M4S4 Eléments de toxicocinétique humaine Flashcards
• Connaître les grandes modalités du métabolisme des substances toxiques dans l’organisme
De quoi dépend la toxicité d’une molécule ?
- particularité chimiques
- capacité à accéder à l’organisme
- de se diffuser et se distribuer dans les tissus et organes
- capacité de l’organisme à l’éliminer et/ ou métaboliser
Quels sont les modèles toxicologiques qui permettent de décrire le devenir d’une substance toxique dans l’organisme?
les modèles toxicocinétiques
Comment les toxiques alimentaires accèdent à notre organisme ? De quoi dépend la quantité de substance absorbée?
Pour les toxiques alimentaires, l’accès à l’organisme se fait par voie digestive.
La quantité absorbée dépend de:
- la nature de la molécule (les substances lipophiles traversent librement les membranes cellulaires)
- l’intensité de l’exposition (dose)
- des différents mécanismes éventuels d’inactivation intestinale (présence concomitante de substances qui diminuent l’absorption comme les phytates, présence d’enzymes digestives actives sur la substance toxique).
Quel rôle peut jouer la flore intestinale sur la toxicité d’un aliment ingérée? Exemple
Pour certaines substances, l’action de la flore intestinale induit l’apparition de nouvelles molécules dont la toxicité est différente de celle de l’aliment ingéré (nitrosamines à partir de nitrates).
Comment se fait la distribution tissulaire pour les toxiques alimentaires?
Elle se fait généralement par voie sanguine.
Le premier organe intéressé est ainsi le foie (du fait de la circulation portale), qui constitue également le principal organe responsable du métabolisme des substances exogènes.
Selon la dose ingérée et les possibilités physiologiques des cellules hépatiques, le foie sera capable de métaboliser une proportion plus ou moins importante lors du premier passage du sang.
Qu’advient il du reste de toxique après le métabolisme du foie ?
Le reste de toxique se retrouve dans la circulation systémique et peut atteindre les tissus et les organes au niveau desquels s’exerce sa toxicité.
Certaines molécules lipophiles peuvent également s’accumuler dans le tissu adipeux ou dans le système nerveux (le tissu nerveux étant riche en lipides). Elles seront libérées progressivement par la suite et sont responsables d’intoxications chroniques (en plus des éventuelles lésions directes dans les tissus les accumulant).
Comment se fait l’élimination du toxique hydrosoluble?
L’élimination du toxique se fait pour les molécules hydrosolubles par voie urinaire.
Comment se fait l’élimination du toxique liposoluble ?
Les molécules liposolubles nécessitent une transformation préalable leur permettant de devenir hydrosolubles. Cette transformation fait partie du mécanisme de détoxication et se trouve sous la responsabilité des hépatocytes. Certaines substances liposolubles peuvent également être directement éliminées par voie biliaire.
Quelles sont les deux phases de détoxication hépatique ?
Phase I : étape oxydative
Phase II : étape de conjugaison
Parfois, une troisième phase est nécessaire pour permettre le transport des molécules obtenues à travers la membrane hépatocytaire vers le sang. Ceci se fait par des transporteurs membranaires spécifiques comme les multi drug resistance proteins (MRP)
Ces deux types de réactions sont aussi utilisés pour le traitement de molécules endogènes.
Que se passe t-il lors de la phase I de la détoxication hépatique?
Pendant la phase oxydative, des mono-oxygénases insèrent dans la molécule un atome d’oxygène, seul ou sous forme de radical hydroxyle.
Les molécules obtenues sont souvent instables, génératrices de radicaux libres et parfois plus toxiques que la molécule initiale. Elles possèdent en revanche au moins un centre actif permettant de les coupler dans la phase suivante à d’autres molécules.
Qu’est ce que les mono-oxygénases?
Ces enzymes font partie d’un système global oxydatif cellulaire lié au réticulum endoplasmique, appelé cytochrome P450 et dont le centre actif est constitué par un noyau hème centré par un atome de fer pouvant changer d’état ionique entre fer ferreux et fer ferrique
Comment s’effectue l’oxydation de l’éthanol par voie microsomal?
Elle est dans ce cas effectuée par une mono-oxydase couplée au cytochrome P450, active en présence d’oxygène et du NADP/NADPH. Le produit de réaction de l’éthanol H3C–CH2–OH est l’acétaldéhyde (éthanal) H3C–CH=O.
Que se passe t-il dans la phase II de détoxication hépatique
Durant la phase de conjugaison, les produits de l’étape oxydative sont couplés à des molécules telles que l’acide glucuronique, le glutathion ou autres.
Les réactions sont catalysées par des transférases comme les UDP-glucoronosyl-tranférases (UGT) ou les glutathion-sulfate transférases (GST). Les molécules conjuguées sont le plus souvent hydrosolubles et leur toxicité est au moins diminuée, si ce n’est annulée.
Qu’est ce que l’acide glucuronique ?
un produit d’oxydation partielle du glucose. L’oxydation aboutit à l’apparition d’un groupement carboxyle au niveau du carbone distal
Exemple de glucuronoconjugaison
La bilirubine, produit de dégradation de l’hémoglobine, insoluble, transportée dans le sang depuis son lieu de production par couplage à une protéine de transport, puis captée par les hépatocytes et conjuguée à l’acide glucuronique, ce qui la rend hydrosoluble. Par la suite, la bilirubine conjuguée est éliminée par la bile ou retourne dans le sang pour être éliminée par voie urinaire.
