou ARN)
4
Q
Décrire l’interaction médicament-récepteur
A
souvent de liens réversibles (liaison ionique, ponts hydrogène, liaison hydrophile/hydrophobe, force de Van der Waals) = spécificité
5
Q
Expliquer l’utilité de la cristallographie
A
connaître la structure 3D d’une protéine = mieux comprendre l’interaction entre un récepteur et un médicament
6
Q
Nommer les types d’interactions médicament-récepteur + Définir agoniste vs antagoniste
A
Agoniste: liaison au récepteur = effet pharmacologique
Antagoniste: liaison au récepteur = aucune action intrinsèque (entre en compétition avec l’agoniste pour la liaison au récepteur)
7
Q
Différencier agoniste partiel vs complet
A
Agoniste partiel: liaison = effet pharmacologique (entre 1 et 99%) (rentre en compétition avec agoniste complet )= effet antagoniste partiel= réduit effet partiellement
Agoniste complet: liaison = effet 100%
8
Q
Définir agoniste inverse
A
activité intrinsèque négative : il se lie au récepteur et réduit l’activation constitutionnelle (activité basale) du récepteur.
9
Q
Avantages des agonistes inverses
A
Tx maladies cardiovasculaires, troubles psychiatriques, allergies
10
Q
Expliquer l’effet allostérique
A
liaison d’une molécule à un site allostérique (autre que site de l’agoniste) modifie la conformation 3D du récepteur
une sorte d’antagonisme
11
Q
Définir un antagoniste compétitif
A
bloque l’activation du récepteur par un agoniste, mais n’affectent pas l’effet maximal de l’agoniste, car l’effet max dépends de la concentration et de l’affinité avec récepteur
12
Q
Définir un antagoniste non compétitif irréversible
A
bloque le site de liaison de façon irréversible = liaison covalente (diminue effet max, car il faut attendre synthèse de nouveaus récepteurs)
13
Q
Définir antagoniste non compétitif pseudo-irréversible
A
pas de liaison covalente, mais l’antagoniste se dissocie lentement du récepteur
14
Q
Définir un antagoniste non-compétitif allostérique
A
se lie à un site allostérique sur le récepteur = antagonisme allostérique
15
Q
V/F Tous les antagonistes non-compétitif diminue l’effet max des agonistes
A
V
16
Q
Sélectivité vs Spécificité
A
Sélectivité dépend de la distribution des cibles thérapeutiques dans l’organisme: médicament sélectif = 1 seul effet bio.
Spécificité dépend surtout du mécanisme d’action du médicament = médicament spécifique = 1 seul récepteur cible
dépend de la concentration (dose du médicament)
17
Q
Définir la coopérativité
A
liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison d’autres ligands à ce même récepteur
18
Q
Différencier coopérativité homotropique vs hététotropique
A
Homotropique: liaison du ligand A influence la liaison d’un autre ligand A
Hétérotropique: liaison du ligand A influence la liaison d’un ligand B
19
Q
Différencier coopérativité positive vs négative
A
Positive: l’interaction du ligand A hausse de l’affinité
Négative: l’interaction du ligand A baisse l’affinité
20
Q
Théorie des récepteurs
Nommer les 3 théories générales des récepteurs
A
- Théorie de Clark et Ariens (1920-1960)
- Théorie de Stephenson (1956)
- Modèle opérationnel de Black/Leff (1985)
21
Q
Définir la théorie de Clark et Ariens sur les récepteurs
A
Théorie de l’occupation: Concept d’affinité
L’amplitude de l’effet d’un médicament est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés
22
Q
Nommer les 6 postulats de la théorie de Clark et Ariens
A
1) Tous les récepteurs d’un principe actif sont identiques, indépendants et sont également accessibles
2) Un principe actif se lie à un seul récepteur à la fois
3) Le complexe médicament-récepteur se forme = liens chimiques réversibles
4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet
5) L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés (effet maximal = tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste)
6) Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre.
23
Q
Définir la loi d’action de masse. À quelle théorie s’applique cette loi?
A
À une T° donnée, il existe une relation constante entre les concentrations des produits et des réactifs à l’équilibre (modèle d’une réaction bimoléculaire réversible)
Théorie d’occupation de Clark et Ariens
24
Q
Expliquer la signification de KD
A
- constante de dissociation à l’équilibre du complexe DR
- concentration du médicament à laquelle la moitié des récepteurs sont occupés
DR = drug-receptor
25
Comment peut-on définir l'affinité p/r au KD
affinité d’un médicament pour son récepteur = 1 / KD
## Footnote
L’affinité est donc la propriété d’une molécule qui définit sa ténacité à se lier à un récepteur; elle quantifie la probabilité que la molécule occupe le récepteur à un moment donné.
26
L’effet maximal (Emax) d'un médicament correspond à ____% des récepteurs occupés selon la théorie de Clark et Ariens.
100%
27
Dans la théorie de Clark et Ariens, expliquer en quoi il est intéressant d'utiliser la constante d'affinité (1/KD) pour un médicament avec son récepteur?
L’affinité se définit comme la tendance à une molécule à se lier à son récepteur.
Grâce à cette approche, il est possible de comparer l’affinité de divers médicaments pour un même récepteur en comparant leur constante d’affinité.
28
Décrire un bonne vs mauvaise affinité selon KD.
Plus KD est grand = moins bonne affinité (D a plus tendance à vouloir se dissocier de son R)
Plus KD est petit = meilleure affinité (D a moins tendance à vouloir se dissocier de son R)
## Footnote
relation inversement proportionnelle avec affinité (1/KD) et proportionnelle avec dissociation
29
V/F Selon la théorie d’occupation de Clarke et Ariens, un médicament à faible affinité est aussi un médicament moins puissant. On peut alors conclure que EC50 ou KD sont en pratique interchangeable.
V
## Footnote
voir cours d'intro à la pharmaco: Concept d'EC50 ou ED50 (Concentration ou Dose efficace à 50%)
30
V/F Un médicament puissant aura une forte affinité et donc un KD et un EC50 faible
V
31
Définir le concept d'activité intrinsèque (α)
- potentiel que détient un médicament pour activer le récepteur une fois qu'il s'y est lié
- agonistes complets : α =1,0
- agonistes partiels : entre 0-1
- agoniste inverse: α < 0
32
Analyser la courbe suivante:
Comparer l'affinité des courbes 1 et 2.
Distinguer les types d'agonistes
Rx#2 présente une affinité inférieure à Rx#1
Rx#3 et Rx#4 sont des agonistes partiels
Rx#1 et Rx#2 sont des agonistes complets
33
Comment déterminer l'activité intrinsèque d'un agoniste?
Bioessai complexe
| NDC p.40
34
Nommer les forces de la théorie d’occupation de Clarke/Ariens
- Quantifie la relation médicament-récepteur
- Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque
d’Ariens
- KD facile à mesurer et à comparer
- permet classification des médicaments en 3 classes: agonistes complets ou partiels + antagonistes (et agonistes inverse)
| théorie encore actuelle
35
Nommer les faiblesses de la théorie d’occupation de Clarke/Ariens
**- théorie originale ne peut pas différencier agoniste partiel vs complet**
**- Récepteurs de réserve:** ne peut expliquer pourquoi certains agonistes sont capables de produire Emax même si une partie des récepteurs est préalablement inactivée par un antagoniste irréversible
**- Récepteurs constitutionnellement actifs**: effet basal des récepteurs = pas besoin d'agoniste pour donne un certain effet
**- Agoniste à haute efficience **(réponse non linéaire)
**- Caractère multifactoriel de la réponse aux
médicaments**: effet d’un médicament ne se limite pas toujours à une seule cellule ou à un seul type de cellules
36
Nommer ce que la théorie de Stephenson ajoute à la théorie de Clark/Ariens
concepts d'efficacité (e) et de d'efficacité intrinsèque
37
En tant que pharmacien, quel constat doit-on faire face aux différentes théories sur les médicaments et leur récepteur?
Théorie d’occupation de Clarke/Ariens permet de bien décrire affinité (avec KD) entre complexe DR, mais en étant conscient de ses limites
38
# Méthodes pour l'étude et la quantification des récepteurs
Nommer les buts des expériences qui mesurent les relations ligand-récepteur
1) quantifier l’affinité du ligand pour son récepteur (déterminer KD du ligand)
2) quantifier nombre de récepteurs dans les membranes d’un tissu
39
# Méthodes pour l'étude et la quantification des récepteurs
Nommer les 2 méthodes pour l'étude des relations ligand-récepteur
* Méthode de saturation (avec analyse de Scatchard)
* Méthode de déplacement (ou de compétition)
40
Pourquoi est-il important d'avoir des méthodes pour l'étude et la quantification des récepteurs?
- comparer les médicaments selon KD
- mesurer des changements du nb de récepteurs causés par pathologie
41
Distinguer la liaison spécifique de la liaison non spécifique du ligand dans la méthode de saturation
Liaison spécifique: généralement par une très haute
affinité et par une liaison saturable, dépend de la loi de l'action de masse et suppose qu'il y a une abondance du ligand radioactif p/r au nombre de récepteurs
Liaison non spécifiques: constituants des structures biologiques incorporées dans l'étude, mais aussi sur le matériel inerte servant aux manipulations expérimentales, faible affinité et infinie
42
Décrire la méthode de saturation
1. Ajout d'une version radioactive du ligand (ligand chaud) à une préparation de membrane = fait liaison spécifique et non spécifique = liaison non spécifique mesurée sera directement proportionnelle à la quantité de ligands chauds
2. Ajout au milieu de réaction un excès (100X) d'un ligand froid (non radioactif), ces deux ligands ont forte affinité au récepteur mesuré = ligand froid déplace liaison spécifique du ligand chaud, mais pas les liaisons non-spécifiques
3. Liaison spécifique = liaison totale - liaison non spécifique
4. déterminer le KD et le nombre de récepteurs (Bmax) de la préparation de membranes
| NDC p.42-43
43
Décrire la méthode de déplacement ou de compétition
1. Qté de ligand radioactif fixe lié aux récepteurs
2. Ajout d'un ligand froid qui déplace ligand chaud
3. Calcul du Ki = concentration qui déplace 50%
du ligand de référence (affinité relative d'un ligand)
Plus Ki est petit = meilleure affinité
44
V/F Ki et KD offrent la même information
Pour ce cours V, mais Ki est une mesure plus relative que le KD
45
Résumer les étapes de la signalisation cellulaire lorsque les agonistes lient leur récepteurs
1. liaison agoniste-récepteur (signal d'entrée)
2. Transduction, amplification, modulation (second messager)
3. signal de sortie (effet)
46
Nommer les 2nd messagers les plus importants
AMPc et Ca2+
47
Nommer les familles de récepteurs importants en pharmacie
I. Récepteur transmembranaire couplés aux protéines G
II. Récepteur couplé aux canaux ionique-ligand dépendants
III. Récepteur couplé aux canaux ioniques-voltage dépendant
IV. Récepteur transmembranaire couplé à activité
enzymatique
V. Récepteur nucléaire/cytoplasmique : facteurs de
transcription
VI. Transporteur transmembranaire
48
Décrire les récepteurs couplés aux protéines G
7 domaines transmembranaires
1.Liaison du ligand au récepteur (extracellulaire)
2.Signalisation intracellulaire (changement de conformation = libération de la sous-unité alpha transforme GDP en GTP) qui active protéine G hétérotrimérique
3.Liaison protéine G avec effecteur (AC ou phospholipase C)
4.Libération de 2nd messager (AMPc ou Ca2+)
49
Nommer les 4 grandes familles de protéine G. Donner un exemple pour chaque et leur effet.
Gs : stimule AC (Gsα = augmente AMPc)
Gi : inhibe AC (Giα = inhibe AMPc)
Go : agit sur des canaux ioniques Ca2+
Gq : agit sur la phospholipase C (Gqα = augmente DAG et IP3)
G12,13α = active facteur d'échange Rho
50
V/F En pharmacie, il est maintenant important de savoir que des médicaments ciblant directement les protéines G ou les ‘regulators of G protein signalling (RGS)’ sont en cours de développement.
V
51
Quelle classe de médicaments cible les protéine G?
- très variable
- anti-dlr
52
Expliquer le mécanisme des récepteurs couplés aux canaux ionique-ligand dépendants
Exemple: récepteur nicotinique (agoniste= ACH ou nicotine, antagoniste= curare)
1. Liaison ACH et ouverture du canal
2. Entrée d'ions (ex: Ca2+) = dépolarisation
3. Grande entrée de Ca2+ = signalisation intracellulaire
53
Nommer une famille de récepteur couplé aux canaux ionique-ligand dépendant
TRP
(ex: TRPV1 = récepteur sensoriel de chaleur)
54
Nommer des exemples de récepteur couplé aux canaux ionique-ligand dépendant
- Récepteur GABA (passage Cl-)
- Récepteurs glutamatergiques
NMDA
55
V/F les effets des RPG sont plus lents p/r aux récepteurs ioniques ligand-dépendants
V, effet est moins direct
56
Nommer une classe de médicaments qui cible les récepteurs ioniques ligand-dépendants
médicament pour cessation tabagique
57
Décrire le mécanisme des récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage
1. Pore du canal est fermé
2. Changement du voltage à la membrane = ouverture du canal
3. Entrée d'ion = Dépolarisation
58
Nommer une classe de médicaments qui cible les récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage
- anti-arythmie
- anti-épileptique
- rx contre dlr neuropathique
59
Décrire les récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique et donner un exemple
1. Liaison agoniste sur récepteur
2. Activité catalytique: phosphorilation par protéines kinases (tyrosine kinase, tyrosine phosphatase, sérine/thréonine kinase ou guanylyl cyclase)
3. amplification du signal très rapide
60
Décrire mécanisme des récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques (facteurs de transcription)
1. médicament rentre dans cytoplasme et se lie à son récepteur
2. pénétration dans le noyau
3. complexe médicament-récepteur si lien à l'ADN
4. modulation de l'expression des gènes = facteurs de transcription
5. effet biologique lent et à long terme
61
Différencier les ligands stéroïdiens vs non-stéroïdiens des facteurs de transcriptions
- Hormones stéroïdiennes ou thyroïdiennes, corticostéroïdes, VitamineD...
- Ligand assez soluble pour passer membrane (PPAR=peroxisome proliferator-activated receptors)
62
Nommer les 2 grandes familles du transporteurs transmembranaires
-Les transporteurs à ATP (dont les ABC) : unidirectionnels (efflux) et requièrent ATP
-Les transporteurs SLC (solute carriers) : généralement des transporteurs facilitants (efflux et influx)
63
Nommer des exemples de transporteurs importants en pharmacie
1- Transporteur SLC6 (SERT, site de recapture de NT)
2- Transporteurs à « ATP binding cassette » (ABC)
3- Transporteurs SLC5 (inhibiteurs SGLT2)
4- Transporteur d'ions (pompe Na/K ATPase)
5- Les échangeurs (n'utilise pas d'ATP, mais plutôt gradient électrochimique)
64
Définir la constante de Michaelis (Km)
Concentration de substrat à laquelle l’enzyme fonctionne à la moitié de sa vitesse maximale
65
Équation de Michaelis-Menten
v = vitesse de la réaction enzymatique
66
Définir la constante d'inhibition
- affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme et s’exprime en unité de concentration
- correspond aussi à la constante de dissociation du complexe enzyme-inhibiteur.
- plus Ki petit = meilleure affinité d'un inhibiteur pour l’enzyme
67
Comment déterminer Ki pour un inhibiteur
il faut calculer l’équation de Michaelis-Menten pour chaque concentration d’inhibiteur (valeur expérimentale qui varie selon type d'inhibiteur)
| NDC p. 58-59
68
Définir l'IC50 et comparer au Ki
IC50 = concentration de l’inhibiteur qui conduit à une réduction de 50% de la vitesse de l’enzyme
IC50 peut donner en pratique un estimation de Ki, mais très variables selon conditions expérimentales
69
Donner l'équation pour calculer Ki pour un inhibiteur compétitif
- Proportion entre la concentration de l'enzyme et de l'inhibiteur séparés sur la concentration du complexe E-I
- Plus concentration complexe E-I élévée = diminution Ki = affinité E et I bonne = plus inhibiteurs est puissant
70
V/F l'inhibition compétitive est souvent irréversible
F, elle est réversible
71
V/F Plus Ki ou IC50 donne des valeurs forte plus l'inhibiteur est puissant
F, valeur faible = meilleure affinité = plus puissant
72
V/F l'effet de l'inhibition compétitve varie en fonction de la concentration de substrat p/r à celle de l'inhibiteur.
V
73
V/F l'inhibiteur compétitif est un analogue chimique du substrat
V
74
Conséquence sur le Vmax lors de l'inhibition compétitive
AUCUNE, la vitesse de réaction dépend de la concentration de substrat vs inhibiteur compétitif.
S'il y a assez de substrat, la réaction atteindra Vmax malgré la présence d'inhibiteur
75
Conséquence sur le Vmax lors de l'inhibition non-compétitive
Vmax diminue: inhibiteur modifie complètement enzyme (effet moyen-long terme) donc même si on ajoute bcp de substrats (agoniste), la réaction n'atteindra pas Vmax
76
V/F Km est variable pour une inhibition compétitive, mais reste constant pour une inhibition non-compétitive
V
77
Donner un exemple d'inhibiteurs non compétitifs pseudo-irréversibles
Rivastigmine: inhibiteurs des cholinestérases
78
Expliquer l'implication clinique des inhibiteurs non-compétitifs irréversibles
signifie une durée d’action plus longue, mais peut être associé à un risque de toxicité plus élevé
79
Nommer les types d'inhibition non-compétitves
- allostérique
- irréversible
- pseudo-irréversible
80
Nommer des moments/étapes où il y a des variations qui peuvent influencer les effets des rx
1. dose prescrite
2. dose administrée
3. concentration aux sites d'actions
4. interaction des rx avec organisme
81
Nommer les 13 facteurs qui influencent la réponse aux rx
- âge
- sexe
- poids
- état de santé
- génétique
- Idiosyncrasie ou intolérance
- Allergie (réponse immunitaire)
- Résistance
- Interactions
- Tolérance/ Tachyphylaxie
- Sensibilisation (sensitization)
- Dépendance
- Chronopharmacologie
82
Définir l'idiosyncrasie ou l'intolérance
Réaction indésirable imprévisible unique à un individu dont on ignore la cause
83
V/F idiosyncrasie = type d'allergie
FAUX
84
Définir une allergie médicamenteuse
**Réponse immunitaire induite par un composé exogène.**
2 catégories :
- **humorale**: implique des macromolécules (anticorps, protéines du complément et peptides antimicrobiens)
- **cellulaire** : implique cellules effectrices (mastocytes, lymphocytes T cytotoxiques (CD8+), macrophages, neutrophiles).
85
Nommer les types d'allergie
- classe I
- classe II
- classe III
- pseudo-allergie
- classe IV et V
86
Définir une allergie de classe I
Réaction allergique ou d’hypersensibilisation envers un composé impliquant des IgE
87
V/F les allergies de classe I ne dépendent pas de la dose du médicament
V
88
V/F les réactions allergiques de classe 1 peuvent survenir durant les premières heures, les premiers jours, les premières semaines du traitement ou même après plusieurs expositions sans symptômes
V
89
V/F Les symptômes des allergies de classe I sont plus visibles/ressentis dès la première exposition
F, souvent déclenchés après 2e exposition
90
V/F les Rn allergiques de classe 1 sont les plus fréquentes et les plus prévenables
V
91
Quels sont les rx le splus souvent associés aux allergies de classe I
β-lactamines (pénicillines et céphalosporines) et les sulfamidés
92
Définir les rn allergiques de classe II
- Développement d’anticorps monoclonaux neutralisants
- Réponse immunitaire produit essentiellement des IgG spécifiquement contre le médicament
93
Conséquence d'une Rn allergique de classe II
- Réduction de l’effet thérapeutique parce que l’IgG
se lie au médicament, stoppant ainsi son effet.
- Très rarement, IgG peuvent déclencher des effets toxiques
94
V/F si un pt présente une Rn allergique de classe II au médicament X, si on lui administre la Rx est complètement inutile
F, même si effet thérapeutique est réduit, cela n'empêche pas son utilisation s'il n'y a pas d'effet toxique
95
Décrire une allergie de classe III
- suite à l’activation de la cascade du complément
- expression clinique ressemble à une allergie (fièvre, réactions cutanées, etc.).
- symptômes sont visibles **dès la première administration** du composé et **diminuent à la seconde exposition**
96
Définir une réaction pseudo-allergique
- Réactions appartenant au groupe des réactions idiosyncrasiques.
- Mêmes symptômes qu'allergie, mais n'implique pas IgE
97
Nommer les méds les plus susceptibles de causer une pseudo-allergie
* aspirine
* anti-inflammatoires
* narcotiques telle la codéine
98
Décrire les allergies de classe IV ou V
- Réaction d'un mécanisme immunitaire mal précisé
- Auto-anticorps (anticorps attaque notre propre corps à la place des substances inconnues)
| Ex : lupus érythémateux
99
Définir la résistance et nommer les classes de médicaments les plus susceptibles
- Processus biologique est enclenché pour lutter contre l’effet d’un médicament
- antibiotiques, antiviraux et anticancéreux
100
Qu'est-ce qui "permet" la résistance aux méds? Nommer des exemples de mécanismes
Sélection naturelle
- synthèse d’une enzyme d’inactivation
- mutation au niveau de la cible thérapeutique
101
Nommer les 4 cas les plus troublants de résistance au tx
1. Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM),
2. Entérocoques résistant à la vancomycine (ERV)
3. Souches multirésistantes de Mycobacterium tuberculosis
4. HIV résistant aux agents antirétroviraux.
102
Nommer les 4 types d'interaction
1. Interactions pharmaceutiques
2. Interactions nutraceutiques
3. Interactions pharmacodynamiques
4. Interactions pharmacocinétiques
103
Définir les interactions pharmaceutiques
de nature physico-chimique entre deux médicaments ou un médicament et un excipient
104
Définir les Interactions nutraceutiques
- de nature physico-chimique ou pharmacodynamique
- interaction avec un aliment ou supplément alimentaire
105
Définir les Interactions pharmacodynamiques
- Réduction ou potentialisation de l'effet d'un médicament par un autre médicament sans que la concentration du médicament ne soit altérée au site d’action
- Dépend du mécanisme d'action
106
Définir les Interactions pharmacocinétiques
Altération des concentrations d’un médicament à son site d’action à cause de l’effet d’un deuxième médicament a/n de l'absorption, la distrbution le métabolime ou l'élimination
107
Décrire l'interaction pharmacocinétique a/n de l'absorption
un Rx change l'absorption d'une autre
108
Décrire l'interaction pharmacocinétique a/n de la distribution
une Rx affecte les transporteurs d'une autre
109
Décrire l'interaction pharmacocinétique a/n du métabolisme
- le plus fréquent
Ex: acide valproïque inhibe plusieurs processus métaboliques dont l’oxydation, la conjugaison, l’époxidation. Il inhibe le métabolisme de la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital
110
Décrire l'interaction pharmacocinétique a/n de l'élimination
deux médicaments rivalisent au niveau d’un mécanisme de transport commun au niveau des reins
111
Définir la Tolérance
Diminution de la réponse à un médicament suite à une administration répétée sur plusieurs jours à plusieurs mois.
Pour maintenir un effet stable, on doit alors augmenter les doses
| ex: morphine
112
Définir la tachyphylaxie
une diminution de la réponse qui se développe plus rapidement (heures ou jours) à un médicament suite à une administration répétée
| ex: décongestionnant ou produit topique répétée de stéroïdes
113
V/F il est possible de développer une tolérance à des effets indésirables
V
114
V/F la tolérance pharmacologique ne dépend pas de la concentration plasmatique: l'effet sera diminuée bien que la concentration plasmatique reste idem
V
115
Décrie la désensibilisation des récepteurs
certains récepteurs deviennent moins sensibles à l’action du **ligand agoniste** suite à une stimulation continue
va causer le tolérance ou tachyphylaxie
116
Nommer les mécanismes de désensibilisation
* Endocytose (la cellule réintègre les récepteurs).
* Diminution de synthèse (la cellule produit moins de récepteurs).
* Augmentation de la dégradation (la cellule métabolise plus rapidement ses récepteurs = turnover).
* Changement au niveau de la signalisation (la transduction est altérée) = Découplage fonctionnel/phosphorylation/arrestine
117
Nommer un exemple classique de tolérance
tolérance aux opioïdes :
L’administration répétée d’une dose fixe d’agonistes opioïdes induit une stimulation chronique des récepteurs opioïdes (μ, δ ou κ)
118
V/F la majorité de la désensibilisation des récepteurs proviennent des mécanismes intracellulaires
V
119
Définir la sensibilisation
- inverse de la tolérance implique que l’effet d’une même dose augmente suite à l’administration chronique d’un médicament.
- Plus couramment, suite à blocage prolongé par l’administration chronique d’un antagoniste ou d’un agoniste inverse = devient plus sensible à l'agoniste
120
Nommer un récepteur susceptible à la désensibilisation
récepteurs β-adrénergiques présents en
nombre important dans le tissu cardiaque
121
Expliquer l'intérêt de la désensibilisation dans le but de resensibiliser un récepteur
on donne une pause de stimulation par l'agoniste au récepteur (désensibilisation) pour que le récepteur redeviennent plus sensible en présence de l'agoniste (resensibilisation)
122
Différencier la tolérance pharmacologique à la tolérance à un médicament
nécessite dose augmentée pour avoir mêmes effets vs tolérance aux effets indésirables
123
Définir la dépendance
- consommation répétée et non thérapeutique d’un médicament
- «désir» (ou accoutumance selon certains auteurs) = garde un certain contrôle
- «besoin» (ou toxicomanie)
124
Nommer et décrire les types de dépendance
- Physique: syndrome d’abstinence physique s’installe = besoin de consommer pour soulager les symptômes
- Psychologique: ne peut se défaire du besoin de consommer le produit (plus forte que physique et très difficile de s'en défaire)
125
Expliquer la chronopharmacologie
- Variations cycliques dans les systèmes biologiques qui pourront influencer la réponse à un médicament
- Certains méds auront plus d'effets s'ils sont synchronisés au rythme biologique
Ex: les rx contre HTA ou prednisone le matin pour que son pic plasmatique soit synchronisé avec le cycle naturel de production des glucocorticoïdes
| Gaston Labrecque
126
Définir les biotechnologies
- ensemble des méthodes et des techniques qui utilisent comme outils des organismes vivants ou des parties extraites de ceux-ci
- biologie moléculaire/cellulaire et biochimie
127
Nommer une utilisation actuelle des biotechnologies
Génie protéique: production de protéines recombinantes (anticorps monoclonaux et insuline)
128
Décrire les anticorps
- 2 chaînes lourdes et de 2 chaînes légères, chacune des chaînes est caractérisée par une région variable et constante
- région liant l’antigène = fragment fab (fragment of antigen binding)
- région constante (région Fc) présente sur tous les anticorps.
129
V/F les anticorps monoclonaux sont de très grandes protéines de plus en plus fréquents en clinique et nécessitent une administration parentérale sinon ils sont digérés dans l'estomac.
V
130
V/F La liaison d’un anticorps à son antigène ressemble à l’interaction ligand-récepteur, car elle combine plusieurs liaisons faibles non-covalentes.
V
131
V/F Les anticorps monoclonaux sont particuliers, cars ils peuvent traverser la BHE s'ils sont administrés IV ou IM.
F, ils ne peuvent atteindre que des cibles thérapeutiques extracellulaires faciles d’accès, comme des protéines circulantes ou exposés au lumen des vaisseaux sanguins.
## Footnote
sauf lecanemab et donanemab pour Alzheimer, mais pas approuvés au Canada
132
Expliquer la chimérisation et l'humanisation d'un anticorps monoclonal
Pour éviter des réactions immunitaires indésirables:
- humanisation d'un anticorps = on substitue des parties des régions constantes de l'immunoglobuline animale par des segments humains
- anticorps chimérique, qui contient une partie variable (liant l'antigène) venant de l'animal, fusionnée avec la partie constante humaine.
133
Pourquoi les anticorps monoclonaux ont de bons taux de succès a/n commercial
- fortes spécificité et affinité envers leur cible thérapeutique (site d'action extracellulaire)
- Administration IV ou SC
- facilement modulable (très prédictible)
- longue demi-vie (semaines)
- sécuritaire (grosse molécule, peu absorbable)
134
Nommer des exempled d'anticorps monoclonaux
* anti TNF-α (premier anticorps monoclonaux)
* infliximab (Remicade)
* anti PCSK9 (contre le cholestérol)
135
Pour quelles maladies cherche-t-on principalement à développer les anticorps monoclonaux?
Cancers et Alzheimer
136
Définir la thérapie génique
vise à intégrer (transfecter) un gène dans des cellules. Ex: remplacer un gène défectueux, augmenter ou diminuer expression d'un gène
137
Différencier les voies de thérapie génique
In vivo: injection directe de matériel génétique dans l'humain
Ex vivo: prélèvement de cellules malades dans lesquelles on introduit matériel génétique et on les cultive puis on les réintroduit dans l'humain
138
Dans la thérapie génique, quels sont les vecteurs les plus utilisés?
- lipidiques
- viraux
139
Nommer des effets indésirables de la thérapie génique
- changements permanents
- risque d'insertion du gène au mauvais endroit
- Rn immunitaires
140
V/F Dans les thérapies géniques, il est possible d'atteindre la BHE et la traverser.
F
141
Décrire la thérapie génique la plus fréquente en pharmacie
Thérapie antisens et ARN interférence:
1. introduire un petit fragment d'ADN ou d'ARN antisens dirigée contre un ARN messager ciblé
2. blocage de la traduction d’une protéine
142
Nommer des types de ARN interférence ou antisens utilisés
agents à brin simple: ASO (antisense oligonucleotides), des
agents à double brin : ARN interférents (siARN)
143
Pourquoi les premières applications cliniques de la thérapie par l'antisens ont conduit à des résultats décevants?
- cible intracellulaire difficile à atteindre
- spécificité remise en question
144
Expliquer les 5 phases précliniques du développement d'un médicament
1. ID cible thérapeutique
2. Découverte PA potentiel par criblage, chimie (combinatoire), biologie moléculaire
3. Pharmacologie expérimentales (bio-essai): essais d’efficacité sur des systèmes moléculaires inertes, sur des cellules et des cultures de cellules + modèles animaux
4. Toxicologie: prévision des effets secondaires des produits actifs en cours de développement
5. Pharmacocinétique: étude de l'absorption, de la distribution, du métabolisme, et de l'élimination dans l'organisme animal puis si (+) poursuit étude sur humain
145
V/F le développement d'un médicament peut prendre moins d'un an
F, entre 5-20 ans
146
Nommer les 4 phases cliniques du développement d'un médicament
1. innocuité et métabolisme
2. efficacité sur petite population (étude pilote)
3. essai thérapeutique grande échelle sur population malade
4. commercialisation et pharmacovigilance
147
Expliquer la phase I des phases cliniques dans le développement de médicament
- Des volontaires sains reçoivent le nouveau produit à doses croissantes.
- Évalue son profil d’innocuité + réactions et phénomènes qui se produisent après son introduction dans l’organisme humain.
- Études pharmacocinétiques détaillées (absorption, distribution, métabolisme, élimination du produit)
148
Expliquer la phase II des phases cliniques dans le développement de médicament
- quelques centaines de patients volontaires
- Évaluer l’effet thérapeutique du médicament et son profil d’innocuité chez des gens malades (rapport bénéfice/risque)
149
Expliquer la phase III des phases cliniques dans le développement de médicament
- quelques centaines à plusieurs milliers de patients comme si le médicament était approuvé
- dose optimale, l’étendue des doses et le régime posologique pour lesquelles l’effet thérapeutique est le
meilleur pour un minimum d’effets secondaires
- doit être fait au moins 2 fois pour approbation
150
Expliquer la phase IV des phases cliniques dans le développement de médicament
- compagnie pharmaceutique et les
chercheurs présentent un dossier complet aux autorités gouvernementales pour obtenir une autorisation de mise sur le marché
- détection d'effets indésirables rares
- discerner rôle thérapeutique du méd
- études de mortalité/morbidité et les études épidémiologiques
151
Pourquoi le processus de commercialisation et de pharmacovigilance est long et complexe?
- pas de financement public
- présence de brevets par les compagnies (veulent en profiter à la place de faire recherches qui risquent de trouver problème avec leur méd)
152
Dans l'évaluation de l'effet thérapeutique d'un méd, expliquer la différence entre les bioessai vs les modèles animaux
In vitro: bioessai = mesurer puissance et effet direct en fonction des concentrations de médicaments
In vivo: modèle animaux = cinétique plasmatique et toxicologie
153
Dans l'évaluation de l'effet thérapeutique d'un méd, nommer les études épidémiologiques possibles
- rétrospective: On retourne dans le passé pour voir si des patients qui ont présenté un symptôme ou une telle maladie ont consommé un tel médicament (cas-témoin)
- prospective: on suit à partir d’un moment donné une cohorte de sujets pour comparer les événements en relation avec la prise d’un médicament
154
Définir un essai clinique
Études planifiées de la sécurité, de l'efficacité, ou du schéma posologique optimal de drogues diagnostiques, thérapeutiques, prophylactiques, de service ou de technique, choisies selon des critères prédéterminés d'acceptabilité et observées pour leur évidence prédéfinie pour leurs effets favorables et défavorables.
155
Selon quel standard doit-on faire les essais cliniques dans l'évaluation de l'effet thérapeutique d'un méd?
- doit être basé sur données probantes
- doit être comparé à un témoins/placebo
- doit être aléatoire/randomized (attribution "au hasard")
- étude double-aveugle (étude ouverte)
156
Qu'est-ce qu'une étude de bioéquivalence?
- Étude qui démontre que copie générique donne les mêmes effets que l'original
- Études pharmacocinétiques pour s’assurer que l’aire sous la courbe (concentration plasmatique versus temps) soit identique au médicament original.
157
Définir un biosimilaire ou biogénérique
- copie plus ou moins identique de la molécule originale qui confère le même effet thérapeutique
- apparues suite à la mise en marché de médicaments biologiques issue des biotechnologies.
158
Expliquer la complexité des molécules biosimilaire
- molécules et excipients originaux complexes ou très gros
- études doivent être reprises comme si c'était nouveau méd
- rapport opportunité/risques
159
Quelle est la règle généraleau Qc pour les médicaments biosimilaires?
si biosimilaire est sur liste de RAMQ, pt doit changer pour ce dernier
160
Distinguer bioéquivalence de biosimilaire
bioéquivalence: recherche pour déterminer si nouvelle molécule est équivalente à l'originale (mandat de Santé Canada).
Lorsqu'approvée nouvelle molécule devient biosimilaire = pharmacien peut faire substitution (compétence provinciale du gouv du Qc)
161
Quel type de synapse la maladie de Parkinson implique-t-elle?
synapse dopaminergique
161
Le tx du Parkinson vise...
- Remplacer l’activité dopaminergique manquante (ex: lévodopa ou agonistes dopaminergiques)
Ex: ajout d'inhibiteur de la l-DOPA-décarboxylase périphérique et inhibiteur de la COMT = optimisent le profil pharmacocinétique et la biodisponibilité cérébrale de la lévodopa
- Stimuler directement les récepteurs post-synaptique
Ex: agonistes dopaminergique stimule récepteurs D2 (dopamine stimule D1 et D2)
162
Limite de la lévodopa?
- réduction de l'effet lorsque maladie progesse
- complications après plus de 5 ans d'utilisation (dyskinésie)
163
Comment éviter les dyskinésies avec l'administration de lévodopa?
**L’obtention d’une stimulation continue** (ex: Foslevodopa ou Foscarbidopa) des récepteurs de la dopamine éviterait ainsi les complications motrices, comme les dyskinésies
164
Les synapses affectés par le Parkinson sont les mêmes que les...
antipsychotiques (récepteurs dopaminergiques D2)
| ex: aripiprazole ou Abilify
165
Quel concept de la théorie d'Ariens peut-on appliquer aux antipsychotiques sachant qu'ils atteingnent les mêmes cibles que les rx contre le parkinson?
activité intrinsèque (α)
potentiel que détient un médicament pour activer le récepteur une fois qu'il s'y est lié
166
Quelles synapses sont affectées par l'Alzheimer?
Cholinergiques
167
Comment manipuler la synapse cholinergique?
Compenser perte d'ACH
Méthode la plus efficace: inhiber l'enzyme qui dégrade ACH (cholinestérase)
